Kết quả sử dụng surfactant điều trị suy hô hấp ở trẻ sơ sinh non tháng tại thái nguyên

Điều trị bằng surfactant thay thế có vai trò quyết định trong việc xử trí hội chứng suy hô hấp bệnh màng trong, vì điều trị này giải quyết đặc hiệu sự thiếu hụt surfactant ở trẻ đẻ non v

HOÀNG THỊ ĐÀN

KẾT QUẢ SỬ DỤNG SURFACTANT ĐIỀU TRỊ SUY HÔ HẤP Ở TRẺ SƠ SINH NON THÁNG

TẠI THÁI NGUYÊN

LUẬN VĂN THẠC SĨ Y HỌC

Thái Nguyên, năm 2017

HOÀNG THỊ ĐÀN

KẾT QUẢ SỬ DỤNG SURFACTANT ĐIỀU TRỊ SUY HÔ HẤP Ở TRẺ SƠ SINH NON THÁNG

TẠI THÁI NGUYÊN

Chuyên ngành: Nhi khoa

Mã số: 60.72.01.35

LUẬN VĂN THẠC SĨ Y HỌC

Người hướng dẫn khoa học: PGS.TS Nguyễn Thành Trung

Thái Nguyên, năm 2017

LỜI CAM ĐOAN

Tôi là: Hoàng Thị Đàn, học viên cao học k19 Trường Đại học Y Dược Thái Nguyên, chuyên ngành Nhi khoa, xin cam đoan:

Đây là luận văn do bản thân tôi trực tiếp thực hiện, dưới sự hướng dẫn của PGS TS Nguyễn Thành Trung Nghiên cứu này không trùng lặp với bất

kỳ nghiên cứu nào khác đã được công bố Các số liệu và thông tin trong nghiên cứu là hoàn toàn chính xác, trung thực và khách quan, đã được xác nhận và chấp thuận của cơ sở nơi nghiên cứu

Tôi xin hoàn toàn chịu trách nhiệm trước pháp luật về những cam kết này

Thái Nguyên, ngày 21 tháng 10 năm 2017

NGƯỜI CAM ĐOAN

Hoàng Thị Đàn

LỜI CẢM ƠN

Trong suốt quá trình học tập, nghiên cứu và hoàn thành luận văn này, tôi

đã nhận được nhiều sự giúp đỡ quý báu của các thầy cô, các anh chị, các bạn đồng nghiệp và gia đình

Tôi xin được bày tỏ lòng biết ơn chân thành sâu sắc tới Phó Giáo sư, Tiến

sĩ Nguyễn Thành Trung người thầy tâm huyết đã tận tình hướng dẫn, động viên khích lệ, dành nhiều thời gian trao đổi và định hướng cho tôi trong suốt quá trình thực hiện luận văn

Tôi xin trân trọng cảm ơn

Ban Giám đốc, Trung tâm Nhi khoa, Khoa chẩn đoán hình ảnh và các khoa phòng của Bệnh viện Trung Ương Thái Nguyên

Ban Giám đốc, Khoa nhi, Khoa chẩn đoán hình ảnh và các khoa phòng của Bệnh viện A Thái Nguyên

Ts.Nguyễn Bích Hoàng – Giám đốc Trung tâm Nhi khoa cùng tập thể bác sĩ và nhân viên Trung tâm Nhi khoa - Bệnh viện Trung Ương Thái Nguyên

đã tạo điều kiện thuận lợi cho tôi trong quá trình học tập

Tôi xin trân trọng cảm ơn Ban Giám hiệu, Khoa đào tạo sau đại học, Phòng quản lý khoa học và quan hệ quốc tế, Bộ môn nhi, các bộ môn, các thầy giáo, cô giáo của trường Đại học Y Dược Thái Nguyên

Tôi xin trân trọng cảm ơn Đảng ủy, Ban Giám hiệu trường Cao đẳng Y

tế Thái Nguyên nơi tôi đang công tác, đã tạo mọi điều kiện và động viên tôi học tập, nghiên cứu

