THÔNG TIN TÀI LIỆU
Hiệu An tồn thuốc có tác động incretin ThS.BS Trần Thế Trung Bộ môn Nội Tiết Đại học Y Dược TP.HCM … 2005 Exenatide BYETTA® GLP-1 analogue Approved by the FDA in April 2005 …và 2006 Sitagliptin phosphate JANUVIA® DPP-4 inhibitor Manufactured and marketed by MSD Approved by FDA in October 2006 Nhóm thuốc ức chế DDP4 • Ức chế DPP-4 nhóm thuốc tương đối (từ 2006) • FDA approved: – Sitagliptin – Saxagliptin – Linagliptin • Châu Âu có thêm: – Vildagliptin • Nhật Bản: – Alogliptin Nội dung • Các thuốc tác động dựa incretin: – GLP-1 analog – DDP-4 inhibitor • Hiệu thuốc: – Đường huyết HbA1c – Cân nặng – Biến cố tim mạch • Tính an tồn đối tượng đặc biệt: – Lớn tuổi – Suy thận • Một số tác dụng ngoại ý khác Các hormon Incretins • Hormon từ tế bào ruột, đáp ứng có thức ăn • Có tác dụng tăng tiết insulin từ tế bào β tụy phụ thuộc glucose máu ức chế tiết glucagon từ tế bào α • Có hormon có tác dụng incretin mạnh: – Glucagon-like peptide–1 (GLP-1) – Glucose-dependent insulinotropic peptide (GIP) (còn gọi gastric inhibitory peptide) Hiệu ứng Incretin Effect: Insulin tiết nhiều cho uống glucose so với truyền tĩnh mạch 400 Insulin (pmol/L) Glucose (mg/dL) 200 150 100 Uống 200 50 100 0 -30 30 60 90 120 150 180 210 TTM 300 -30 Thời gian (phút) 30 60 90 120 150 180 210 Tthời gian (phút) Hiệu ứng suy giảm bệnh nhân đái tháo đường Nauck M et al J Clin Endocrinol Metab 1986;63:492-498 Slide Source: Lipids Online Slide Library www.lipidsonline.org Incretins (GLP-1 GIP) điều hòa cân glucose thông qua tác động lên chức tế bào tiểu đảo Thức ăn Insulin Ống tiêu Giải phóng hóa hormone incretin ruột từ tế bào beta (GLP-1 GIP) phụ thuộc glucose Pancreas Bắt giữ glucose dự trữ mô mô mỡ Beta cells Alpha cells Kiểm soát glucose ổn định GLP-1 GIP hoạt động DPP-4 enzyme chất chuyển hóa GLP-1 GIP Giảm Glucagon từ tế bào alpha (GLP-1) phụ thuộc glucose phóng thích glucose từ gan vào máu • Ở động vật bị ĐTĐ GLP-1 GIP cho thấy làm tăng khối lượng tế bào β • Trục incretin bất thường BN ĐTĐ típ 2: giảm phóng thích GLP-1; giảm đáp ứng với GIP Brubaker PL, Drucker DJ Endocrinology 2004;145:2653–2659; Zander M et al Lancet 2002;359:824–830; Ahrén B Curr Diab Rep 2003;3:365–372; Holst JJ Diabetes Metab Res Rev 2002;18:430–441; Holz GG, Chepurny OG Curr Med Chem 2003;10:2471–2483; Creutzfeldt WOC et al Diabetes Care 1996;19:580–586; Drucker DJ Diabetes Care 2003;26:2929–2940 Tác dụng GLP-1 Garber A J Am Osteopath Assoc 2011;111:S20-S30 Hiệu nhóm thuốc DDP-4i số đường huyết Một số tác dụng khác DDP4i • Cân nặng: – Ít gây giảm cân so với metformin – Không gây tăng cân (so với: SU, TZD) • Hạ đường huyết nặng: – – – – – BN dùng DPP-4i (n=6615) BN dùng metformin đơn trị (n=1647) 51 BN dùng sulfonylurea (n=3873) BN dùng GLP-1 agonist (n=381) xảy 445 BN dùng pioglitazone • Khơng khác tỉ lệ tử vong chung Thomas Karagiannis cs BMJ 2012;344:e1369 doi: 10.1136/bmj.e1369 (Published 12 March 2012) Tác dụng ngoại ý DPP-4i Tỉ lệ % Tác dụng ngoại ý Nguy RR DPP-4 /chứng