KHẢO SÁT ĐIỀU KIỆN TỔNG HỢP CÁC DẪN XUẤT BENZIMIDAZOLE

TRƯỜNG ĐẠI HỌC CẦN THƠ KHOA KHOA HỌC TỰ NHIÊN BỘ MƠN HĨA - - HUỲNH THỊ HỒI NHƯ KHẢO SÁT ĐIỀU KIỆN TỞNG HỢP CÁC DẪN XUẤT BENZIMIDAZOLE LUẬN VĂN TỐT NGHIỆP ĐẠI HỌC CHUYÊN NGÀNH: CỬ NHÂN HÓA DƯỢC Cần Thơ, 2015 TRƯỜNG ĐẠI HỌC CẦN THƠ KHOA KHOA HỌC TỰ NHIÊN BỘ MƠN HĨA - - HUỲNH THỊ HOÀI NHƯ KHẢO SÁT ĐIỀU KIỆN TỔNG HỢP CÁC DẪN XUẤT BENZIMIDAZOLE LUẬN VĂN TỐT NGHIỆP ĐẠI HỌC CHUYÊN NGÀNH: CỬ NHÂN HÓA DƯỢC CÁN BỘ HƯỚNG DẪN PGS.TS BÙI THỊ BỬU HUÊ Cần Thơ, 2015 LỜI CẢM ƠN  Qua trình thực luận văn tốt nghiệp, học hỏi nhiều kiến thức, kĩ kinh nghiệm chuyên mơn bổ ích, thiết thực từ Quý thầy bạn bè Tôi xin gửi lời cảm ơn sâu sắc đến: PGS TS Bùi Thị Bửu Huê tận tình truyền đạt tri thức khoa học uyên bác, đồng thời hướng dẫn, động viên, giúp đỡ tạo điều kiện tốt để vượt qua khó khăn, trở ngại suốt thời gian nghiên cứu thực đề tài Các Thầy Cô mơn Hóa học – Khoa Khoa học Tự nhiên – Trường Đại học Cần Thơ tạo điều kiện thuận lợi cho tơi hồn thành tốt luận văn Các anh chị, bạn làm việc phòng Thí nghiệm Hóa Sinh 2, Khoa Khoa học Tự nhiên – Trường Đại học Cần Thơ chia sẻ kinh nghiệm giúp đỡ suốt thời gian thực luận văn Gia đình người thân cổ vũ, động viên tôi, chỗ dựa tinh thần vật chất cho tơi vượt qua khó khăn để hoàn thành tốt luận văn Xin chân thành cảm ơn! Cần Thơ, tháng 11 năm 2015 Huỳnh Thị Hoài Như i Trường Đại Học Cần Thơ Cộng Hòa Xã Hội Chủ Nghĩa Việt Nam Khoa Khoa Học Tự Nhiên Bộ Mơn Hóa Học Độc Lập - Tự Do - Hạnh Phúc ­­­­­­­­­­­­ NHẬN XÉT ĐÁNH GIÁ CỦA CÁN BỘ HƯỚNG DẪN Cán hướng dẫn: PGS TS Bùi Thị Bửu Huê Đề tài: Sinh viên thực hiện: Huỳnh Thị Hồi Như MSSV: B1203486 Lớp: Hóa Dược – Khóa: 38 Nội dung nhận xét: a) Nhận xét hình thức LVTN: b) Nhận xét nội dung LVTN (đề nghị ghi chi tiết đầy đủ):  Đánh giá nội dung thực đề tài:  Những vấn đề hạn chế: c) Nhận xét sinh viên tham gia thực đề tài (ghi rõ nội dung sinh viên chịu trách nhiệm thực có): d) Kết luận, đề nghị điểm: Cần Thơ, ngày… tháng… năm 2015 Cán hướng dẫn PGS TS Bùi Thị Bửu Huê ii Trường Đại Học Cần Thơ Khoa Khoa Học Tự Nhiên Bộ Mơn Hóa Học Cộng Hòa Xã Hội Chủ Nghĩa Việt Nam Độc Lập - Tự Do - Hạnh Phúc ­­­­­­­­­­­­ NHẬN XÉT ĐÁNH GIÁ CỦA CÁN BỘ PHẢN BIỆN Cán phản biện: …………………………………………………………… Đề tài: Sinh viên thực hiện: Huỳnh Thị Hoài Như MSSV: B1203486 Lớp: Hóa Dược – Khóa: 38 Nội dung nhận xét: a) Nhận xét hình thức LVTN: b) Nhận xét nội dung LVTN (đề nghị ghi chi tiết đầy đủ):  Đánh giá nội dung thực đề tài:  Những vấn đề hạn chế: c) Nhận xét sinh viên tham gia thực đề tài (ghi rõ nội dung sinh viên chịu trách nhiệm thực có): d) Kết luận, đề nghị điểm: Cần Thơ, ngày… tháng… năm 2015 Cán hướng dẫn PGS TS Bùi Thị Bửu Huê