GAN NHIEM MO 2017

GAN NHIỄM MỠ Change Folio Title on Master /Arial 15pt /Unbold White clinicaloptions.com/hepatitis PHÂN LOẠI  Nguyên nhân: – Do rượu – Không rượu (NAFLD)  Bệnh học: – Gan nhiễm mỡ đơn thuần: khơng có viêm, SGPT bình thường – Viêm gan mỡ (Steato Hepatitis): có viêm, SGPT tăng, xơ hóa gan, có nguy gây xơ gan K gan – Viêm gan mỡ không rượu (Non Alcoholic Steato Hepatitis : NASH) Change Folio Title on Master /Arial 15pt /Unbold White NGUYÊN NHÂN GAN NHIỄM MỠ KO DO RƯỢU clinicaloptions.com/hepatitis Kháng insulin Béo phì, Đái đường typ 2, HC buồng trứng đa nang Nguyên nhân dinh dưỡng Quá nhiều carbohydrate, thiếu Choline, giảm cân nhanh, thiếu aa thiết yếu Thuốc Estrogen, Corticosteroid, Tamoxifen, chloroquin Bệnh chuyển hóa Thiếu betalipoprotein, loạn dưỡng mỡ, bệnh Weber Christian Thay đổi giải phẫu ống tiêu hóa Nối tắt hỗng –hồi tràng, nối tắt hỗng-đại tràng, cắt đoạn ruột dài, nối tắt dày… Bệnh nghề nghiệp hydrocarbon VIÊM GAN MỠ KHÔNG DO RƯỢU (NASH) Change Folio Title on Master /Arial 15pt /Unbold White clinicaloptions.com/hepatitis ĐẶT VẤN ĐỀ  NASH: bệnh lý gan mạn phổ biến  Tần suất nước chấu Á: gia tăng  VN: chưa có thống kê xác (với tần suất ĐTĐ, béo phì: gia tăng, NASH  hiếm)  Tiến triển âm thầm, phát ngẫu nhiên nhờ XN men gan tăng  Điều trị khó khăn  Có thể diễn biến đến xơ gan chí K gan  Là ng nhân hàng đầu đòi hỏi ghép gan Hoa kỳ! ĐẶT VẤN ĐỀ Change Folio Title on Master /Arial 15pt /Unbold White clinicaloptions.com/hepatitis  Ở Việt Nam:  Chưa có quan tâm mức  Chưa có nhiều nghiên cứu dịch tễ, điều trị NASH   cần có cập nhật phương tiện điều trị NASH, góp phần làm giảm mức độ xơ hóa gan giảm tiến triển đến xơ gan ĐỊNH NGHĨA Non-alcoholic Fatty Liver Disease (NAFLD) 1.Sự tăng tích lũy mơ mỡ gan sinh thiết 2.Loại trừ nguyên nhân rượu MÔ HỌC Non-alcoholic Fatty Liver (NAFL) Gan nhiễm mỡ Khơng có tổn thương TB gan # “GNM đơn thuần” Non-alcoholic Steatohepatitis (NASH) GNM + viêm & tổn thương TB gan +- fibrosis Change Folio Title on Master /Arial 15pt /Unbold White Bệnh gan nhiễm mỡ không rượu clinicaloptions.com/hepatitis Các thể lâm sàng Gan nhiễm mỡ thông thường STEATOSIS - Generally benign - Accumulation of TG - Steatosis w/out inflammn NASH NASH - Dangerous - Steatosis w/ inflammn - Hallmark feature: lobular inflammation Proposed Guidelines for the assessment and management of NAFLD in the Asia-Pacific Region APDW 2006 DỊCH TỄ HỌC Change Folio Title on Master /Arial 15pt /Unbold White clinicaloptions.com/hepatitis  VGMKDR mô tả lần đầu vào năm 1980  chưa xác định nguyên nhân xác VGMKDR  thường gặp người bị đái tháo đường, béo phì, đề kháng insulin  nghiên cứu 1266 bn (2004-2008 - Neuschwander-Tetri cs):  49% bị THA;  31% bị ĐTĐ týp Neuschwander-Tetri, B A., et al "Clinical, laboratory and histological associations in adults with nonalcoholic fatty liver disease." Hepatology (2010) Change Folio Title on Master /Arial 15pt /Unbold White clinicaloptions.com/hepatitis  thường không triệu chứng nên chưa biết xác tỷ lệ bị VGMKDR  7-9% dân số Hoa kỳ chẩn đoán VGMKDR qua sinh thiết  Đa số độ tuổi từ 40 - 60 tuổi (có thể trẻ em 10 tuổi); nữ cao nam  U Ariz: khoảng 5% dân số bị VGMKDR, 20% số bị thừa cân  B Orlik: 17-33% dân số nước phát triển  Nhật Bản, 10% bệnh nhân bị bệnh gan nhiễm mỡ khơng rượu có biểu viêm gan Orlik, B., G Handzlik, and M Olszanecka-Glinianowicz "The role of adipokines and insulin resistance in the pathogenesis of nonalcoholic fatty liver disease" Postepy Hig.Med.Dosw.(Online.) 