Theo dõi nồng độ thuốc trong trị liệu

Đặng Nguyễn Đoan Trang 10/2014 ĐỊNH NGHĨA Theo dõi nồng độ thuốc trong trị liệu TDM là việc sử dụng nồng độ thuốc trong huyết thanh kết hợp với kiến thức về dược động học và dược lực

ĐẠI CƯƠNG VỀ THEO DÕI NỒNG ĐỘ

THUỐC TRONG TRỊ LIỆU

(THERAPEUTIC DRUG MONITORING)

TS Đặng Nguyễn Đoan Trang 10/2014

ĐỊNH NGHĨA

Theo dõi nồng độ thuốc trong trị liệu (TDM) là việc sử dụng

nồng độ thuốc trong huyết thanh kết hợp với kiến thức về dược

động học và dược lực học nhằm đánh giá tình trạng bệnh

nhân, cá thể hóa liều dùng và tối ưu hóa hiệu quả điều trị

TDM là quá trình theo dõi nồng độ thuốc trong dịch sinh học

(Schumacher G E)

1940: lần đầu tiên sự tương quan giữa nồng độ thuốc trong huyết tương và

hiệu quả lâm sàng được thiết lập

1960: Buchthal chỉ ra mối liên quan giữa việc kiểm soát cơn động kinh và nồng

độ phenytoin trong huyết thanh

1967: Baastrup và Schou mô tả mối liên hệ giữa nồng độ thuốc trong huyết

tương và tác dụng dược lý của lithium

Giữa những năm 1970: TDM đã được áp dụng thường quy trong các phòng xét

nghiệm lâm sàng

Những năm 1970 và đầu những năm 1980: giai đoạn nghiên cứu và ứng dụng

rộng rãi của TDM

MỤC ĐÍCH CỦA VIỆC THỰC HIỆN TDM

- Cung cấp thêm thông tin có ích kết hợp với các dữ kiện lâm sàng để đánh giá tình trạng

bệnh nhân

- Làm nền tảng để cá thể hóa liều dùng cho bệnh nhân

- Phát hiện sự thay đổi về dược động học của thuốc trong quá trình điều trị (có thể do tự

phát, do sự thay đổi chế độ ăn, tình trạng sinh lý hoặc do dùng thêm một thuốc khác)

- Đảm bảo rằng đủ thuốc đến nơi tác động để cho một đáp ứng trị liệu mong muốn (đối

với những thuốc khởi phát tác dụng chậm)

- Đảm bảo nồng độ thuốc (hoặc chất chuyển hóa) không quá cao để có thể gây độc tính

- Hỗ trợ cho việc xác định các thông số dược động học và dược lực học cho các thuốc

mới hoặc trong trường hợp các thông số này có sự thay đổi nhanh chóng

TDM CẦN THIẾT TRONG NHỮNG TRƯỜNG

HỢP NÀO?

TDM cần thiết đối với:

Thuốc có giới hạn trị liệu hẹp

Thuốc có dược động học không tuyến tính

Liều dùng

Hiệu quả

???

TDM cần thiết khi đánh giá sự biến thiên về đáp

ứng trị liệu giữa các cá thể khi có sự khác

biệt:

-  Giữa liều dùng và nồng độ thuốc trong máu

(biến thiên dược động, pharmacokinetic

variability)

-  Nồng độ thuốc tại vị trí tác động và đáp ứng

dược lý (biến thiên dược lực,

pharmacodynamic variability)

CƠ SỞ LÝ LUẬN CỦA TDM

Nồng độ thuốc trong huyết thanh được dùng để xác định đáp ứng

lâm sàng của bệnh nhân khi hai giả định sau đây được thỏa mãn:

- Nồng độ thuốc trong huyết thanh phản ánh chính xác nồng độ

thuốc tại nơi tác động

- Nồng độ thuốc tại vị trí tác động phản ánh chính xác đáp ứng

dược lý

- Thuốc có khoảng trị liệu hẹp

- Có sự biến thiên đáng kể về dược động học

- Nồng độ thuốc trong huyết thanh có thể phản ánh được nồng độ

thuốc tại nơi tác động

- Có sự tương quan giữa nồng độ thuốc trong máu và hiệu quả lâm

sàng và/hoặc độc tính

- Có khoảng nồng độ mục tiêu đã được xác định

- Có sẵn phương pháp định lượng đúng, chính xác, đặc hiệu, thể tích

mẫu yêu cầu nhỏ, cho kết quả nhanh và tương đối ít tốn kém

THUỐC CÓ KHOẢNG TRỊ LIỆU HẸP

CÁC THUỐC THƯỜNG ĐƯỢC THEO DÕI

NỒNG ĐỘ TRONG TRỊ LIỆU

Kháng sinh Amikacin, Gentamicin, Tobramycin

Vancomycin, Cloramphenicol

Thuốc trị động kinh Acid valproic, Carbamazepine, Ethosuximide, Phenobarbital, Phenytoin, Primidone