Cuối cùng tôi xin được trân trọng biết ơn gia đình, không ngừng động viên và là chỗ dựa vững chắc về mọi mặt cho tôi trong suốt quá trình học tập

Xin trân trọng cảm ơn

TÁC GIẢ

Hoàng Thị Đàn

CÁC CHỮ VIẾT TẮT VIẾT

CPAP Continuous positive airway pressure Thở áp lực dương liên tục

Partial pressure of CO2 in arterial

PaO2

Partial pressure of O2 in arterial

PEEP Positive end – expiratory pressure Áp lực dương cuối thì thở ra RDS Respiratory Distress Syndrome Hội chứng suy hô hấp

SpO2

Saturation of hemoglobin in arterial

obtained from pulse oximeter

Độ bão hoà oxy của hemoglobin máu động mạch

đo qua mạch

MỤC LỤC

Lời cam đoan i

Lời cảm ơn ii

Các chữ viết tắt iii

Mục lục iv

Đặt vấn đề 1

Chương 1: TỔNG QUAN 3

1.1 Quá trình hình thành và phát triển của phổi 3

1.2 Đặc điểm sinh lý hô hấp ở trẻ sơ sinh non tháng 5

1.3 Bệnh màng trong 6

1.3.1 Lịch sử bệnh màng trong 6

1.3.2 Nguyên nhân và sinh lý bệnh 7

1.3.3 Giải phẫu bệnh bệnh màng trong 8

1.3.4 Triệu chứng lâm sàng 9

1.3.5 Triệu chứng cận lâm sàng 11

1.4.5 Biến chứng 13

1.4.4 Điều trị 14

1.4.6 Phòng bệnh 16

1.5 Surfactant 17

1.5.1 Cấu trúc và tác dụng của surfactant 17

1.5.2 Chỉ định 21

1.6 Tình hình nghiên cứu sử dụng surfactant điều trị suy hô hấp sơ sinh 22

1.6.1 Tình hình nghiên cứu trên thế giới 22

1.6.2 Tình hình nghiên cứu tại Việt Nam 24

Chương 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 26

2.1 Đối tượng nghiên cứu 26

2.2 Thời gian, địa điểm nghiên cứu 26

2.3 Phương pháp nghiên cứu 26

2.3.1 Phương pháp và thiết kế nghiên cứu 26

2.3.2 Mẫu nghiên cứu 26

2.4 Biến số, chỉ số nghiên cứu 27

2.4.1 Đặc điểm chung 27

2.4.2 Kết quả điều trị 28

2.4.3 Các chế phẩm surfactant được sử dụng, liều dùng và cách dùng 31

2.5 Phương pháp thu thập số liệu 33

2.6 Phương pháp xử lý số liệu 33

2.7 Đạo đức nghiên cứu 33

Chương 3: KẾT QUẢ 34

3.1 Đặc điểm chung của đối tượng nghiên cứu 34

3.2 Mức độ suy hô hấp 37

3.3 Nhu cầu FiO2 và chỉ số SpO2 41

3.4 Kết quả điều trị 46

3.5 Các yếu tố liên quan đến kết quả điều trị 49

Chương 4: BÀN LUẬN 51

4.1 Đặc điểm chung của đối tượng nghiên cứu 51

4.2 Kết quả chung đợt điều trị 56

KẾT LUẬN 62

KIẾN NGHỊ 63

TÀI LIỆU THAM KHẢO

PHỤ LỤC

DANH MỤC CÁC BẢNG

Bảng 1.1: Các chế phẩm surfactant được cấp phép ở châu Âu năm 2016 22

Bảng 2 1 Bảng phân loại trẻ sơ sinh non tháng và nhẹ cân 27

Bảng 2 2 Đánh giá mức độ SHH theo chỉ số Silverman 27

Bảng 3 1 Đặc điểm cân nặng của đối tượng nghiên cứu 34

Bảng 3 2 Đặc điểm tuổi thai của đối tượng nghiên cứu 35

Bảng 3 3 Cân nặng và tuổi thai trung bình giữa 2 nhóm điều trị 36

Bảng 3 4 Đặc điểm tuổi khi nhập viện của đối tượng nghiên cứu 36

Bảng 3 5 Tiền sử sản khoa 36

Bảng 3 6 Thời gian xuất hiện suy hô hấp sau đẻ 37

Bảng 3 7 Mức độ suy hô hấp khi vào viện 37

Bảng 3 8 Phương thức thở của bệnh nhân trước điều trị surfactant 39

Bảng 3 9 Đặc điểm X- quang trước khi điều trị 40

Bảng 3 10 Tuổi thai và mức độ suy hô hấp trước điều trị 40

Bảng 3 11 Cân nặng và mức độ suy hô hấp trước điều trị 41

Bảng 3 12 Nhu cầu FiO2 tại thời điểm trước và sau điều trị surfactant 41

Bảng 3 13 Nhu cầu FiO2 TB trước và sau điều trị ở nhóm điều trị sớm 43 Bảng 3 14 Nhu cầu FiO2 TB trước và sau điều trị ở nhóm điều trị muộn 43

Bảng 3 15 Thay đổi về SpO2 trung bình ở nhóm điều trị sớm 44

Bảng 3 16 Thay đổi về SpO2 trung bình ở nhóm điều trị muộn 45

Bảng 3 17 Kết quả chung sau 07 ngày điều trị 46

Bảng 3 18 Thời gian nằm viện trung bình 46

Bảng 3 19 Thời gian thở máy, thở CPAP trung bình sau điều trị 46

Bảng 3 20 chỉ số MAP trung bình ở nhóm thở máy sau điều trị 47

Bảng 3 21 Thay đổi nhịp tim và nhịp thở trung bình trước và sau điều trị 47

Bảng 3 22 Tổn thương bệnh màng trong trên X- quang sau điều trị 48

Bảng 3 23 Liên quan tuổi thai và kết quả điều trị 49

Bảng 3 24 Liên quan cân nặng và kết quả điều trị 49

Bảng 3 25 Liên quan chỉ số Silverman khi nhập viện với kết quả điều trị 50

DANH MỤC CÁC BIỂU ĐỒ Biểu đồ 3 1 Phân bố giới tính của đối tượng nghiên cứu 34

Biểu đồ 3 2 Phân bố tuổi thai 35

Biểu đồ 3 3 Chỉ số Silverman ở các thời điểm 39

Biểu đồ 3 4 Nhu cầu FiO2 TB ở hai nhóm điều trị sớm và muộn 44

Biểu đồ 3 5 Sự thay đổi của SpO2 và FiO2 tại các thời điểm 45

Biểu đồ 3 6 Sự thay đổi nhịp tim và nhịp thở trước và sau điều trị 48

DANH MỤC CÁC HÌNH

Hình 1 1 Các giai đoạn phát triển của phổi 4

Hình 1 2 Hình ảnh vi thể phổi của trẻ SHH 8

Hình 1 3 Sinh lý bệnh bệnh màng trong 9

Hình 1 4 Hình ảnh X quang qua các giai đoạn của SHH 11

Hình 1 5 Quá trình tổng hợp và và bài tiết surfactant ở phế nang 17

Hình 1 6 Thành phần của surfactant ở phổi 19

ĐẶT VẤN ĐỀ

Suy hô hấp (Respiratory Distress Syndrome - RDS) ở trẻ sơ sinh là một trong những cấp cứu thường gặp đặc biệt là trẻ sơ sinh non tháng Nhìn chung, tuổi thai càng thấp thì nguy cơ suy hô hấp càng cao, với tuổi thai rất non dưới

30 tuần tuổi thì tỷ lệ suy hô hấp có thể chiếm tới 60% [5] Có nhiều nguyên nhân gây suy hô hấp ở trẻ sơ sinh non tháng và thường phức tạp, một trong những nguyên nhân hay gặp nhất là bệnh màng trong nguyên nhân do thiếu chất hoạt diện (surfactant) ở phổi [1]

Nghiên cứu của Patry C tại Mỹ (2015), cho thấy tỷ lệ bệnh màng trong chiếm 6,4/1000 trẻ sinh ra sống [28] Ở các nước có thu nhập thấp và trung bình, các báo cáo tỷ lệ tử vong ở trẻ đẻ non bệnh màng trong chiếm tỷ lệ cao là

57 - 89% [45] Tại México, theo nghiên cứu của Perez Molina (2006) tỷ lệ bệnh màng trong là 6,8/1000 trẻ sinh ra sống [21]

Trước đây, do những hạn chế về y học trong việc điều trị suy hô hấp nên

tỷ lệ tử vong do bệnh còn khá cao Trong những thập kỷ gần đây nhờ những tiến bộ của y học được áp dụng trong việc phòng cũng như điều trị bệnh màng trong đã làm giảm đáng kể tỷ lệ mắc và mức độ nặng của bệnh

Điều trị bằng surfactant thay thế có vai trò quyết định trong việc xử trí hội chứng suy hô hấp bệnh màng trong, vì điều trị này giải quyết đặc hiệu sự thiếu hụt surfactant ở trẻ đẻ non và thay đổi sinh bệnh học cũng như hậu quả của hội chứng suy hô hấp[23], [24], [39]

Tại Việt Nam, bệnh màng trong cũng là một trong những nguyên nhân hàng đầu gây SHH ở trẻ sơ sinh, theo tác giả Lê Nguyễn Nhật Trung (2015) bệnh màng trong chiếm 80% trẻ sinh non 26 – 34 tuần [17] Từ năm 1996, Bệnh viện Từ Dũ bắt đầu sử dụng surfactant để điều trị suy hô hấp cho trẻ sơ sinh, từ

đó đến nay sử dụng surfactant điều trị suy hô hấp sơ sinh đã dần được đưa vào

áp dụng Một số nghiên cứu về hiệu quả sử dụng surfactant điều trị bệnh tại các

bệnh viện ở Việt Nam như Bệnh viện Phụ sản Trung Ương, Bệnh viện Nhi Trung Ương, Bệnh viện Nhi Đồng 1, Bệnh viện Nhi Đồng Nai đều cho kết quả khả quan[10], [13], [15], [16]

Tại Thái Nguyên, theo nghiên cứu của Nguyễn Thị Xuân Hương (2011) nguyên nhân tử vong sơ sinh do phổi non và bệnh màng trong cũng chiếm tỷ lệ cao (40,28%) [7] Từ 2015, Bệnh viện Trung Ương Thái Nguyên và Bệnh viện

A Thái Nguyên đã áp dụng điều trị surfactant để điều trị suy hô hấp ở trẻ sơ sinh Để đánh giá kết quả sử dụng surfactant điều trị suy hô hấp ở trẻ sơ sinh

non tháng chúng tôi tiến hành đề tài nghiên cứu: “Kết quả sử dụng surfactant điều trị suy hô hấp ở trẻ sơ sinh non tháng tại Thái Nguyên” với 2 mục tiêu:

1 Mô tả đặc điểm sơ sinh non tháng suy hô hấp có chỉ định điều trị surfactant tại Thái Nguyên năm 2016 - 2017

2 Đánh giá kết quả sử dụng surfactant điều trị suy hô hấp ở trẻ sơ sinh non tháng

Chương 1: TỔNG QUAN 1.1 Quá trình hình thành và phát triển của phổi

Về mặt bào thai học, phổi được hình thành và phát triển qua 4 giai đoạn chính:

- Giai đoạn bào thai (trước 6 tuần thai) phổi chưa hình thành, chỉ mới ở dạng mầm phổi

- Giai đoạn giả tuyến (pseudoglandular period) từ tuần thứ 6 đến 17 của tuổi thai Trong những tuần đầu của bào thai, nhú phổi hình thành từ cung mang, phát triển thành đường dẫn khí chính từ các liên bào trụ tạo nên thành dày lòng hẹp

