Tổng hợp một số hợp chất mới trên cơ sở phản ứng giữa methyl 5 halogenosalicylate với các phenacyl

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO TRƯỜNG ĐẠI HỌC SƯ PHẠM TP HỒ CHÍ MINH KHOA HĨA HỌC  KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP CỬ NHÂN HÓA HỌC Chuyên ngành: Hóa Hữu TỔNG HỢP MỘT SỐ HỢP CHẤT MỚI TRÊN CƠ SỞ PHẢN ỨNG GIỮA METHYL 5-HALOGENOSALICYLATE VỚI CÁC PHENACYL BROMIDE Cán hướng dẫn: PGS.TS NGUYỄN TIẾN CÔNG Sinh viên thực hiện: HUỲNH THỊ XUÂN TRANG MSSV : K41.01.106.087 THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH 2019 LỜI CẢM ƠN Được cho phép khoa Hóa Học, Trường Đại Học Sư Phạm Thành Phố Hồ Chí Minh đồng ý giảng viên hướng dẫn PGS.TS Nguyễn Tiến Công em thực đề tài “Tổng hợp số hợp chất sở phản ứng methyl 5halogenosalicylate với phenacyl bromide” Để hồn thành q trình nghiên cứu hồn thiện luận văn này, lời em xin chân thành gửi lời cảm ơn đến thầy Nguyễn Tiến Cơng- người tận tình hướng dẫn, bảo em suốt khoảng thời gian thực khóa luận Cám ơn thầy dù bận rộn dành thời gian để giúp đỡ, truyền đạt kiến thức chuyên môn kinh nghiệm nghiên cứu khoa học cho em tạo điều kiện tốt để em hồn thành khóa luận Em xin gửi lời cảm ơn đến Thầy, Cô tất môn Khoa người truyền đạt kiến thức cho em suốt thời gian học tập vừa qua Sau cùng, em xin cảm ơn người thân, bạn bè bên em, động viên em lúc khó khăn để em hoàn thành tốt luận văn Dù cố gắng nhiều để hồn thành khóa luận cách chu Song thời gian thực hiện, điều kiện thí nghiệm kinh nghiệm thân cơng tác nghiên cứu khoa học cịn nhiều hạn chế nên khơng tránh khỏi thiếu sót Do đó, em mong nhận góp ý chân thành quý Thầy, Cô bạn để đề tài hoàn thiện Một lần nữa, em xin chân thành cảm ơn Thành phố Hồ Chí Minh, tháng 05 năm 2019 Sinh viên thực HUỲNH THỊ XUÂN TRANG MỤC LỤC DANH MỤC HÌNH VẼ .7 MỞ ĐẦU .1 Lý chọn đề tài Mục tiêu nghiên cứu Phương pháp nghiên cứu CHƯƠNG I TỔNG QUAN 1.1 ĐẠI CƯƠNG VỀ SALICYLIC ACID VÀ DẪN XUẤT 1.1.1 Giới thiệu lịch sử cấu tạo salicylic acid 1.1.2 Phương pháp điều chế salicylic acid .3 1.1.3 Một số phản ứng chuyển hóa salicylic acid 1.1.3.1 Phản ứng nhóm OH .5 1.1.3.2 Phản ứng nhóm COOH 1.1.3.3 Phản ứng vòng thơm .6 1.1.4 Ứng dụng salicylic acid .6 1.2 GIỚI THIỆU VỀ PHENACYL BROMIDE VÀ DẪN XUẤT 1.2.1 Đặc điểm cấu trúc 1.2.2 Ứng dụng 1.3 TỔNG HỢP MỘT SỐ HỢP CHẤT MỚI CHỨA DỊ VÒNG BENZOFURAN TỪ CÁC METHYL 5-HALOGENOSALICYLATE VÀ DẪN XUẤT PHENANCYL BROMIDE 1.3.1 Đại cương dị vòng benzofuran 1.3.2 Một số phương pháp tổng hợp dị vòng benzofuran ứng dụng .10 1.3.3 Tổng hợp số hợp chất chứa