Thuốc tim mạch Digoxin, Amiodaron, Disopyramid, Lidocain, Procainamide, Quinidine

Thuốc ức chế miễn dịch Tacrolimus, Sirolimus, Cyclosporin, Mycophenolate mofetil

Thuốc hướng thần LithiumThuốc chống trầm cảm (Amitriptylline, Imipramine,

Nortriptylline)

Thuốc giãn phế quản Theophylline

Thuốc trị ung thư Methotrexat

CÁC TRƯỜNG HỢP CẦN CHỈ ĐỊNH TDM

Liên quan đến độc tính

- Khi độc tính nguy hiểm, khó được chẩn đoán nếu chỉ dựa trên lâm

sàng hoặc không thể phân biệt biểu hiện của độc tính với triệu chứng

của bệnh

- Khi dược động học không tuyến tính có thể dẫn đến sự tích lũy thuốc

nhanh chóng đến nồng độ gây độc

- Nhằm phát hiện độc tính gây ra do tương tác thuốc

- Giúp tránh xảy ra độc tính (cyclosporin, aminosid)

Liên quan đến liều dùng:

- Khi cần dự đoán liều dùng và xác định liều thích hợp để đảm

bảo nồng độ thuốc trong máu nằm trong khoảng trị liệu

- Khi cần đánh giá sự hợp lý của liều khởi đầu

- Sau khi điều chỉnh liều

CÁC TRƯỜNG HỢP CẦN CHỈ ĐỊNH TDM

Liên quan đến việc theo dõi trị liệu:

- Khi hiệu lực của thuốc khó quan sát được trên lâm sàng, nhất

là những thuốc dùng trong dự phòng như: thuốc chống co giật,

thuốc ức chế miễn dịch,…

- Giúp đánh giá sự tuân thủ của bệnh nhân.

CÁC TRƯỜNG HỢP KHÔNG CẦN TIẾN HÀNH TDM

- Thuốc có giới hạn trị liệu rộng

- Nếu có những thông số hay cách đánh giá hiệu quả của

thuốc một cách tốt hơn và đơn giản hơn (như: huyết áp,

đường huyết, thời gian prothrombin )

- Bệnh nhân có tiên lượng tốt, ổn định, không cần cá thể hóa

liều dùng.

CÁC TRƯỜNG HỢP KHÔNG CẦN TIẾN HÀNH TDM

- Thuốc có giới hạn trị liệu rộng

- Nếu có những thông số hay cách đánh giá hiệu quả của thuốc

một cách tốt hơn và đơn giản hơn (huyết áp, đường huyết, thời gian

prothrombin )

- Bệnh nhân có tiên lượng tốt, ổn định, không cần cá thể hóa liều

dùng.

- Tuổi, cân nặng, giới tính

Thông tin liên quan đến thuốc

- Biệt dược, dạng bào chế, đường sử dụng

- Liều dùng và khoảng cách giữa các liều

- Khoảng cách từ lần sử dụng thuốc sau cùng đến khi lấy mẫu

và thời gian lấy mẫu

- Phương pháp định lượng

PHƯƠNG PHÁP THỰC HIỆN TDM

Quy trình lấy mẫu

Các mẫu phân tích được sử dụng trong TDM

- Máu: huyết thanh hoặc huyết tương là mẫu thường được sử dụng trong

TDM với điểm bất lợi là phải xâm lấn (lấy máu tĩnh mạch)

Lưu ý: Mẫu huyết tương có ưu điểm là thời gian phân tích nhanh hơn vì không cần

thời gian chờ máu đông, tuy nhiên cần cẩn trọng vì chất chống đông hay gel phân

tách có thể gây nhiễu với một số thuốc hoặc với hệ thống định lượng

Một số thuốc (như thuốc ức chế miễn dịch) tập trung chủ yếu trên hồng cầu thì

dùng mẫu máu toàn phần với chất chống đông thích hợp (EDTA) sẽ thích hợp hơn

mẫu huyết tương

PHƯƠNG PHÁP THỰC HIỆN TDM

Quy trình lấy mẫu

Các mẫu phân tích được sử dụng trong TDM

- Nước tiểu: ít được ứng dụng trong TDM vì tốc độ thải trừ thuốc qua đường

tiểu thay đổi trong 24 giờ Mẫu nước tiểu thường được dùng để đánh giá sự

tuân thủ của bệnh nhân

Quy trình lấy mẫu

Các mẫu phân tích được sử dụng trong TDM

- Nước bọt: cho biết nồng độ của phần thuốc tự do và dễ thu thập mẫu vì

lấy mẫu không cần xâm lấn Sử dụng mẫu nước bọt trong TDM chỉ khi

đảm bảo rằng tỉ lệ giữa nồng độ thuốc trong nước bọt và nồng độ thuốc

trong huyết tương phải hằng định và không bị ảnh hưởng bởi pH nước bọt

hay lưu lượng nước bọt Mẫu nước bọt chưa được ứng dụng rộng rãi vì còn

những khó khăn trong việc lấy mẫu đúng cách và bảo quản mẫu

- Tóc: cho biết nồng độ thuốc cách thời điểm lấy mẫu nhiều tuần đến

nhiều tháng, có giá trị trong trường hợp xác định sự lạm dụng thuốc, không

thích hợp để cá thể hóa liều dùng

PHƯƠNG PHÁP THỰC HIỆN TDM

Thời điểm lấy mẫu: có ý nghĩa cực kỳ quan trọng đến hiệu quả của TDM

- Nồng độ đ áy (trough concentration) : nồng độ thấp nhất đạt

được ngay trước liều kế tiếp

- Nồng độ đỉnh (peak concentration): nồng độ cao nhất đạt được

trong thời gian một liều sử dụng

- Trạng thái ổn định (steady state): nồng độ thuốc trong cơ thể ở

trạng thái cân bằng giữa tốc độ hấp thu và tốc độ thải trừ.

Một số khái niệm

PHƯƠNG PHÁP THỰC HIỆN TDM

Thời điểm lấy mẫu

Mẫu thường được lấy ở giai đoạn nồng độ thuốc đạt trạng thái ổn định (thường

- Thuốc có T1/2 dài ở những bệnh nhân chuyển hóa kém, nên định lượng nồng

độ thuốc sau vài liều đầu tiên để ngăn ngừa độc tính

PHƯƠNG PHÁP THỰC HIỆN TDM

Phương pháp định lượng

Các yếu tố chính để lựa chọn phương pháp định lượng nồng độ thuốc :

- Phương pháp phân tích đạt độ nhạy, chính xác, tin cậy và đặc hiệu

- Tính thực tiễn: dễ thực hiện căn cứ trên các tiêu chí về thời gian phân

tích, thể tích mẫu yêu cầu, khả năng chuẩn hóa thiết bị và khả năng

tương thích với máy vi tính

- Các trang thiết bị có sẵn ở phòng thí nghiệm

- Phạm vi các thuốc có thể được định lượng bởi hệ thống

- Miễn dịch đa enzym (EMIT)

- Miễn dịch huỳnh quang phân cực (FPIA)

Thích hợp trong trường

Xác định các thông tin cần thiết liên quan đến thuốc và bn

Thu thập mẫu bệnh phẩm

Quy trình thực hiện TDM

Chuyển mẫu đến phòng thí nghiệm và định lượng bằng phương pháp thích hợp

Diễn giải kết quả TDM dựa trên tình trạng lâm sàng

Đáp ứng tốt trên lâm sàng Không đáp ứng/đáp ứng kém trên lâm sàng

Dưới ngưỡng

Trong ngưỡng trị

liệu

Trong ngưỡng trị liệu

Trên ngưỡng trị liệu

Trên ngưỡng trị liệu Ngừng thuốc và bắt đầu lại ở liều thấp hơn

Cân nhắc thay đổi thuốc

Có thể thay đổi nhỏ về liều

Xem xét các lý

do khác đưa đến độc tính của thuốc

Xem xét khả năng sai sót khi tiến hành định lượng

Xem xét các lý

do khác đưa đến độc tính của thuốc

Có thể giảm liều nếu vẫn có đáp ứng trên lâm sàng

CÁC YẾU TỐ CÓ THỂ ẢNH HƯỞNG ĐẾN NỒNG ĐỘ

THUỐC TRONG MÁU

-  Đặc điểm bn

-  Mức độ tuân thủ của bn

-  Liều dùng và thời gian điều trị

-  Thời điểm lấy mẫu

-  Thay đổi trong gắn kết với protein huyết tương

-  Thay đổi về thải trừ thuốc

-  Đặc điểm bệnh lý

-  Tương tác thuốc

- Quyết định các trường hợp cần tiến hành định lượng nồng độ thuốc

trong huyết thanh

-  Xử lý và đánh giá kết quả

- Đề nghị điều chỉnh liều khi cần thiết

- Đánh giá và xử trí tương tác thuốc

Tình huống lâm sàng

Bn nữ, 28 tuổi, 60 kg, nhập viện vì đau và sưng phù chân phải được

3 ngày Các triệu chứng này xuất hiện sau lần đi dạo tương đối dài

bằng xe đạp Trong vòng 2 ngày gần đây, bn có những cơn khó thở

(khoảng 2 cơn/ngày)

