BÀI GIẢNG Hiệu quả và An toàn của các thuốc có tác động trên incretin - ThS.BS. Trần Thế Trung

Hiệu An tồn thuốc có tác động incretin ThS.BS Trần Thế Trung Bộ môn Nội Tiết Đại học Y Dược TP.HCM … 2005 Exenatide BYETTA® GLP-1 analogue Approved by the FDA in April 2005 …và 2006 Sitagliptin phosphate JANUVIA® DPP-4 inhibitor Manufactured and marketed by MSD Approved by FDA in October 2006 Nhóm thuốc ức chế DDP4 • Ức chế DPP-4 nhóm thuốc tương đối (từ 2006) • FDA approved: – Sitagliptin – Saxagliptin – Linagliptin • Châu Âu có thêm: – Vildagliptin • Nhật Bản: – Alogliptin Nội dung • Các thuốc tác động dựa incretin: – GLP-1 analog – DDP-4 inhibitor • Hiệu thuốc: – Đường huyết HbA1c – Cân nặng – Biến cố tim mạch • Tính an tồn đối tượng đặc biệt: – Lớn tuổi – Suy thận • Một số tác dụng ngoại ý khác Các hormon Incretins • Hormon từ tế bào ruột, đáp ứng có thức ăn • Có tác dụng tăng tiết insulin từ tế bào β tụy phụ thuộc glucose máu ức chế tiết glucagon từ tế bào α • Có hormon có tác dụng incretin mạnh: – Glucagon-like peptide–1 (GLP-1) – Glucose-dependent insulinotropic peptide (GIP) (còn gọi gastric inhibitory peptide) Hiệu ứng Incretin Effect: Insulin tiết nhiều cho uống glucose so với truyền tĩnh mạch 400 Insulin (pmol/L) Glucose (mg/dL) 200 150 100 Uống 200 50 100 0 -30 30 60 90 120 150 180 210 TTM 300 -30 Thời gian (phút) 30 60 90 120 150 180 210 Tthời gian (phút) Hiệu ứng suy giảm bệnh nhân đái tháo đường Nauck M et al J Clin Endocrinol Metab 1986;63:492-498 Slide Source: Lipids Online Slide Library www.lipidsonline.org Incretins (GLP-1 GIP) điều hòa cân glucose thông qua tác động lên chức tế bào tiểu đảo Thức ăn  Insulin Ống tiêu Giải phóng hóa hormone incretin ruột từ tế bào beta (GLP-1 GIP) phụ thuộc glucose Pancreas Bắt giữ glucose dự trữ mô mô mỡ Beta cells Alpha cells Kiểm soát glucose ổn định GLP-1 GIP hoạt động DPP-4 enzyme chất chuyển hóa GLP-1 GIP  Giảm  Glucagon từ tế bào alpha (GLP-1) phụ thuộc glucose phóng thích glucose từ gan vào máu • Ở động vật bị ĐTĐ GLP-1 GIP cho thấy làm tăng khối lượng tế bào β • Trục incretin bất thường BN ĐTĐ típ 2: giảm phóng thích GLP-1; giảm đáp ứng với GIP Brubaker PL, Drucker DJ Endocrinology 2004;145:2653–2659; Zander M et al Lancet 2002;359:824–830; Ahrén B Curr Diab Rep 2003;3:365–372; Holst JJ Diabetes Metab Res Rev 2002;18:430–441; Holz GG, Chepurny OG Curr Med Chem 2003;10:2471–2483; Creutzfeldt WOC et al Diabetes Care 1996;19:580–586; Drucker DJ Diabetes Care 2003;26:2929–2940 Tác dụng GLP-1 Garber A J Am Osteopath Assoc 2011;111:S20-S30 Hiệu nhóm thuốc DDP-4i số đường huyết Một số tác dụng khác DDP4i • Cân nặng: – Ít gây giảm cân so với metformin – Không gây tăng cân (so với: SU, TZD) • Hạ đường huyết nặng: – – – – – BN dùng DPP-4i (n=6615) BN dùng metformin đơn trị (n=1647) 51 BN dùng sulfonylurea (n=3873) BN dùng GLP-1 agonist (n=381) xảy 445 BN dùng pioglitazone • Khơng khác tỉ lệ tử vong chung Thomas Karagiannis cs BMJ 2012;344:e1369 doi: 10.1136/bmj.e1369 (Published 12 March 2012) Tác dụng ngoại