dị vòng benzofuran từ methyl 5- halogenosalicylate dẫn xuất phenacyl bromide .11 CHƯƠNG II THỰC NGHIỆM .15 2.1 SƠ ĐỒ TỔNG HỢP 15 2.2 THỰC NGHIỆM .15 2.2.1 Điều chế methyl 5-iodosalicylate (2a) 15 2.2.1.1 Phương trình phản ứng 15 2.2.1.2 Hóa chất .16 2.2.1.3 Cách tiến hành 16 2.2.1.4 Kết 16 2.2.2 Điều chế methyl 5-bromosalicylate (2b) .16 2.2.2.1 Phương trình phản ứng 16 2.2.2.2 Hóa chất .16 2.2.2.3 Cách tiến hành 16 2.2.2.4 Kết 17 2.2.3 Điều chế phenacyl bromide (và dẫn xuất khác) 17 2.2.2.1 Phương trình phản ứng 17 2.2.2.2 Hóa chất .17 2.2.2.3 Cách tiến hành 17 2.2.2.4 Kết 17 2.2.4 Tổng hợp hợp chất dựa vào phản ứng dẫn xuất methyl 5- halogenosalicylate hợp chất phenacyl bromide 18 2.2.3.1 Phương trình phản ứng 18 2.2.3.2 Hóa chất .19 2.2.3.3 Cách tiến hành 19 2.2.3.4 Kết 19 2.3 XÁC ĐỊNH CẤU TRÚC VÀ MỘT SỐ TÍNH CHẤT VẬT LÝ 20 2.3.1 Xác định nhiệt độ nóng chảy 20 2.3.2 Phổ hồng ngoại (IR) .20 2.3.3 Phổ cộng hưởng từ (1H-NMR, 13C-NMR) 20 CHƯƠNG III KẾT QUẢ VÀ THẢO LUẬN 21 3.1 Tổng hợp methyl 5-iodosalicylate (2a) 21 3.1.1 Cơ chế phản ứng 21 3.1.2 Phân tích cấu trúc 21 3.2 Tổng hợp methyl 5-bromosalicylate (2b) 24 3.2.1 Cơ chế phản ứng 24 3.2.2 Phân tích cấu trúc 24 3.3 Tổng hợp hợp chất chứa dị vòng benzofuran từ methyl 5halogenosalicylate dẫn xuất phenacyl bromide (3a-f) .26 3.3.1 Cơ chế phản ứng 26 3.3.2 Phân tích cấu trúc 27 CHƯƠNG IV KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ 39 4.1 Kết luận 39 4.2 Đề xuất 39 TÀI LIỆU THAM KHẢO 40 PHỤ LỤC 42 Phụ lục 1: Phổ IR hợp chất (3a) 42 Phụ lục 2: Phổ 1H-NMR hợp chất (3a) 42 Phụ lục 3: Phổ 13C-NMR hợp chất (3a) 43 Phụ lục 4: Phổ IR hợp chất (3b) 43 Phụ lục 5: Phổ 1H-NMR hợp chất (3b) 44 Phụ lục 6: Phổ 13C-NMR hợp chất (3b) .44 Phụ lục 7: Phổ IR hợp chất (3c) 45 Phụ lục 8: Phổ 1H-NMR hợp chất (3c) 45 Phụ lục 9: Phổ 13C-NMR hợp chất (3c) 46 Phụ lục 10: Phổ IR hợp chất (3d) 46 Phụ lục 11: Phổ 1H-NMR hợp chất (3d) 47 Phụ lục 12: Phổ 13C-NMR hợp chất (3d) .47 Phụ lục 13: Phổ IR hợp chất (3e) 48 Phụ lục 14: Phổ 1H-NMR hợp chất (3e) .48 Phụ lục 15: Phổ 13C-NMR hợp chất (3e) 49 Phụ lục 16: Phổ IR hợp chất (3f) 49 Phụ lục 17: Phổ 1H-NMR hợp chất (3f) .50 Phụ lục 18: Phổ 13C-NMR hợp chất (3f) 50 DANH MỤC HÌNH VẼ Hình 1-1 Cấu tạo salicylic acid Hình 1-2 Con đường tổng hợp sinh học salicylic acid .4 Hình 1-3 Tổng hợp hóa học salicylic acid phản ứng Kolbe-Schmitt [3] .5 Hình 1-4 Cấu tạo phenacyl bromide dẫn xuất .7 Hình 1-5 Cấu tạo dị vịng benzofuran Hình 1-6 Sơ đồ tổng hợp benzofuran từ coumarin 10 Hình 1-7 Một số phương pháp tổng hợp dị vòng benzofuran .11 Hình 1-8 Tổng hợp 2-aroylbenzofuran-3-ol hỗ trợ vi sóng 12 Hình 1-9 Tổng hợp 2-aroylbenzofuran-3-ol, xt K2CO3/dung môi DMF .13 Hình 2-1 Phương trình điều chế methyl 5-iodosalicylate 15 Hình 2-2 Phương trình điều chế methyl 5-bromosalicylate 16 Hình 2-3 Phương trình điều chế dẫn xuất phenacyl bromide 17 Hình 2-4 Phản ứng methyl 5-halogenosalicylate phenacyl bromide 18 Hình 3-1 Cơ chế phản ứng tổng hợp hợp chất (2a) .21 Hình 3-2 Phổ IR hợp chất (2a) 22 Hình 3-3 Phổ 1H-NMR hợp chất (2a) .23 Hình 3-4 Cơ chế phản ứng tổng hợp hợp chất (2b) .24 Hình 3-5 Phổ IR hợp chất (2b) 25 Hình 3-6 Phổ 1H-NMR methyl 5-bromosalicylate 25 Hình 3-7 Cơ chế phản ứng methyl 5-halogenosalicylate phencyl bromide 27 Hình 3-8 Phổ IR hợp chất (3a) 28 Hình 3-9 Một phần phổ 1H-NMR (giãn rộng) hợp chất (3a) 30 Hình 3-10 Một phần phổ 1H-NMR (giãn rộng) hợp chất (3e) 34 Hình 3-11 Hình ảnh phân tử hợp chất (3b) từ kết phổ nhiễu xạ tia X 37 Hình 3-12 Hình ảnh phân tử hợp chất (3e) từ kết phổ nhiễu xạ tia X 37 DANH MỤC BẢNG BIỂU Bảng 1-1 Các hợp chất tổng hợp Zhong-Zhen Zhou cộng 12 Bảng 1-2 Các hợp chất tổng hợp R.S Kulkarni cộng 13 Bảng 2-1 Kết tổng hợp dẫn xuất phenacyl bromide 18 Bảng 2-2: Các hợp chất tổng hợp (3a-f) 18 Bảng 2-3: Tổng hợp số tính chất vật lý hợp chất (3a-f) .19 Bảng 3-1 Tổng hợp kết phổ IR hợp chất (3a-f) 29 Bảng 3-2: Tổng hợp kết phổ 1H-NMR hợp chất (3a-d) .33 Bảng 3-3: Tổng hợp kết phổ 1H-NMR hợp chất (3e) (3f) 35 MỞ ĐẦU Lý chọn đề tài Salicylic acid (SA) dẫn xuất thành phần nhiều loại thuốc cấu trúc chúng tìm thấy nhiều dược phẩm [1] [2] [3] Dựa khả tham gia phản ứng hóa học nhóm COOH [4], nhóm OH [5] phản ứng vòng thơm phân tử [6], SA sử dụng để chuyển hóa thành nhiều hợp chất cần thiết cho trình tổng hợp hợp chất có ứng dụng thực tiễn Bên cạnh SA cịn thể nhiều hoạt tính sinh học kháng khuẩn [7], chống tác nhân oxi hóa [8], chống tăng sinh gây độc tế bào, giảm đau [9] [10]… Phenacyl bromide dẫn xuất đơn vị cho việc tổng hợp nhiều khung dị vịng đóng vai trị hợp chất trung gian quan trọng cơng nghiệp, tham gia vào q trình tổng hợp nhiều hợp chất có hoạt tính sinh học tương tự hợp chất có sẵn tự nhiên [11] [12] Trong nghiên cứu gần phenacyl bromide dẫn xuất sử dụng để tổng hợp dị vòng năm [13] [14], sáu cạnh hợp chất dị vòng đa vòng [15] [16] Trong dị vịng có hoạt tính sinh học tự nhiên, dẫn xuất benzofuran tạo thành nhóm lớn Benzofuran dẫn xuất thu hút nhà hóa học dược học dựa phổ hoạt động dược lý rộng, hoạt động sinh học rõ rệt dẫn xuất [17] Các đặc tính sinh học biết đến dẫn xuất benzofuran bao gồm hạ đường huyết, giảm đau [18], chống ung thư, chất chống oxy hóa [19]… Khám phá hoạt động sinh học đa dạng, nghiên cứu phương pháp khác để tổng hợp thay đổi cấu trúc vòng benzofuran trở thành mục tiêu quan trọng số nhóm nghiên cứu [20] [21] Sự phát triển vượt trội việc ứng dụng điều trị bệnh khoảng thời gian ngắn chứng tỏ tầm quan trọng dẫn xuất benzofuran nghiên cứu hóa dược, việc nghiên cứu tổng hợp dẫn xuất chứa dị vòng benzofuran cần thiết Dựa sở phân tích trên, với mong muốn tổng hợp hợp chất có đặc điểm dược tính mới, có giá trị ứng dụng cao lĩnh vực hóa học lẫn y học sử dụng nguyên liệu tổng hợp ban đầu cáchợp chất methyl 5-halogenosalicylate phenacyl bromide định chọn đề tài “Tổng hợp số hợp chất sở phản ứng methyl 5-halogenosalicylate với phenacyl bromide” Mục tiêu nghiên cứu Trong nghiên cứu có mục tiêu dựa quy trình tham khảo tiến hành thực nghiệm tổng hợp hợp chất chứa dị vịng benzofuran, có khả thể hoạt tính sinh học từ nguyên liệu ban đầu methyl 5-halogenosalicylate dẫn xuất phenacyl bromide Xác định cấu trúc hợp chất qua phương pháp phổ (IR, 1HNMR, 13C-NMR) Phương pháp nghiên cứu - Tìm kiếm, tổng hợp tài liệu ngồi nước có nội dung liên quan đến đề tài nghiên cứu - Tổng hợp chất phương pháp biết phù hợp với điều kiện Phịng thí nghiệm tổng hợp Hữu cơ, Khoa Hóa học, Trường Đại học Sư phạm TP Hồ Chí Minh - Xác định cấu trúc chất phương pháp phổ, IR, 1H-NMR, 13C-NMR Hình 3-11 Hình ảnh phân tử hợp chất (3b) từ kết phổ nhiễu xạ tia X Hình 3-12 Hình ảnh phân tử hợp chất (3e) từ kết phổ nhiễu xạ tia X 37 Từ việc phân tích liệu phổ IR, 1H-NMR phổ 13C-NMR hình ảnh Xray thu hợp chất (3b) (3e) kèm theo, kết luận phản ửng đóng vịng tạo hợp chất chứa dị vòng benzofuran xảy Các hợp chất tổng hợp từ nguyên liệu ban đầu methyl 5-iodosalicylate methyl 5bromosalicylate dẫn xuất phenacyl bromide sử dụng xúc tác K2CO3 dung môi DMF nhiệt độ thường Kết tra cứu từ phần mềm SciFinder ngày 16 tháng năm 2019 cho thấy hợp chất, (3a-f) chưa thấy tài liệu tham khảo 38 CHƯƠNG IV KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ 4.1 Kết luận Từ việc thực đề tài: “Tổng hợp số hợp chất sở phản ứng methyl 5-halogenosalicylate với phenacyl bromide”, tổng hợp chất sau:  Methyl 5-iodosalicylate, Methyl 5-bromosalicylate  2-bromo-1-phenylethanone  2-bromo-1-(3-nitrophenyl)ethanone  2-bromo-1-(4-nitrophenyl)ethanone  2-bromo-1-(4-bromophenyl)ethanone  2-(4-chlorobenzoyl)-5-iodobenzofuran-3-ol (3a)  2-(4-bromobenzoyl)-5-iodobenzofuran-3-ol (3b)  2-benzoyl-5-iodobenzofuran-3-ol (3c)  2-(3-nitrobenzoyl)-5-iodobenzofuran-3-ol (3d)  2-(4-chlorobenzoyl)-5-bromobenzofuran-3-ol (3e)  2-(4-nitrobenzoyl)-5-bromobenzofuran-3-ol (3f) Trong 06 hợp chất (3a-f) chất mới, chưa tìm thấy tài liệu tham khảo Tính chất vật lí (trạng thái, dung mơi kết tinh, nhiệt độ nóng chảy, màu sắc) cấu trúc phân tử hợp chất khảo sát xác nhận qua phương pháp phổ IR, 1H-NMR, 13C-NMR Ngồi ra, có 02 chất cịn xác nhận cấu trúc qua phổ nhiễu xạ tia X Dựa vào việc xác định cấu trúc chất tạo thành thông qua phương pháp đo phổ đại IR, 1H-NMR, 13 C-NMR khẳng định sản phẩm tạo thành sản phẩm đóng vịng tạo thành dẫn xuất chứa dị vòng benzofuran dự kiến ban đầu 4.2 Đề xuất  Tổng hợp thêm hợp chất dựa hợp chất chứa nhóm ester methylsalicylate dẫn xuất phenacyl bromide khác  Thăm dị hoạt tính sinh học chất tổng hợp  Tối ưu hóa hiệu suất tổng hợp phản ứng 39 TÀI LIỆU THAM KHẢO [1] Tasleem Arif, “Salicylic acid as a peeling agent: a comprehensive review”, Clinical, Cosmetic and Investigational Dermatology, 2015, 8, 455-461 [2] J B Jin, B Cai, Jian-Min Zhou, “Salicylic acid”, Hormone Metabolism and Signaling in Plants, 2017, 273-289 [3] T Iijima, T Yamaguchi, “K2CO3-catalyzed direct synthesis of salicylic acid from phenol and supercritical CO2”, Applied catalysis A: General, 2008, 345, 1217 [4] N T T Hien, “Tổng hợp số hợp chất amide chứa dị vòng 1,3,4-oxadiazole dẫn xuất aicd salicylic”, Khóa luận tốt nghiệp – ĐH Sư phạm TPHCM, 2016, [5] D N Tai, N T Thuan, “Hoá học Hữu cơ”, Nhà Xuất Bản Giáo Dục Việt Nam, 2016, [6] N D L Hoa, “Cơ chế phản ứng hóa Hữu cơ”, Nhà Xuất Bản Đại Học Quốc Gia TPHCM, 2018 [7] C R Neto, M Maraschin, R M D Piero, “Antifugal activity of salicylic acid against Penicillium expansum and its possible mechanisms of action”, International Journal of Food Microbiology, 2015, 215, 64-70 [8] R S Borges, S L Castle, “The antioxidant properties of salicylate derivatives: A possible new mechanism of anti-inflammatory activity”, Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 2015 [9] M El-Magbri, “The synthesis and Analysis of Aspirin”, Journal of Chemical Education, 2014 [10] N T Cong, N Q Trung, N T M Nguyen, “Synthesis of some derivatives of salicylic acid containing 1,3,4-oxadiazoline heterocycle”, Vietnam Journal of Chemistry, 2012, 50, 12-15 [11] A W Erian, S M Sherif, “The chemistry of 𝛼-haloketones and their utility in heterocylic synthesis”, Molecules, 2008, 8, 793-865 [12] R H Vekariya, K D Patel, N P Prajapati, “Phenacyl bromide: A versatile organic