Tổng hợp và thiết lập tạp chuẩn captopril disulfid, 7 ADCA, d phenlyglycin, tạp d của amlodipin, tạp a và b của nifedipin dùng trong kiểm nghiệm thuốc

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘYTẾ ĐẠI HỌC Y DƯỢC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH TRẦN VĂN MƯỜI TỔNG HỢP VÀ THIẾT LẬP TẠP CHUẨN CAPTOPRIL DISULFID, 7-ADCA, D-PHENYLGLYCIN, TẠP D CỦA AMLODIPIN, TẠP A VÀ B CỦA NIFEDIPIN DÙNG TRONG KIỂM NGHIỆM THUỐC LUẬN ÁN TIẾN SĨ DƯỢC HỌC TP HỒ CHÍ MINH, Năm 2021 BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO B Ộ ĐẠI HỌC Y DƯỢC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH Y TẾ TRẦN VĂN MƯỜI TỔNG HỢP VÀ THIẾT LẬP TẠP CHUẨN CAPTOPRIL DISULFID, 7-ADCA, DPHENYLGLYCIN, TẠP D CỦA AMLODIPIN, TẠP A VÀ B CỦA NIFEDIPIN DÙNG TRONG KIỂM NGHIỆM THUỐC NGÀNH: KIỂM NGHIỆM THUỐC MÃ SỐ: 62720410 LUẬN ÁN TIẾN SĨ DƯỢC HỌC NGƯỜI HƯỚNG DẪN KHOA HỌC: PGS.TS NGUYỄN ĐỨC TUẤN PGS.TS ĐẶNG VĂN TỊNH TP HỒ CHÍ MINH, Năm 2021 LỜI CAM ĐOAN Tơi xin cam đoan cơng trình nghiên cứu riêng Các kết luận án trung thực chưa công bố cơng trình khác Tác giả TRẦN VĂN MƯỜI i DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU, CÁC CHỮ VIẾT TẮT Ký hiệu, chữ viết tắt ACN ACRS 7-ADCA As BMIM-BF4 BP CĐC CCĐC CP CPDS CTCL d DCM dd DĐVN DSC dt EtOAc EP ) GTAĐ ii HĐDĐ HPLC Hz ICRS IR LOD LOQ M m MS N NMR NLĐC NSX PCRS PDA PGA Phổ H-NMR Phổ 13 C-NMR ppm PTN q Rs RSD Relative standard deviation Độ lệch chuẩn ương đố iii S s SCRS SD SKĐ SKLM S/N t TB TCCL TGA tt/tt tt/tt/tt tR Ubb USP UV UV-Vis δC (δH) iv DANH MỤC CÁC BẢNG Trang Bảng 1.1 Phương pháp g hạn ạp rong nguyên l ệu hành phẩm theo dược đ ển V ệ Nam dược đ ển ham ch ếu 22 Bảng 2.1 Mộ số nguyên l ệu, chấ chuẩn dùng rong ngh ên cứu 36 Bảng 2.2 Mộ số dung mơ , hóa chấ dùng rong ngh ên cứu 37 Bảng 2.3 Trang h ế ị dùng rong ngh ên cứu 38 Bảng 3.1 Kế khảo sá ảnh hưởng nồng độ sắ (III) clor d đến h ệu suấ hợp cap opr l d sulf d (n = 3) 66 Bảng 3.2 Kế khảo sá ảnh hưởng hể ích acid hydrocloric đậm đặc vớ nồng độ sắ (III) clor d 8% đến h ệu suấ hợp cap opr l d sulf d 66 Bảng 3.3 Kế khảo sá ảnh hưởng khố lượng od đến h ệu suấ hợp cap opr l d sulf d (n = 3) 67 Bảng 3.4 Kế khảo sá ảnh hưởng khố lượng kali iodid đến h ệu suấ hợp cap opr l d sulfid (n = 3) 67 Bảng 3.5 Kế khảo sá ảnh hưởng khố lượng kal permangana đến h ệu suấ hợp cap opr l d sulf d (n = 3) 67 Bảng 3.6 Kế khảo sá ảnh hưởng hể ích ac d sulfur c đậm đặc vớ khố lượng kal permangana đến h ệu suấ hợp cap opr l d sulf d 68 Bảng 3.7 Kế khảo sá ảnh hưởng khố lượng kali dicromat đến h ệu suấ hợp cap opr l d sulf d (n = 3) 68 Bảng 3.8 Kế khảo sá ảnh hưởng hể ích ac d sulfur c đậm đặc, khố lượng kali dicromat đến h ệu suấ hợp cap opr l d sulf d (n = 3) .68 Bảng 3.9 Kế khảo sá ảnh hưởng hể ích hydrogen peroxyd 30% (100 hể ích) đến h ệu suấ hợp cap opr l d sulf d (n = 3) 69 Bảng 3.10 H ệu suấ hợp, nh chế oàn qu trình (n = 3) 69 Bảng 3.11 Mã hóa yếu ố khảo sá qu rình hợp cap opr l d sulf d 70 Bảng 3.12 Bố rí hí ngh ệm Box-Behnken mức ản k ểu ề mặ đáp ứng h ệu suấ rung ình ồn qu rình ương ứng vớ ừng hí ngh ệm .70 PL-92 Phụ lục 4.10 Phổ MS sản phẩm tổng hợp tạp B nifedipin PL-93 Phụ lục 4.11 Phổ 13 C-NMR sản phẩm tổng hợp tạp B nifedipin CH3 (este) CH3 gắn vòng pyridin C2/6 C-2’ C-5’ C-6’ C3/5 C-4’ C=O C-1’ C-4 C-3’ PL-94 Phụ lục 4.12 Phổ H-NMR sản phẩm tổng hợp tạp B nifedipin -CH3 gắn vịng pyridin -CH3 nhóm este PL-95 PL-96 Phụ lục 4.13 Kết khảo sát tính phù hợp hệ thống (n = 6) qui trình xác định độ tinh khiết