Tiền sử bệnh: huyết khối tĩnh mạch sâu ở chân trái 2 năm về trước

Tiền sử dùng thuốc: bn dùng warfarin 5mg/ngày kể từ 2 năm về

trước Cách đây 6 ngày, bn quyết định ngưng dùng warfarin

Câu hỏi

1 Cơ chế tác động của warfarin?

2 Nên theo dõi tác động chống đông của warfarin bằng cách nào?

a Theo dõi nồng độ thuốc trong huyết tương

b Theo dõi tác động chống đông của thuốc (theo dõi dược lực)

c Không thể theo dõi hiệu quả chống đông của warfarin trên lâm sàng

Các thuốc chống thải ghép thường được chỉ định làm TDM:

Sự phân bố:

-  Cyclosporine: phân bố 41-58% trong hồng cầu, 33 – 47% trong

huyết tương (phần còn lại trong BC, lympho bào)

-  Tacrolimus: phân bố 80% trong hồng cầu, 20% trong huyết tương

-  Sirolimus: phân bố 95% trong hồng cầu, 3% trong huyết tương

-  Mycophenolate: phân bố 97% trong huyết tương

Tacrolimus (hay FK 506) là một dẫn xuất macrolide

có tác dụng ức chế miễn dịch được dùng để ngăn ngừa thải ghép trong ghép tạng

Được sử dụng thay thế cho cyclosporin tại nhiều cơ

sở điều trị, đặc biệt trên ghép thận ở trẻ em

TACROLIMUS

Hiện nay, tacrolimus đã được chấp thuận sử dụng trong ghép tim, gan và thận

Tacrolimus còn được sử dụng trong ghép tim-phổi và các cơ quan khác cũng như

trong điều trị bệnh thải ghép chống lại tế bào chủ trong ghép tế bào gốc

Tacrolimus được khuyến cáo phối hợp với corticosteroid và azathioprine hoặc

TACROLIMUS

Tacrolimus có tác dụng ức chế miễn dịch là do khả năng ức chế

intraleukin 2 và các cytokines khác sản xuất bởi tế bào lympho T

Tacrolimus gắn vào protein gắn FK (FK-binding protein = FKBP), một protein nội bào có trong tế bào lympho T Phức hợp Tacrolimus- FKBP tương tác với calcineurin, ức chế tác động xúc tác của calcineurin

và ức chế sự sản xuất các chất trung gian liên quan đến sự điều hòa gen

do quá trình sản xuất các cytokines

Cơ chế tác động

TACROLIMUS

Tác dụng phụ

Tác dụng phụ phổ biến nhất là tổn thương thận (gặp trên 50% bệnh nhân)

và tác dụng phụ này thường không hồi phục

Các tác dụng phụ thường gặp khác: hôn mê, mê sảng, đau đầu, rụng tóc,

đau, nhạy cảm với ánh sáng, sốc phản vệ, tiêu chảy, buồn nôn, tăng huyết

áp, đái tháo đường phụ thuộc insulin, tăng kali huyết và hạ magne huyết

Các tác dụng phụ trên thần kinh thường có thể hồi phục khi ngưng thuốc

Việc sử dụng tacrolimus có thể làm tăng nguy cơ bị ung thư da và ung

thư tế bào lympho

Tương tác thuốc

Tacrolimus được chuyển hóa chủ yếu nhờ hệ thống enzyme CYP 3A,

do đó có thể có tương tác với những thuốc có hoạt tính cảm ứng hay

ức chế hệ thống enzyme này

- Những thuốc có thể làm tăng nồng độ tacrolimus: kháng sinh nhóm

macrolide, kháng nấm nhóm azol, các thuốc chẹn kênh calci, cisapride,

metoclopramide, bromocriptin, cyclosporine, ethinyl estradiol,

omeprazole, lansoprazole,…

-Những thuốc có thể làm giảm nồng độ tacrolimus: carbamazepine,

phenobarbital, phenytoin, rifabutin, St John’s wort, sirolimus,…

TACROLIMUS Dạng bào chế - Liều dùng

TDM

TACROLIMUS Dạng bào chế - Liều dùng

Loại thải ghép Liều khởi đầu khuyến cáo

Liều dùng:

- Đường tiêm: Liều khởi đầu khuyến cáo là 0,01mg/kg/ngày (đối với ghép tim) và

0,3mg/kg/ngày (đối với ghép gan, thận) ở dạng dung dịch tiêm truyền liên tục

- Đường uống: Chia làm 2 lần trong ngày

DƯỢC ĐỘNG HỌC TACROLIMUS

Hấp thu:

Sự hấp thu của tacrolimus qua đường tiêu hóa thường không hoàn toàn

và hay thay đổi Sinh khả dụng tuyệt đối trên bệnh nhân người lớn ghép

thận là 17 ± 10%, bệnh nhân người lớn ghép gan là 22 ± 6%, bệnh nhân

người lớn ghép tim là 23 ± 9% và trên người tình nguyện khỏe mạnh là

18 ± 5%

Tốc độ và mức độ hấp thu tacrolimus cao khi đói Thức ăn làm giảm cả

AUC và Cmax trên cả người tình nguyện khỏe mạnh và người bệnh và có

Phân bố:

Tacrolimus gắn kết nhiều với protein huyết tương (tỷ lệ xấp xỉ 99%), chủ

yếu với albumin và alpha-1 glycoprotein acid Tacrolimus gắn kết mạnh

với hồng cầu Sự phân bố của tacrolimus giữa máu toàn phần và huyết

tương phụ thuộc vào nhiều yếu tố như hematocrit, nhiệt độ ở thời điểm

tách huyết tương, nồng độ thuốc cũng như nồng độ protein huyết tương

Trong một nghiên cứu tại Mỹ, tỷ lệ của nồng độ tacrolimus trong máu

toàn phần so với trong huyết tương trung bình là 35 (khoảng tỷ lệ là 12

đến 67)

DƯỢC ĐỘNG HỌC TACROLIMUS

Chuyển hóa:

Tacrolimus được chuyển hóa nhiều qua hệ thống oxy hóa, chủ yếu là hệ thống

cytochrome P450 (CYP 3A) và có thể tạo ra đến 15 chất chuyển hóa Trên in

vitro, hai quá trình chuyển hóa chính là khử methyl và hydroxyl hóa Chất

chuyển hóa chính được xác định là 13-demethyl tacrolimus Trong các nghiên

cứu in vitro, một dẫn chất 31-demethyl tacrolimus cho thấy có hoạt tính tương

tự tacrolimus

Thải trừ:

Dưới 1% liều tacrolimus được thải trừ dưới dạng nguyện vẹn trong nước

DƯỢC ĐỘNG HỌC TACROLIMUS

Đối tượng S ố l ư ợ n g

người thử nghiệm

Đường dùng – Liều C m a x

(ng/mL) Tmax (h) AUC (ng.h/mL)

16 PO (5 mg) 2 9 , 7 ±

7,2 1,6 ± 0,7 243 $ ± 73 34,8 ± 11,4 0 , 0 4 1 @ ±

0,008

1 , 9 4 @ ± 0,53

IV (0.02 mg/kg/12 hr) - - 294 ¶ ± 262 18,8 ± 16,7 0 , 0 8 3 ±

0,050

1 , 4 1 ± 0,66

PO (0,2 mg/kg/ngày) 1 9 , 2 ±

10,3 3,0 203 ¶ ± 42 # # #

PO (0,3 mg/kg/ngày) 2 4 , 2 ±

15,8 1,5 288 ¶ ± 93 # # #

0 , 8 5 ± 0,30

827 * ± 63,2 # #

14 PO (0,15 mg/kg/ngày) *** 2 4 , 5 ±

13,7

@ đã hiệu chỉnh cho sinh khả dụng của từng cá thể, + AUC 0-120 , $ AUC 0-72 , ¶ AUC 0-inf , & AUC 0-t , ** trung vị (khoảng), *** xác định sau liều đầu, - không tiến

han2h được, # không có số liệu

THEO DÕI NỒNG ĐỘ TACROLIMUS TRONG TRỊ LIỆU

Tacrolimus được định lượng nồng độ trong máu để theo dõi trị

liệu Vì tacrolimus gắn kết nhiều với hồng cầu, nồng độ thuốc

trong máu toàn phần thường cao gấp 15 lần nồng độ thuốc

trong huyết thanh hoặc huyết tương

Nguyên tắc chung