64 (2010): 212-19 Ariz, U., et al "Nonalcoholic steatohepatitis, animal models, and biomarkers: what is new?" Methods Mol.Biol 593 (2010): 109-36 Change Folio Title on Master /Arial 15pt /Unbold White clinicaloptions.com/hepatitis Improved P = 19 60 P = 40 20 Worsened Pts With Change in Fibrosis Score (%) PIVENS: No Significant Improvement in Fibrosis at Wk 96 for Vitamin E or Pioglitazone Δ grade -0.3 Δ grade -0.1 Δ grade -0.4 -20 -40 -60 Vitamin E 800 IU/day Sanyal AJ, et al N Engl J Med 2010;362:1675-1685 Placebo Pioglitazone 30 mg/day Slide credit: clinicaloptions.com Change Folio Title on Master /Arial 15pt /Unbold White clinicaloptions.com/hepatitis Why Not Empirically Treat Suspected NASH With Vitamin E?  ~ 50% of pts not respond to vitamin E[1] – Liver enzymes are not reliable to assess quiescence or progression  Increased risk of hemorrhagic stroke[2]  Prostate cancer risk? – Absolute increase 1.6/1000 PY; synthetic form[3] – No effect on prostate cancer risk (n = 11,000)[4]  Long-term safety? – Remains unknown though likely safe – Doses > 400 IU/day may be associated with increased mortality but data limited by small studies[5] References in slidenotes Slide credit: clinicaloptions.com Pioglitazone Change Folio Title on Master /Arial 15pt /Unbold White clinicaloptions.com/hepatitis PIVENS: Histologic Improvement at Wk 96 With Vitamin E vs Pioglitazone Pts With Improvement* (%) 100 P = 001 80 P = 04 60 NNT = 4.2 NNT = 6.9 43 34 40 19 20 n= 84 83 80 Vitamin E 800 IU/day Placebo Pioglitazone 30 mg/day *Histologic improvement: ≥ 1-point improvement in hepatocellular ballooning score, no increase in fibrosis score, and either a decrease in NAS to ≤ or a ≤ 2-point decrease in NAS plus ≥ 1-point decrease in either the lobular inflammation or steatosis score Sanyal AJ, et al N Engl J Med 2010;362:1675-1685 Slide credit: clinicaloptions.com Change Folio Title on Master /Arial 15pt /Unbold White clinicaloptions.com/hepatitis Pioglitazone in Diabetes: Improvement or Resolution of NASH at 18 Mos – Secondary outcome analysis of histologic scores included pts with paired biopsies from before/after tx (n = 82) ClinicalTrials.gov NCT00994682 Cusi K, et al Ann Intern Med 2016;165:305-315 Pts With Improvement (%)  Randomized, placebo-controlled, double-blind phase IV trial of pts with NASH and prediabetes or type diabetes mellitus (N = 101)[1] Placebo (n = 42) Pioglitazone (n = 40) 100 80 P < 001 P = 001 65 58 60 40 20 21 19 ≥ 2-Point Reduction in NAS (No Worsening of Fibrosis) Resolution of NASH Slide credit: clinicaloptions.com Change Folio Title on Master /Arial 15pt /Unbold White clinicaloptions.com/hepatitis Pharmacologic Treatment Options Studied in NASH Agent Vitamin E Pioglitazone Metformin Pentoxifylline Good Evidence Limited or for Use[1] Insufficient Evidence for Use[1] AASLD NAFLD/NASH Recommendation[2] NASH without diabetes NASH with diabetes or cirrhosis NASH without diabetes NASH with or without diabetes NASH with cirrhosis Can be used for steatohepatitis No significant effect on liver histology[2] Not recommended Needs further study to determine ideal subpopulation Rinella ME, et al Gastroenterol Hepatol 2014;10: 219-227 Chalasani N, et al Hepatology 2012;55:2005-2023 Change Folio Title on Master /Arial 15pt /Unbold White clinicaloptions.com/hepatitis Emerging Treatments in NASH: Phase III Drug Elafibranor Obeticholic acid Mechanism of Action Study Population PPAR α/δ agonist[1] NASH with fibrosis FXR agonist (bile acid)[3] NASH with fibrosis Ratziu V, et al Gastroenterology 2016;150:1147-1159 ClinicalTrials.gov NCT02704403 Neuschwander-Tetri BA, et al Lancet 2015;385:956-965 ClinicalTrials.gov NCT02548351 Ratziu V, et al EASL 2016 Abstract THU-488 Trial Primary Endpoint(s) RESOLVE-IT[2] Resolution of NASH w/o fibrosis worsening REGENERATE[4,5] Improvement in fibrosis w/o NASH worsening; improvement in NASH w/o fibrosis worsening Slide credit: clinicaloptions.com Change Folio Title on Master /Arial 15pt /Unbold White clinicaloptions.com/hepatitis Emerging Treatments in NASH: Phase II Drug Mechanism of