tạp A tạp B nifedipin ạp A B tR: thời gian lưu, : diện tích pic, As: hệ số bất đối, N: số đĩa lý thuyết Lần PL-97 Phụ lục 4.14 Sắc ký đồ dung dịch tạp nifedipin khảo sát tính ph hợp hệ thống qui trình xác định độ tinh khiết tạp A tạp B nifedipin Phụ lục 4.15 Sắc ký đồ dung dịch tạp nifedipin khảo sát tính ph hợp hệ thống qui trình xác định độ tinh khiết tạp A tạp B nifedipin PL-98 Phụ lục 4.16 Kết khảo sát miền giá trị tạp qui trình xác định độ tinh khiết tạp A tạp B nifedipin PL-99 SUMMARY OUTPUT Regression Statistics Multiple R R Square Adjusted Standard Observati ANOVA Regressio Residual Total Coefficientsandard Err Intercept X Variable RESIDUAL OUTPUT bservatio Bình phương hệ số tương quan R = 0,9999 ính thích hợp phương trình hồi quy: Ftn =18315,6 > F0,05 =4,747 Ý nghĩa phương trình hồi quy Hệ số A = 26507786 có tA = 135,335 > t0,05 (7) = 2,571 Hệ số B = 107565,6 có tB = 1,97611< t0,05(7) = 2,571 => loại b hệ số B kết trên, phương trình biểu diễn tương quan diện tích pic theo nồng độ phân tích tạp A bước sóng 254 nm ŷ = 26507786x với khoảng tuyến tính từ 0,05 – 0,5 mg/mL PL-100 Phụ lục 4.17 Kết khảo sát miền giá trị tạp tinh khiết tạp A tạp B nifedipin Nồng độ B (mg/ml) 0,050 0,100 0,125 0,200 0,250 0,300 0,400 PL-101 SUMMARY OUTPUT Regression Statistics Multiple R R Square Adjusted R Square Standard Error Observations ANOVA Regression Residual Total Intercept X Variable RESIDUAL OUTPUT Observation Bình phương hệ số tương quan R = 0,9999 ính thích hợp phương trình hồi quy: Ftn =27325,28 > F0,05 =4,747 Ý nghĩa phương trình hồi quy Hệ số A = 25684885,09 có tA = 165,304 > t0,05 = 2,571 Hệ số B = 107565,6 có tB = 2,4554 < t0,05 = 2,571 => loại b hệ số B kết trên, phương trình biểu diễn tương quan diện tích pic theo nồng độ phân tích tạp B bước sóng 254nm ŷ = 25684885,09 x với khoảng tuyến tính từ 0,05 – 0,4 mg/mL PL-102 Phụ lục 4.18 ắc ký đồ khảo sát miền giá trị tạp nifedipin qui trình xác định độ tinh khiết tạp A tạp B nifedipin Phụ lục 4.19 ắc ký đồ khảo sát miền giá trị tạp nifedipin qui trình xác định độ tinh khiết tạp A tạp B nifedipin PL-103 Phụ lục 4.20 Kết khảo sát độ lặp lại qui trình xác định độ tinh khiết tạp A tạp B nifedipin với mẫu thử tạp A (n=6) Nồng độ tạp A Diện tích pic (µV x giây) (mg/ml) 0,250 0,255 0,255 0,250 0,250 0,255 Độ tinh khiết sắc ký trung bình xtb (%) Sắc ký đồ mẫu thử tạp nifedipin khảo sát độ lặp lại phương pháp xác định độ tinh khiết tạp A tạp B nifedipin ẫu ẫu PL-104 ẫu ẫu ẫu ẫu PL-105 Phụ lục 4.21 Kết khảo sát độ lặp lại qui trình xác định độ tinh khiết tạp A tạp B nifedipin với mẫu thử tạp B (n=6) Nồng độ tạp B (mg/ml) 0,245 0,245 0,245 0,245 0,250 0,250 Độ tinh khiết sắc ký trung bình xtb (%) Sắc ký đồ mẫu thử tạp khảo sát độ lặp lại phương pháp xác định độ tinh khiết tạp A tạp B nifedipin ẫu ẫu PL-106 ẫu ẫu ẫu ẫu .. .B? ?? GIÁO D? ??C VÀ ĐÀO TẠO B Ộ ĐẠI HỌC Y D? ?ỢC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH Y TẾ TRẦN VĂN MƯỜI TỔNG HỢP VÀ THIẾT LẬP TẠP CHUẨN CAPTOPRIL DISULFID, 7- ADCA, DPHENYLGLYCIN, TẠP D C? ?A AMLODIPIN, TẠP A VÀ B C? ?A. .. tài ? ?Tổng hợp thiết lập tạp chuẩn captopril disulfid, 7- ADCA, D- phenylglycin, tạp D amlodipin, tạp A B nifedipin d? ?ng kiểm nghiệm thuốc? ?? thực với mong muốn điều chế, đánh giá, xây d? ??ng liệu chuẩn. .. chất captopril disulfid nguyên liệu thành phẩm captopril phương pháp sắc ký lỏng Ứng d? ??ng tạp chuẩn thiết lập kiểm nghiệm tạp captopril disulfid, 7- ADCA , D- phenylglycin, tạp D amlodipin, tạp A tạp