ý DPP-4i Tỉ lệ % Tác dụng ngoại ý Nguy RR DPP-4 /chứng DPP-4 Chứng Hạ đường huyết 0.97 1.6% 1.4% Buồn nôn 0.89 2.7% 3.1% Nôn 0.69 1.3% 1.5% Tiêu chảy 0.80 3.8% 4.0% Đau bụng 0.73 2.4% 3.2% Ho 1.07 2.9% 2.4% Cảm cúm 0.87 4.1% 4.7% Viêm mũi họng 1.17 6.4% 6.1% Nhiễm trùng hô hấp 0.99 6.3% 6.4% Viêm xoang 0.61 2.0% 3.4% Nhiễm trùng tiểu 1.52 3.2% 2.4% Nhức đầu 1.38 5.1% 3.9% Amori RE et al JAMA 2007;298:194-206 Các đặc tính an tồn khác DDP4i Những quan ngại tính an tồn GLP-1 analog DPP-4 inhibitor • Viêm tụy • Ung thư tụy • Ung thư giáp (tế bào C) Nghiên cứu động vật thực nghiệm: • Tuyến tụy tế bào tủy giáp có thụ thể nhạy cảm với GLP-1 • Gia tăng kéo dài nồng độ GLP-1 máu dẫn đến tăng sản, viêm tụy ung thư tủy tuyến giáp Giả thuyết chế gây viêm tụy ung thư tụy PETER C BUTLER, SARAH DRY, ROBERT ELASHOFF DIABETES CARE, VOLUME 33, NUMBER 2, FEBRUARY 2010 Giả thuyết Cơ chế gây ung thư tụy Belinda Gier, Peter C Butler JAMA INTERN MED/VOL 173 (NO 7), APR 8, 2013 Published Online: March 5, 2013 • Hồ sơ ghi nhận báo tác dụng phụ thuốc (của US FDA) • Có liên quan Sitagliptin Exenatide • Thời gian: từ 2004 – 2009 • Đối chứng với loại thuốc khác MICHAEL ELASHOFF cs GASTROENTEROLOGY 2011;141:150–156 Nghiên cứu hồi cứu – sổ bộ: Sử dụng Sitagliptin Exenatide liên quan tăng nguy Viêm tụy cấp (6-10 lần) Ung thư tụy (2.7 – 2.9 lần) MICHAEL ELASHOFF cs GASTROENTEROLOGY 2011;141:150–156 • Đối tượng: (hồ sơ sức khỏe 2005 – 2007) – Exenatide (N = 25 719) – Thuốc khác (N = 234 536) • Kết quả: – Nhóm Exenatide: 40 ca viêm tụy cấp – Thuốc hạ đường huyết khác: 254 ca Nguy viêm tụy cấp Exenatide so với thuốc khác BN ĐTĐ típ Tính an tồn của thuốc ức chế DPP‐4   Phân tích tổng hợp 53 thử nghiệm lâm sàng:  20 312 bệnh nhân điều trị với thuốc ức chế DPP-4 (bao gồm sitagliptin, saxagliptin, vildagliptin alogliptin)  13 569 bệnh nhân nhóm chứng (Placebo, Met, SU, TZD, arcabose, liraglutide)  Kết quả: DPP-4i so với placebo/điều trị khác:  Ung thư: OR = 1.020 (95%CI 0.742 – 1.402; p=0.9)  Viêm tụy: OR = 0.786 (95% CI 0.357 – 1.734; p=0.55)  Biến cố tim mạch thấp có ý nghĩa thống kê OR 0.689 (95%CI 0.528 – 0.899; p=0.006) Monami M, et al Curr Med Res Opin 2011;27:57-64 Nguy Viêm tụy cấp thuốc dựa incretin Exenatide-Met/Gly Sitagliptin-Met/Gly 0.0 0.5 1.0 1.5 2.0 Nguy tương đối (RR) viêm tụy cấp (±95% CI) • Nguy tuyệt đối Viêm tụy cấp tương tự Exenatide Sitagliptin với Metformin/Glyburide Nhóm 1: Exenatide 0.13% (N = 27,996); Met/Gly 0.13% (N = 27,983) Nhóm 2: Sitagliptin 0.12% (N = 16,267); Met/Gly 0.12% (N = 16,281) Dore DD et al Curr Med Res Opin 2009;25(4):1019–1027 Tính an tồn dài hạn? • Cần quan sát, theo dõi thực nghiên cứu dài nhằm đánh giá tính an tồn dài hạn nhóm thuốc DPP-4i Kết luận • DPP-4 inhibitors có tác dụng giảm đường huyết “êm dịu” - Không gây nguy hạ đường huyết và: – Không tăng cân – Hiệu an tồn cho bệnh nhân lớn tuổi, suy thận • Phân tích tổng hợp cho thấy giảm biến cố tim mạch • Chưa đủ chứng kết luận nguy viêm tụy ung thư (tụy tuyến giáp) Trân trọng Cám ơn Quí vị!