iii TÓM TẮT Nhân benzimidazole pharmacophore quan trọng trình khám phá thuốc Các dẫn xuất benzimidazole có vơ số hoạt tính dược lý hấp dẫn bao gồm kháng virus, kháng ung thư, hạ huyết áp, ức chế bơm proton, thuốc trị giun sán, kháng khuẩn kháng viêm Do tầm quan trọng dẫn xuất benzimidazole, phương pháp để tổng hợp chúng trở thành trọng tâm lãnh vực nghiên cứu nhà hóa học hữu tổng hợp Bằng phương pháp đun hoàn lưu cổ điển, việc khảo sát điều kiện tổng hợp dẫn xuất benzimidazole góp phần tối ưu hóa điều kiện việc nâng cao hiệu phản ứng tổng hợp dẫn xuất benzimidazole Đề tài tổng hợp dẫn xuất 2-phenyl-1H-benzo[d]imidazol-5-amine (14a), 5-methyl-2-phenyl-1H-benzo[d]imidazole (14b) 2-phenyl-1Hbenzo[d]imidazol-5-ol (14c) với hiệu suất 28,7; 72,8 38,5% Cấu trúc hợp chất xác định phổ 1H-NMR, 13C-NMR, MS DEPT Từ khóa: Benzimidazole, pharmacophore, đun hồn lưu iv ABSTRACT The benzimidazole nucleus is an important pharmacophore in drug discovery Benzimidazole derivatives have a multitude of interesting pharmacological activity, including antiviral, antitumor, antihypertensive, proton pump inhibitory, anthelmintic, antimicrobial and anti-inflammatory activity Because of their importance, the methods for their synthesis have become a focus of Synthetic Organic Chemists By refluxing classical method, surveying the general conditions benzimidazole derivatives contributed to the optimization of conditions for improving the efficiency of the fusion benzimidazole derivatives Based on this method, three benzimidazole derivatives have been synthesized such as 2-phenyl-1H-benzo-[d] imidazole5-amine (14a), 5-methyl-2-phenyl-1H-benzo [d] imidazole (14b) and 2phenyl-1H-benzo [d ] imidazole-5-ol (14c) in the yield respectively 28.7; 72.8 and 38.5% The structures of these new compounds were confirmed by 1HNMR, 13C-NMR MS and DEPT spectra Keywords: Benzimidazole, pharmacophore, reflux v LỜI CAM ĐOAN Tất liệu số liệu sử dụng nội dung luận văn tham khảo từ nhiều nguồn tài liệu khác ghi nhận từ kết thực nghiệm mà tiến hành khảo sát suốt trình làm thực nghiệm Tôi xin cam đoan tồn tính trung thực sử dụng liệu số liệu HUỲNH THỊ HOÀI NHƯ vi MỤC LỤC Contents TÓM TẮT iv ABSTRACT v LỜI CAM ĐOAN vi DANH SÁCH BẢNG x DANH SÁCH HÌNH xi DANH SÁCH SƠ ĐỒ xii DANH MỤC PHỤ LỤC xv DANH MỤC TỪ VIẾT TẮT xvi CHƯƠNG GIỚI THIỆU 1.1 Đặt vấn đề 1.2 Mục tiêu nghiên cứu 1.3 Nội dung nghiên cứu CHƯƠNG TỔNG QUAN TÀI LIỆU 2.1 Giới thiệu benzimidazole 2.2 Các cơng trình nghiên cứu tổng hợp dẫn xuất benzimidazole 2.3 Một số dẫn xuất benzimidazole có hoạt tính sinh học 2.4 Phản ứng tổng hợp benzimidazole 2.4.1 Phản ứng ngưng tụ oxy hóa benzylamine o-phenylenediamine 10 2.4.2 Phản ứng