DPP-4 Chứng Hạ đường huyết 0.97 1.6% 1.4% Buồn nôn 0.89 2.7% 3.1% Nôn 0.69 1.3% 1.5% Tiêu chảy 0.80 3.8% 4.0% Đau bụng 0.73 2.4% 3.2% Ho 1.07 2.9% 2.4% Cảm cúm 0.87 4.1% 4.7% Viêm mũi họng 1.17 6.4% 6.1% Nhiễm trùng hô hấp 0.99 6.3% 6.4% Viêm xoang 0.61 2.0% 3.4% Nhiễm trùng tiểu 1.52 3.2% 2.4% Nhức đầu 1.38 5.1% 3.9% Amori RE et al JAMA 2007;298:194-206 Các đặc tính an tồn khác DDP4i Những quan ngại tính an tồn GLP-1 analog DPP-4 inhibitor • Viêm tụy • Ung thư tụy • Ung thư giáp (tế bào C) Nghiên cứu động vật thực nghiệm: • Tuyến tụy tế bào tủy giáp có thụ thể nhạy cảm với GLP-1 • Gia tăng kéo dài nồng độ GLP-1 máu dẫn đến tăng sản, viêm tụy ung thư tủy tuyến giáp Giả thuyết chế gây viêm tụy ung thư tụy PETER C BUTLER, SARAH DRY, ROBERT ELASHOFF DIABETES CARE, VOLUME 33, NUMBER 2, FEBRUARY 2010 Giả thuyết Cơ chế gây ung thư tụy Belinda Gier, Peter C Butler JAMA INTERN MED/VOL 173 (NO 7), APR 8, 2013 Published Online: March 5, 2013 • Hồ sơ ghi nhận báo tác dụng phụ thuốc (của US FDA) • Có liên quan Sitagliptin Exenatide • Thời gian: từ 2004 – 2009 • Đối chứng với loại thuốc khác MICHAEL ELASHOFF cs GASTROENTEROLOGY 2011;141:150–156 Nghiên cứu hồi cứu – sổ bộ: Sử dụng Sitagliptin Exenatide liên quan tăng nguy Viêm tụy cấp (6-10 lần) Ung thư tụy (2.7 – 2.9 lần) MICHAEL ELASHOFF cs GASTROENTEROLOGY 2011;141:150–156 • Đối tượng: (hồ sơ sức khỏe 2005 – 2007) – Exenatide (N = 25 719) – Thuốc khác (N = 234 536) • Kết quả: – Nhóm Exenatide: 40 ca viêm tụy cấp – Thuốc hạ đường huyết khác: 254 ca Nguy viêm tụy cấp Exenatide so với thuốc khác BN ĐTĐ típ Tính an tồn của thuốc ức chế DPP‐4 Phân tích tổng hợp 53 thử nghiệm lâm sàng: 20 312 bệnh nhân điều trị với thuốc ức chế DPP-4 (bao gồm sitagliptin, saxagliptin, vildagliptin alogliptin) 13 569 bệnh nhân nhóm chứng (Placebo, Met, SU, TZD, arcabose, liraglutide) Kết quả: DPP-4i so với placebo/điều trị khác: Ung thư: OR = 1.020 (95%CI 0.742 – 1.402; p=0.9) Viêm tụy: OR = 0.786 (95% CI 0.357 – 1.734; p=0.55) Biến cố tim mạch thấp có ý nghĩa thống kê OR 0.689 (95%CI 0.528 – 0.899; p=0.006) Monami M, et al Curr Med Res Opin 2011;27:57-64 Nguy Viêm tụy cấp thuốc dựa incretin Exenatide-Met/Gly Sitagliptin-Met/Gly 0.0 0.5 1.0 1.5 2.0 Nguy tương đối (RR) viêm tụy cấp (±95% CI) • Nguy tuyệt đối Viêm tụy cấp tương tự Exenatide Sitagliptin với Metformin/Glyburide Nhóm 1: Exenatide 0.13% (N = 27,996); Met/Gly 0.13% (N = 27,983) Nhóm 2: Sitagliptin 0.12% (N = 16,267); Met/Gly 0.12% (N = 16,281) Dore DD et al Curr Med Res Opin 2009;25(4):1019–1027 Tính an tồn dài hạn? • Cần quan sát, theo dõi thực nghiên cứu dài nhằm đánh giá tính an tồn dài hạn nhóm thuốc DPP-4i Kết luận • DPP-4 inhibitors có tác dụng giảm đường huyết “êm dịu” - Không gây nguy hạ đường huyết và: – Không tăng cân – Hiệu an tồn cho bệnh nhân lớn tuổi, suy thận • Phân tích tổng hợp cho thấy giảm biến cố tim mạch • Chưa đủ chứng kết luận nguy viêm tụy ung thư (tụy tuyến giáp) Trân trọng Cám ơn Quí vị!
Ngày đăng: 04/06/2018, 07:13
Xem thêm: