Tổng hợp và thiết lập tạp chuẩn b của terazosin

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ TRƢỜNG ĐẠI HỌC DƢỢC HÀ NỘI PHẠM VĂN QUANG TỔNG HỢP VÀ THIẾT LẬP TẠP CHUẨN B CỦA TERAZOSIN LUẬN VĂN THẠC SĨ DƢỢC HỌC HÀ NỘI 2018 BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ TRƢỜNG ĐẠI HỌC DƢỢC HÀ NỘI PHẠM VĂN QUANG TỔNG HỢP VÀ THIẾT LẬP TẠP CHUẨN B CỦA TERAZOSIN LUẬN VĂN THẠC SĨ DƢỢC HỌC CHUYÊN NGÀNH: KIỂM NGHIỆM THUỐC VÀ ĐỘC CHẤT MÃ SỐ: 8720210 Người hướng dẫn khoa học 1: PGS.TS Đoàn Cao Sơn Người hướng dẫn khoa học 2: NCS Ths Đỗ Thị Thanh Thủy HÀ NỘI 2018 Lời cảm ơn Với lòng biết ơn sâu sắc, tơi xin gửi lời cảm ơn: - PGS.TS Đoàn Cao Sơn – Viện trưởng Viện Kiểm nghiệm thuốc Trung ương - NCS Ths Đỗ Thị Thanh Thủy – Giảng viên Bộ mơn hóa dược – Trường Đại học dược Hà Nội Những người thầy trực tiếp hướng dẫn tạo điều kiện mặt cho tơi suốt q trình thực luận văn Tôi xin gửi lời cảm ơn chân thành tri ân sâu sắc thầy cô trường Đại học Dược Hà nội, đặc biệt thầy Bộ mơn Hóa Phân tích độc chất, người dành trọn tâm huyết tri thức để giảng dạy cho suốt q trình tơi học tập trường Tơi xin chân thành cảm ơn Ban giám đốc, Ths Lê Thị thu – Trưởng Khoa Thiết lập chất chuẩn & chất đối chiếu toàn thể đồng nghiệp Khoa Thiết lập chất chuẩn & chất đối chiếu - Viện Kiểm nghiệm Thuốc Trung ương giúp đỡ trình thực thực đề tài Cuối cùng, xin cảm ơn gia đình, bạn bè cổ vũ, động viên để tơi hồn thành hồn thành khóa học Hà Nội, ngày 30 tháng 03 năm 2018 DS Phạm Văn Quang ĐẶT VẤN ĐỀ Chƣơng TỔNG QUAN _3 1.1 Terazosin hydroclorid (TEZ) _3 1.2 Một số thông tin tạp chất B terazosin (IBT) _5 1.3 Tạp chất kiểm nghiệm số phƣơng pháp kiểm nghiệm terazosin có sử dụng IBT dƣợc điển _5 1.3.1 Tạp chất kiểm nghiệm _5 1.3.2 Phương pháp xác định tạp chất liên quan TEZ USP 40 1.3.3 Phương pháp xác định tạp chất liên quan TEZ BP2017 1.4 Tổng quan phƣơng pháp tổng hợp tạp B terazosin _6 1.4.1 Phương pháp _6 1.4.2 Phương pháp _7 1.4.3 Phương pháp _7 1.4.4 Phương pháp _8 1.4.5 Phương pháp _8 1.5 Các phƣơng pháp hóa lý sử dụng đề tài _8 1.5.1 Phương pháp sắc ký lỏng hiệu cao (HPLC) _8 1.5.2 Phổ hồng ngoại (IR) _8 1.5.3 Phương pháp sắc ký lớp mỏng (TLC) 1.5.4 Đo nhiệt độ nóng chảy _9 1.5.5 Phương pháp phân tích nhiệt trọng lượng (TGA) _9 1.5.6 Khối phổ 1.5.7 Phổ cộng hưởng từ hạt nhân 10 1.6 Thẩm định quy trình phân tích 10 1.6.1 Kiểm tra tính thích hợp hệ thống _11 1.6.2 Tính đặc hiệu 11 1.6.3 Tính tuyến tính 12 1.6.4 Khoảng xác định _12 1.6.5 Độ 12 1.6.6 Độ xác 13 1.6.6.1 Độ lặp lại 13 1.6.6.2 Độ xác trung gian _13 1.6.6.3 Độ tái lặp 14 1.6.7 Giới hạn phát 14 1.6.8 Giới hạn định lượng 14 1.6.9 Độ thô _14 1.7 Chất chuẩn qui trình thiết lập chuẩn _15 1.7.1 Khái quát chất chuẩn _15 1.7.2 Qui trình thiết lập chất chuẩn hóa học 16 1.8 Tình hình nghiên cứu Việt Nam giới 19 1.8.1 Tình hình nghiên cứu giới _19 1.8.2 Tình hình nghiên cứu Việt Nam _20 Chƣơng ĐỐI TƢỢNG VÀ PHƢƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 21 2.1 Đối tƣợng nghiên cứu 21 2.1.1 Nguyên liệu _21 2.1.2 Dung mơi, hóa chất, chất chuẩn _21 2.2 Phƣơng pháp nghiên cứu _22 2.2.1 Tổng hợp tinh chế tạp chất B terazosin 22 2.2.2 Xây dựng thẩm định phương pháp phân tích _23 2.2.3 Thiết lập chất chuẩn 23 2.2.4 Sử dụng tạp chuẩn B thu để kiểm tra tiêu tạp chất liên quan trong nguyên liệu terazosin _24 Chƣơng KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 25 3.1 Tổng hợp tinh chế tạp B terazosin 25 3.1.1 Nguyên tắc _25 3.1.2 Quy trình tổng hợp chung 25 3.1.3 Cách đánh giá để lựa chọn điều kiện phản ứng thích hợp _26 3.1.4 Khảo sát giai đoạn diazo hóa _26 3.1.4.1 Khảo sát tỷ lệ mol H2SO4 phản ứng 26 3.1.4.2 Khảo sát tỷ lệ mol natri nitrit _27 3.1.4.3 Kháo sát thời gian diazo hóa _ 29 3.1.5 Khảo sát giai đoạn thủy phân _30 3.1.5.1 Khảo sát nhiệt độ thủy phân 30 3.1.5.2 Khảo sát thời gian thủy phân _31 3.1.6 Quy trình tổng hợp tạp chất B terazosin 32 3.1.7 Kiểm tra độ tinh khiết sản phẩm thô TLC 33 3.1.8 Tinh chế IBT thô _33 3.1.8.1 Chuẩn bị cột sắc ký _34 3.1.8.2 Đưa mẫu lên cột _34 3.1.8.3 Tiến hành rửa giải _34 3.1.9 Kiểm tra độ tinh khiết sản phẩm tinh chế _35 3.1.9.1 Đo nhiệt độ nóng chảy 35 3.1.9.2 Đánh giá độ tinh khiết sản phẩm TLC 35 3.1.10 Khẳng định cấu trúc sản phẩm tinh chế 36 3.1.10.1 Đo phổ IR _36 3.1.10.2 Phổ khối MS _37 3.1.10.3 Phổ NMR 37 3.2 Xây dựng tiêu chuẩn chất lƣợng thẩm định quy trình phân tích nguyên liệu IBT _38 3.2.1 Xây dựng tiêu chuẩn chất lượng quy trình phân tích ngun liệu IBT _38 3.2.1.1 Định tính _39 3.2.1.2 Nhiệt độ nóng chảy _39 3.2.1.3 Mất khối lượng làm khô _39 3.2.1.4 Tạp chất liên quan (HPLC) 40 3.2.1.5 Định lượng (HPLC) 41 3.2.2 Thẩm định phương pháp phân tích _42 3.2.2.1 Thẩm định phương pháp định tính _42 3.2.2.2 Thẩm định phương pháp định lượng _43 3.2.2.3.Thẩm định phương pháp xác định tạp chất liên quan _51 3.3 Thiết lập chất chuẩn tạp B terazosin 66 3.3.1 Xây dựng quy trình thiết lập chất đối chiếu 66 3.3.2 Kiểm tra chất lượng nguyên liệu tạp B terazosin số lơ IBT2017 _66 3.3.3 Đóng lọ 69 3.3.4 Đánh giá độ đồng q trình đóng gói 69 3.3.5 Kết đánh giá bán thành phẩm 70 3.3.6 Kiểm tra độ ổn định 72 3.3.7 Sử dụng chất chuẩn tạp B terazosin xác định giới hạn tạp chất B nguyên liệu terazosin _73 Chƣơng BÀN LUẬN 75 4.1 Tính hiệu kinh tế, xã hội 75 4.2 Quy trình trình tổng hợp _75 4.3 Quy trình trình tinh chế 76 4.4 Xác định cấu trúc, nhận dạng nguyên liệu _76 4.5 Xây dựng thẩm định phƣơng pháp phân tích nguyên liệu _76 4.6 Thiết lập chất chuẩn _77 Chƣơng KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ _78 5.1 Kết luận _78 5.2 Kiến nghị 78 Danh mục ký hiệu, chữ viết tắt: ARS (ASEAN Reference Standards) : Chuẩn ASEAN ASEAN (Association of Southeast Asian Nations) : Hội đồng quốc gia Đông Nam Á DAD (Diod array detector) : Detector Diod Array EPCRS (European Pharmacopoeia Reference Standards) : Chuẩn dược điển Châu Âu HL : Hàm lượng HPLC (High performance liquid chromatography) : Sắc ký lỏng hiệu cao IAT : Tạp A terazosin IBT : Tạp B terazosin ICRS (International Chemical Reference Substances) : Chuẩn quốc tế LOD (Loss on drying) : Mất khối lượng làm khô NIST (National Institute of Standards and Technology) : Viện tiêu chuẩn kỹ thuật quốc gia nt : Nguyên trạng RSD (Relative standard deviation) : Độ lệch chuẩn tương đối SKD : Sắc kí đồ TB : Trung bình TĐSH : Tương đương sinh học TEZ : Terazosin TGA (Thermal gravimetric analysis) : Phân tích nhiệt trọng lượng TLC (Thin layer chromatography) : Sắc ký lớp mỏng TLCC-CĐC : Thiết lập chất chuẩn chất đối chiếu USPRS (United States Pharmacopeia reference standard) : Chuẩn dược điển Hoa Kỳ UV-VIS (Ultraviolet–visible spectroscopy) : Quang phổ tử ngoại khả kiến VKNTTW : Viện Kiểm nghiệm thuốc Trung ương WHO (World Health Organization) : Tổ chức y tế giới DANH MỤC CÁC BẢNG Bảng 1.1 Một số thành phẩm chứa terazosin thị trường Bảng 1.2 Các tiêu cần thẩm định số quy trình phân tích 10 Bảng 3.3 Hiệu suất phản ứng tổng hợp thay đổi tỷ lệ mol acid sulfuric 26 Bảng 3.4 Hiệu suất phản ứng tổng hợp thay đổi tỷ lệ mol NaNO2 28 Bảng 3.5 Hiệu suất phản ứng tổng hợp thay đổi thời gian diazo hóa 29 Bảng 3.6 Hiệu suất phản ứng tổng hợp thay đổi nhiệt độ thủy phân 30 Bảng 3.7 Hiệu suất phản ứng tổng hợp khảo sát thời gian thủy phân 31 Bảng 3.8 Hiệu suất trình tổng hợp 33 Bảng 3.9 Hiệu suất tinh chế IBT thô 35 Bảng 3.10 Nhiệt độ nóng chảy sản phẩm tinh chế 35 Bảng 3.11 Kết phân tích phổ IR sản phẩm 37 Bảng 3.12 Kết phân tích phổ 1H-NMR sản phẩm 37 Bảng 3.13 Kết phân tích phổ 13C-NMR sản phẩm 38 Bảng 3.14 Kết khảo sát độ thích hợp hệ thống 43 Bảng 3.15 Kết khảo sát độ tuyến tính 46 Bảng 3.16 Kết khảo sát độ 47 Bảng 3.17 Kết khảo sát độ lặp lại 48 Bảng 3.18 Kết thẩm định độ xác trung gian 49 Bảng 3.19 Kết khảo sát độ ổn định dung dịch chuẩn, thử 50 Bảng 3.20 Kết khảo sát độ thích hợp hệ thống - Tạp A 51 Bảng 3.21 Kết khảo sát độ thích hợp hệ thống – tạp terazosin 51 Bảng 3.22 Kết khảo sát độ thích hợp hệ thống - IBT 52 Bảng 3.23 Kết khảo sát giới hạn phát tạp IAT 56 Bảng 3.24 Kết khảo sát giới hạn phát tạp TEZ 57 Bảng 3.25 Kết khảo sát giới hạn phát tạp khác (sử dụng dung dịch IBT) 58 Bảng 3.26 Kết thẩm định độ lặp lại hàm lượng tạp IAT TEZ IBT 59 Bảng 3.27 Kết thẩm định độ xác trung gian 60 Bảng 3.28 Cách pha dung dịch thẩm định độ tuyến tính tạp IAT 61 Bảng 3.29 Cách pha dung dịch thẩm định độ tuyến tính terazosin 61 Bảng 3.30 Kết khảo sát độ tuyến tính tạp IAT 62 Bảng 3.31 Kết khảo sát độ tuyến tính TEZ 62 Bảng 3.32 Kết khảo sát độ tạp IAT 64 Bảng 3.33 Kết khảo sát độ terazosin 65 Bảng 3.34 Kết xác định hàm lượng nước 66 Bảng 3.35 Số liệu diện tích pic dung dịch đối chiếu 67 Bảng 3.36 Kết xác định tạp chất liên quan nguyên liệu 67 Bảng 3.37 Kết diện tích pic dung dịch chuẩn 68 Bảng 3.38 Kết định lượng nguyên liệu IBT 68 Bảng 3.39 Kết đánh giá đồng hàm lượng 69 Bảng 3.40 Kết đánh giá bán thành phẩm 70 Bảng 3.41 Kết so sánh giá trị hàm lượng khoa thử nghiệm 71 Bảng 3.42 Tập hợp kết khoa thử nghiệm 71 Bảng 3.43 Kết kiểm tra độ ổn định 72 Bảng 3.44 Diện tích pic dung dịch chuẩn 73 Bảng 3.32 Kết khảo sát độ tạp IAT Thể tích % so TT với giới hạn Khối lƣợng mẫu thử IBT (mg) dung Lƣợng Lƣợng dịch IAT IAT có Diện chuẩn chuẩn sẵn tích pic gốc IAT thêm IAT thêm vào IBT (mAU.s) vào (µg) (µg) Tổng Lƣợng lƣợng IAT IAT chuẩn tìm lại tìm lại (µg) (µg) % Thu hồi (µl) LOQ 4,991 10 11,547 2,437 178136 13,975 2,428 99,64 LOQ 4,946 10 11,443 2,437 176821 13,872 2,429 99,68 LOQ 4,685 10 10,839 2,437 168136 13,191 2,351 96,50 50% 4,988 50 11,540 12,184 302273 23,714 12,174 99,92 50% 4,803 50 11,112 12,184 294621 23,114 12,002 98,51 50% 5,036 50 11,651 12,184 297467 23,337 11,686 95,91 80% 5,129 80 11,867 19,494 397127 31,156 19,289 98,95 80% 5,237 80 12,116 19,494 411345 32,271 20,155 103,39 80% 5,081 80 11,756 19,494 402629 31,588 19,832 101,73 10 100% 5,023 100 11,621 24,368 449562 35,270 23,648 97,05 11 100% 4,874 100 11,277 24,368 450557 35,348 24,071 98,78 12 100% 5,114 100 11,832 24,368 452798 35,523 23,692 97,23 13 120% 5,209 120 12,052 29,241 514685 40,379 28,327 96,87 14 120% 4,951 120 11,455 29,241 518241 40,658 29,203 99,87 15 120% 4,892 120 11,318 29,241 510013 40,012 28,694 98,13 64 Bảng 3.33 Kết khảo sát độ terazosin Thể tích TT Khối dung Lƣợng Lƣợng % so lƣợng dịch TEZ TEZ có với mẫu chuẩn chuẩn sẵn giới thử gốc thêm hạn IBT TEZ vào IBT (mg) thêm (µg) (µg) Tổng Lƣợng Diện tích lƣợng TEZ % pic TEZ TEZ chuẩn Thu (mAU.s) tìm lại tìm lại hồi (µg) (µg) vào (µl) LOQ 4,991 1,439 1,355 38875 2,854 1,415 104,40 LOQ 4,946 1,426 1,355 37144 2,727 1,301 95,98 LOQ 4,685 1,351 1,355 36493 2,679 1,328 98,00 50% 4,988 50 1,439 13,553 202840 14,893 13,455 99,28 50% 4,803 50 1,385 13,553 208916 15,339 13,954 102,96 50% 5,036 50 1,452 13,553 209692 15,396 13,944 102,89 80% 5,129 80 1,479 21,685 320903 23,562 22,083 101,84 80% 5,237 80 1,510 21,685 318571 23,391 21,880 100,90 80% 5,081 80 1,465 21,685 322200 23,657 22,192 102,34 10 100% 5,023 100 1,449 27,106 387733 28,469 27,020 99,68 11 100% 4,874 100 1,406 27,106 386450 28,375 26,969 99,49 12 100% 5,114 100 1,475 27,106 388451 28,522 27,047 99,78 13 120% 5,209 120 1,502 32,527 463479 34,030 32,528 100,00 14 120% 4,951 120 1,428 32,527 463839 34,057 32,629 100,31 15 120% 4,892 120 1,411 32,527 464514 34,106 32,695 100,52 * Nhận xét: Tỷ lệ thu hồi nằm khoảng 95,0 % - 105,0 % chứng tỏ phương pháp đạt yêu cầu độ 65 3.3 Thiết lập chất chuẩn tạp B terazosin 3.3.1 Xây dựng quy trình thiết lập chất đối chiếu Xây dựng thường quy kỹ thuật thiết lập chất chuẩn tạp B terazosin theo qui định thủ tục thiết lập hiệu chuẩn chất chuẩn (Phụ lục 2) 3.3.2 Kiểm tra chất lượng nguyên liệu tạp B terazosin số lô IBT2017 Tiến hành kiểm tra chất lượng nguyên liệu tạp B terazosin theo qui trình ghi thường quy kỹ thuật (Phụ lục 3) Kết thu sau:  Định tính: Tiến hành so sánh với chuẩn IBT USPRS số lô: FOC218 - Phổ hồng ngoại: Phổ IR nguyên liệu trùng với phổ IR mẫu chuẩn (hệ số chồng phổ = 98,70) - Sắc kí lỏng hiệu cao: Hệ sắc kí phần định lượng Thời gian lưu pic sắc kí đồ dung dịch thử trùng với thời gian lưu pic sắc kí đồ dung dịch chuẩn: Thời gian lưu chuẩn: 15,881 phút Thời gian lưu thử: 15,991 phút - Sắc kí lớp mỏng: Dung dịch thử cho vết có vị trí kích thước tương tự vết dung dịch chuẩn  Xác định nhiệt độ nóng chảy: Theo bảng 3.10 : 247,3oC  Hàm lượng nước Bảng 3.34 Kết xác định hàm lượng nước Mẫu thử Khối lƣợng (mg) Hàm lƣợng nƣớc (%) Thử 8,36 0,58 Thử 9,09 0,61 Thử 9,17 0,61 Trung bình 0,60%  Xác định tạp chất liên quan 66 Bảng 3.35 Số liệu diện tích pic dung dịch đối chiếu TT Tạp A Terazosin Tạp B (m = 5,463 mg) (m= 5,498 mg) (m= 5,026 mg) Thời gian Diện tích Thời gian Diện tích Thời gian Diện tích lƣu (phút) (mAu.s) lƣu (phút) (mAu.s) lƣu (phút) (mAu.s) 3,844 320488 13,200 380448 16,668 257258 3,841 319826 13,193 378278 16,658 253777 3,848 320038 13,196 376267 16,668 257225 3,847 319949 13,187 378529 16,653 255938 3,846 320862 13,187 376744 16,653 254301 3,853 320672 13,177 373585 16,645 254951 TB 3,847 320306 13,190 377309 16,658 255575 RSD 0,10 % 0,13% 0,06 0,62% 0,05% 0,58% Nhận xét : Độ lệch chuẩn tương đối diện tích pic dung dịch đối chiếu nhỏ 1,0%, sử dụng để đánh giá hàm lượng tạp chất Bảng 3.36 Kết xác định tạp chất liên quan nguyên liệu TT Thời Thử Thử Thử TB gian (m=5,068 mg) (m= 5,093 mg) (m= 5,062 mg) Hàm lƣu Diện Hàm Diện Hàm Diện Hàm lƣợng (phút) tích pic lƣợng tích pic lƣợng tích pic lƣợng tạp tạp tạp tạp tạp tạp tạp (%) (mAU.s) (%) (mAU.s) (%) (mAU.s) (%) 3,7 139657 0,21 151534 0,23 144456 0,22 0,22 4,8 26702 0,05 23328 0,05 19214 0,04 0,05 9,5 53141 0,10 54157 0,10 55054 0,11 0,10 13,2 19405 0,03 20597 0,03 19717 0,03 0,03 30,6 45943 0,09 48623 0,09 45277 0,09 0,09 0,49 0,49 Tổng tạp 0,48 0,50 67 Nhận xét: Kết cho thấy nguyên liệu IBT xuất tạp có hàm lượng nhỏ 0,5%; tổng hàm lượng tạp nhỏ 1,0% đạt yêu cầu tiêu chuẩn chất lượng xây dựng Vậy nguyên liệu có hàm lượng tạp chất đạt yêu cầu để thiết lập chất chuẩn  Định lượng Sử dụng phương pháp sắc kí lỏng hiệu cao với với điều kiện tiến hành phần tạp chất liên quan để tiến hành định lượng nguyên liệu Tiến hành song song với chuẩn tạp B terazosin USPRS, số lơ: F0C218, hàm lượng 100% tính theo ngun trạng Bảng 3.37 Kết diện tích pic dung dịch chuẩn Mô tả Chuẩn (m = 5,015 mg) Chuẩn (m= 5,217 mg) 6163235 6369862 6180856 6381746 6180678 6402953 6179904 6407459 6185120 6409906 6176365 6414372 6177693 6397716 0,12% 0,28% Diện tích pic (mAU.s) TB (mAU.s) RSD (%) Hệ số đáp ứng chuẩn 0,9955 Nhận xét: Độ lệch chuẩn tương đối diện tích pic dung dịch chuẩn < 1,0% hệ số đáp ứng chuẩn 0,9955 Vì sử dụng chuẩn để xác định hàm lượng Thử 1,2,3 tính theo dung dịch chuẩn 1; Thử 4,5,6 tính theo chuẩn Bảng 3.38 Kết định lượng nguyên liệu IBT Khối lƣợng (mg) Thử Thử Thử Thử Thử Thử 4,998 5,033 5,059 5,374 5,001 5,259 Diện tích (mAU.s) 6084959 6132865 6116745 6526355 6060674 6364269 Hàm lƣợng nguyên trạng (%) 98,83 98,92 98,15 99,03 Trung bình (%) 98,74 RSD (%) 0,31 (n=6) 68 98,82 98,68 Kết luận: Nguyên liệu tạp B terazosin (Số lô: IBT2017) đạt tiêu chuẩn quy định để sản xuất chuẩn 3.3.3 Đóng lọ Sử dụng buồng đóng chuẩn chuyên dụng (Glove box Labconco) có kiểm sốt nhiệt độ, độ ẩm buồng đóng, nạp khí nitơ buồng đóng - Đóng lọ thủy tinh màu nâu ml - Khối lượng IBT/lọ - Điều kiện đóng : 20 mg + Độ ẩm: RH: % (theo dõi ẩm kế mã VKN/TT/36.02) + Nhiệt độ: 23,9-25,0oC + Nạp khí nitơ độ tinh khiết: 99,9 % - Thời gian sản xuất : 01 ngày (ngày 28/8/2017) - Số lượng : 120 lọ 3.3.4 Đánh giá độ đồng q trình đóng gói Lấy 10 lọ tổng số lọ bán thành phẩm, xác định hàm lượng tạp B Terazosin nguyên trạng lọ phương pháp HPLC, sử dụng chuẩn Tạp B terazosin USPRS, Lot:F0C218, hàm lượng: 100% Bảng 3.39 Kết đánh giá đồng hàm lượng Số TT lọ Hàm lƣợng IBT nguyên trạng (%) 98,49 11 98,81 22 99,12 33 99,06 44 98,95 55 98,77 66 99,10 77 98,09 88 99,12 99 99,02 Trung bình 98,85 RSD RSD = 0,34 %, n=10 69 Nhận xét: RSD = 0,34 % (< 1,0 %), lô thành phẩm đồng hàm lượng, Kết luận: Lô bán thành phẩm Tạp B terazosin đóng lọ ngày 28/8/2017 đồng hàm lượng → Quy trình đóng ống ổn định 3.3.5 Kết đánh giá bán thành phẩm Bán thành phẩm chuẩn tạp B terazosin đánh giá khoa: - Khoa TLCC & CĐC: Kiểm tra chất lượng bán thành phẩm - Khoa Vật lý đo lường: Định lượng Tài liệu thử: protocol số 345.01; sử dụng chất chuẩn tạp B terazosin UPSRS, số lô FOC218; hàm lượng 90% ( nguyên trạng) Bảng 3.40 Kết đánh giá bán thành phẩm KẾT QUẢ Chỉ tiêu Mô tả TLCC-CĐC Vật lý đo lƣờng Bột kết tinh màu trắng Định tính: - IR Đúng - HPLC Đúng - TLC Đúng Nhiệt độ nóng chảy Đạt (247,6) Mất khối lượng làm khô (TGA) Đạt (0,61%) Đạt Tạp chất liên quan Tạp IAT :0,23% Tạp TEZ: 0,03% Tạp khác Kết phân tích kiểm nghiệm viên khác khơng có ý nghĩa thống kê Tính giá trị cơng bố COA: Tập hợp kết xác định hàm lượng bán thành phẩm chất chuẩn Bảng 3.42 Tập hợp kết khoa thử nghiệm TT Hàm lƣợng nguyên trạng % 98,49 98,81 99,12 99,06 98,95 98,77 99,10 98,09 99,12 10 99,02 11 98,95 12 98,52 13 98,58 14 98,65 15 99,03 71 16 98,50 Trung bình (%) 98,80 % s 0,301 RSD (%) 0,30 U (%) 0,15 Giá trị cơng bố COA: Chuẩn Tạp B terazosin SKS: 0117345.01 Hàm lƣợng: 98,80 % C19H24N4O5 (nguyên trạng) Độ không đảm bảo đo mở rộng: U: ± 0,15 % , với hệ số phủ k = độ tin cậy 95 % Hình 3.26.Sản phẩm chuẩn tạp B terazosin thiết lập 3.3.6 Kiểm tra độ ổn định Chuẩn tạp B terazosin SKS: 0117345.01được kiểm tra độ ổn định sau tháng với tiêu theo qui trình xây dựng Bảng 3.43 Kết kiểm tra độ ổn định KẾT QUẢ TIÊU CHUẨN tháng Mô tả tháng tháng Bột kết tinh màu trắng Định tính: - IR Đúng Đúng Đúng - HPLC Đúng Đúng Đúng - TLC Đúng Đúng Đúng 72 247,6oC 247,7 oC 247,9 oC 0,61% 0,59% 0,61% tạp tạp tạp Tạp chất liên quan Tạp IAT :0,23% Tạp IAT :0,23% Tạp IAT :0,23% - Từng tạp Tạp TEZ: 0,03% Tạp TEZ: 0,03% Tạp TEZ: 0,03% - Tổng tạp Tạp khác