ngưng tụ oxy hóa khử dẫn xuất o-nitrobenzene với alkylamine 11 2.4.3 Tổng hợp benzimidazole xúc tiến ánh sáng nhìn thấy 12 2.4.4 Phản ứng ngưng tụ acid carboxylic o-phenylenediamine môi trường acid (phản ứng Philip) 13 2.4.5 Phản ứng ngưng tụ o-phenylenediamine với acetimidate acid acetic 15 vii 2.4.6 Phản ứng ngưng tụ o-phenylenediamine với N,Ncarbonyldiimidazole (CDI) 16 2.4.7 Phản ứng ngưng tụ aldehyde o-phenylenediamine 16 2.4.8 Phản ứng ngưng tụ o-amino/ nitroacetanilide 18 2.4.9 Tổng hợp từ base Schiff o-amino/ nitroaniline 18 2.4.10 Các phương pháp tổng hợp khác 19 2.5 Tính chất benzimidazole 21 2.5.1 Tính chất vật lí benzimidazole 21 2.5.2 Tính chất hóa học benzimidazole 22 2.6 Ứng dụng benzimidazole 26 CHƯƠNG NỘI DUNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 28 3.1 Nội dung nghiên cứu 28 3.2 Phương pháp nghiên cứu 29 CHƯƠNG THỰC NGHIỆM 31 4.1 Phương tiện thực nghiệm 31 4.1.1 Địa điểm thời gian 31 4.1.2 Hóa chất 31 4.1.3 Thiết bị dụng cụ 31 4.2 Tổng hợp dẫn xuất benzimidazole 32 4.2.1 Tổng hợp 2-phenyl-1H-benzo[d]imidazol-5-amine (14a) 32 4.2.2 Tổng hợp 5-methyl-2-phenyl-1H-benzo[d]imidazole (14b) 32 4.2.3 Tổng hợp 2-phenyl-1H-benzo[d]imidazol-5-ol (14c) 33 CHƯƠNG KẾT QUẢ VÀ THẢO LUẬN 35 5.1 Tổng hợp 2-phenyl-1H-benzo[d]imidazol-5-amine 35 5.2 Tổng hợp 5-methyl-2-phenyl-1H-benzo[d]imidazole 40 5.3 Tổng hợp 2-phenyl-1H-benzo[d]imidazol-5-ol 44 CHƯƠNG KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ 48 6.1 Kết luận 48 6.2 Kiến nghị 48 viii Phụ lục 2.2 Phổ 1H-NMR (18b) (dãn rộng) 60 Phụ lục 2.3: Phổ 13C-NMR (18b) 61 Phụ lục 2.4: Phổ 13C-NMR (18b) ( dãn rộng) 62 Phụ lục 2.5: Phổ DEPT (18b) 63 Phụ lục 2.6: Phổ DEPT (18b) (dãn rộng) 64 Phụ lục 2.7 Phổ MS –negative (18b) 65 Phụ lục 2.8 Phổ MS –positive (18b) 66 PHỤ LỤC 3: CÁC BENZO[D]IMIDAZOL-5-OL PHỔ CỦA Phụ lục 3.1: Phổ 1H-NMR (18c) 67 2-PHENYL-1H- Phụ lục 3.2: Phổ 1H-NMR (18c) (dãn rộng) 68 Phụ lục 3.3 Phổ 13C-NMR (18c) 69 Phụ lục 3.4 Phổ 13C-NMR (18c) (dãn rộng) 70 Phụ lục 3.5: Phổ DEPT (18c) 71 Phụ lục 3.6: Phổ DEPT (18c) (dãn rộng) 72 Phụ lục 3.7: Phổ MS –negative (18c) 73 Phụ lục 3.8: Phổ MS – positive (18c) 74 ... - - HUỲNH THỊ HỒI NHƯ KHẢO SÁT ĐIỀU KIỆN TỞNG HỢP CÁC DẪN XUẤT BENZIMIDAZOLE LUẬN VĂN TỐT NGHIỆP ĐẠI HỌC CHUYÊN NGÀNH: CỬ NHÂN HÓA DƯỢC CÁN BỘ HƯỚNG DẪN PGS.TS BÙI THỊ BỬU HUÊ... 2.1 Giới thiệu benzimidazole 2.2 Các cơng trình nghiên cứu tổng hợp dẫn xuất benzimidazole 2.3 Một số dẫn xuất benzimidazole có hoạt tính sinh học 2.4 Phản ứng tổng hợp benzimidazole. .. 2.4.10 Các phương pháp tổng hợp khác 19 2.5 Tính chất benzimidazole 21 2.5.1 Tính chất vật lí benzimidazole 21 2.5.2 Tính chất hóa học benzimidazole 22 2.6 Ứng dụng benzimidazole