Action Study Population Trial Primary Endpoint(s) Cenicriviroc Inhibitor of CCR2/CCR5 NASH with liver fibrosis CENTAUR*[1,2] Improvement in NAS w/o fibrosis worsening Simtuzumab Monoclonal antibody to LOXL2[3] Liver fibrosis secondary to NASH NCT01672866*[4] Morphometric quantitative collagen change; EFS Aramchol Fatty acid–bile acid conjugate[5] NASH Aramchol_005*[6] Change in liver triglycerides by NMRS Liraglutide GLP-1 analogue Overweight NASH LEAN[7,8] Resolution of NASH w/o fibrosis worsening GR-MD-02 Galectin-3 inhibitor[9] Liver fibrosis and portal hypertension in NASH cirrhosis NASH-CX[10] Improvement in HVPG Emricasan Caspase inhibitor NASH with liver fibrosis ENCORE-NF[11] Improvement in fibrosis w/o NASH worsening *Phase IIb References in slidenotes Slide credit: clinicaloptions.com Change Folio Title on Master /Arial 15pt /Unbold White clinicaloptions.com/hepatitis FXR Central to a Multitude of Key Pathways in Animal Models ↓ Portal pressure via ↑ iNOS RXR Multiple mechanisms ↑ Glucose tolerance via ↓ SREPB-1C ↓ Hepatic via ↑ β-oxidation triglycerides ↓ Bile acids CYP7a1 ↓ Fibrosis ↑ Cholesterol FXR agonist (eg, obeticholic acid) ↓ stellate cell activation References in slidenotes Slide credit: clinicaloptions.com Change Folio Title on Master /Arial 15pt /Unbold White clinicaloptions.com/hepatitis Dual PPARa/d Agonist Elafibranor PPARa PPARd • Fatty acid oxidation • TG lowering • HDL raising • Inflammation • Lipoprotein metabolism • Glucose homeostasis • Energy metabolism • Inflammation Liver Slide courtesy of Bart Staels, MD Slide credit: clinicaloptions.com Change Folio Title on Master /Arial 15pt /Unbold White clinicaloptions.com/hepatitis Orlistat Orlistat chất ức chế lipase dày ruột, sử dụng điều trị béo phì đái tháo đường týp Một thử nghiệm có kiểm chứng ngẫu nhiên bệnh nhân NASH: - giảm đáng kể khối mỡ gan đánh giá qua siêu âm - giảm men gan - hiệu mô bệnh học sinh hóa tìm thấy số bn có NASH+ béo phì Change Folio Title on Master /Arial 15pt /Unbold White clinicaloptions.com/hepatitis GASTRIC BALLOON Change Folio Title on Master /Arial 15pt /Unbold White clinicaloptions.com/hepatitis CÁC ĐIỀU TRỊ ĐANG NGHIÊN CỨU a) b) c) d) e) f) g) h) i) MicroRNAs (mirRs): đích điều trị theo dõi Modulating epigenetic pathways Liver transplantation LDL receptor-related protein Leptin replacement therapy Adiponectin receptor agonists Irisin (a newly discovered myokine) Gut microbiota Proprotein convertase subtilisin/kexin type (PCSK9) inhibitors Change Folio Title on Master /Arial 15pt /Unbold White clinicaloptions.com/hepatitis  Café & NAFLD Molloy , 2012:  306 bệnh nhân NAFLD/NASH:  Tương quan đáng kể sử dụng cà phê điểm xơ hóa NAFLD/NASH thấp sinh thiết gan Molloy et al Hepatology 2012;55:429-36 KẾT LUẬN Change Folio Title on Master /Arial 15pt /Unbold White clinicaloptions.com/hepatitis NASH: phổ biến, thường liên quan với hội chứng chuyển hóa Bệnh diễn biến âm thầm có tiến triển đến xơ gan; cần có thái độ chẩn đốn theo dõi tốt Điều trị khó khăn Các phương tiện điều trị bao gồm: điều chỉnh lối sống, giảm lipid máu, tăng nhạy cảm Insulin chống oxy hóa Còn nhiều phương tiện nghiên cứu cần tiếp tục nghiên cứu với quy mô thiết kế tốt ... (NAFLD)  Bệnh học: – Gan nhiễm mỡ đơn thuần: khơng có viêm, SGPT bình thường – Viêm gan mỡ (Steato Hepatitis): có viêm, SGPT tăng, xơ hóa gan, có nguy gây xơ gan K gan – Viêm gan mỡ không rượu (Non... Tiến triển âm thầm, phát ngẫu nhiên nhờ XN men gan tăng  Điều trị khó khăn  Có thể diễn biến đến xơ gan chí K gan  Là ng nhân hàng đầu đòi hỏi ghép gan Hoa kỳ! ĐẶT VẤN ĐỀ Change Folio Title on... diện đường bờ tĩnh mạch gan, hoành phần nhu mô gan phần thùy gan phải Change Folio Title on Master /Arial 15pt /Unbold White clinicaloptions.com/hepatitis Sinh thiết gan: Là tiêu chuẩn vàng