intermediate for the synthesis of heterocylic compounds”, Synthetic Communications, 2018, 48 (13), 1505-1533 [13] Meshram, H Thakur, P B Babu, Tetrahedron Left, 2012, 53, 5625 40 [14] Bailey, J L Sudini, Tetrahedron Left, 2014, 55, 3674 [15] Jeganathan, M Dhakshinamoorthy, Tetrahydron Left, 2014, 55, 1616 [16] Azevedo, M S Alves, G B Cardoso, Synthesis, 2004, 1262 [17] K R More, “Review on synthetic routes for synthesis of benzofuran-based compounds”, Journal of Chemical and Pharmaceutical research, 2017, (5), 210-220 [18] A A Abu-Hashem, H A R Hussein, “Synthesis of benzofuran derivatives via different methods”, Synthetic communications, 2014, 44, 2285-2312 [19] H Khanam, Shamsuzzaman, “Bioactive benzofuran derivatives: A review”, European Journal of Medicinal Chemistry, 2015, 97, 483-504 [20] Z Z Zhou, Y H Deng, “Microwave-Assisted Dieckmann reaction: Efficient one-step synthesis of 2-aroylbenzofuran-3-ols”, Advanced Synthesis & Catalysis, 2010, 352, 1909-1913 [21] S K Rashmi, S Kumara, T Hanumanthappa, “Efficient room-temperature synthesis and antimicrobial study of novel 2-aroylbenzofuran-3-ols from substituted methyl salicylates and Communications, 2014, 44 (3), 331-339 41 phenancyl Bromides”, Synthetic PHỤ LỤC Phụ lục 1: Phổ IR hợp chất (3a) Phụ lục 2: Phổ 1H-NMR hợp chất (3a) 42 Phụ lục 3: Phổ 13C-NMR hợp chất (3a) Phụ lục 4: Phổ IR hợp chất (3b) 43 Phụ lục 5: Phổ 1H-NMR hợp chất (3b) Phụ lục 6: Phổ 13C-NMR hợp chất (3b) 44 Phụ lục 7: Phổ IR hợp chất (3c) Phụ lục 8: Phổ 1H-NMR hợp chất (3c) 45 Phụ lục 9: Phổ 13C-NMR hợp chất (3c) Phụ lục 10: Phổ IR hợp chất (3d) 46 Phụ lục 11: Phổ 1H-NMR hợp chất (3d) Phụ lục 12: Phổ 13C-NMR hợp chất (3d) 47 Phụ lục 13: Phổ IR hợp chất (3e) Phụ lục 14: Phổ 1H-NMR hợp chất (3e) 48 Phụ lục 15: Phổ 13C-NMR hợp chất (3e) Phụ lục 16: Phổ IR hợp chất (3f) 49 Phụ lục 17: Phổ 1H-NMR hợp chất (3f) Phụ lục 18: Phổ 13C-NMR hợp chất (3f) 50 51 ... dụng nguyên liệu tổng hợp ban đầu cáchợp chất methyl 5- halogenosalicylate phenacyl bromide định chọn đề tài ? ?Tổng hợp số hợp chất sở phản ứng methyl 5- halogenosalicylate với phenacyl bromide”... hợp bảng sau: 28 Bảng 3-1 Tổng hợp kết phổ IR hợp chất (3a-f) IR  (cm-1) HỢP CHẤT OH C=O C=C (3a) 3231 159 1 156 7 153 1 (3b) 3447 158 4 156 1 152 1 (3c) 3 450 1611 157 4 152 5 (3d) 32 45 1614 157 6 152 6... luận Từ việc thực đề tài: ? ?Tổng hợp số hợp chất sở phản ứng methyl 5- halogenosalicylate với phenacyl bromide”, tổng hợp chất sau:  Methyl 5- iodosalicylate, Methyl 5- bromosalicylate  2-bromo-1-phenylethanone