- Giai đoạn tạo ống thở (canalicular period) từ tuần 17 đến tuần 24 Tiếp theo giai đoạn giả tuyến, liên bào các nhánh đường dẫn khí bắt đầu rộng dần làm lòng ống rộng ra Hệ vi tuần hoàn cạnh liên bào đường thở bắt đầu có sự tăng sinh Các tiểu phế quản thở cũng được hình thành Đây là giai đoạn hình thành đường thở thật sự

- Giai đoạn tạo túi khí (terminal sac period) từ tuần 24 đến khi sinh đủ tháng Hệ vi tuần hoàn áp sát dần vào lớp liên bào hô hấp trên toàn bộ phổi Đồng thời có sự biệt hóa thành tế bào I và II và bắt đầu sản xuất surfactant Các tiểu phế quản tận biệt hóa thành tiểu phế quản thở, các túi khí nhỏ xuất hiện thành chùm, tiếp tục phát triển thêm các túi nhỏ bằng cách phân chia các túi khí nhỏ thành túi nhỏ hơn và bắt đầu thực hiện được chức năng trao đổi khí Khác với các phế nang ở phổi trưởng thành chỉ có một đám rối mạch, các túi khí nhỏ này có hai hệ mao mạch[1], [39]

Như vậy, trong khi cây phế quản dẫn đã hình thành và hoàn chỉnh từ tuần thứ 16, các tiểu phế quản và túi thở chỉ hoàn thiện vào thời điểm thai đủ tháng Cho tới nay, người ta vẫn cho rằng tuyệt đại đa số các phế nang tiếp tục được hình thành và phát triển sau sinh Các phế nang lúc đầu được sinh ra từ các túi

khí nhỏ nhưng về sau được hình thành bằng cách tạo các vách từ phế nang ban đầu Trẻ sơ sinh phổi có từ 17 đến 170 triệu (trung bình là 42 triệu) phế nang,

số lượng này tăng dần đến 8 tuổi sẽ có 300 triệu phế nang Số lượng phế nang tăng nhanh nhất trong vài năm đầu sau sinh và ngừng hẳn trong khoảng từ 18 tháng đến 8 tuổi [1]

http://www.embryology.ch/anglais/rrespiratory/phasen07.html

Hình 1 1 Các giai đoạn phát triển của phổi

Cấu trúc biểu mô phế nang đóng vai trò quan trọng trong hô hấp tại phế nang Biểu mô phế nang có 2 loại tế bào:

- Tế bào type I: chiếm 8% các tế bào phế nang nhưng lại phủ lên 93 - 95% bề mặt phế nang, chúng có tác dụng quan trọng trong quá trình khuếch tán khí từ phế nang vào mao mạch

- Tế bào type II: chiếm 16% tế bào phế nang và chiếm 7% diện tích trong phế nang Chúng có tác dụng sản xuất chất surfactant - là chất lót trong lòng

phế nang tạo ra sức căng bể mặt phế nang, giúp cho phổi giãn nở ổn định khi

bị giảm thông khí và các phế nang không bị xẹp trong thì thở ra [20], [30]

1.2 Đặc điểm sinh lý hô hấp ở trẻ sơ sinh non tháng

Tất cả các trẻ đẻ non ít nhiều đều có biểu hiện thiếu sót về sự trưởng thành của các hệ thống trong cơ thể trong đó hệ hô hấp có một vai trò rất quan trọng và biểu hiện ngay sau sinh Trẻ đẻ non thường khóc chậm sau đẻ, thở không đều, kiểu Cheyne - Stock, thời gian ngừng thở dài (7- 10 giây), rối loạn nhịp thở có thể tới 2 - 3 tuần sau khi đẻ hoặc lâu hơn tuỳ tuổi thai

Những rối loạn trên do trung tâm hô hấp chưa hoàn chỉnh nên sau khi cắt rốn gây thiếu oxy máu và tăng CO2 làm ức chế quá trình hô hấp

Phổi ở giai đoạn túi trong quá trình phát triển là từ 24 tuần tuổi thai cho đến giai đoạn phế nang là vào khoảng đầu tuần 32 của thai kỳ Khác với trẻ đủ tháng, phổi của trẻ non tháng bị giới hạn chức năng trên nhiều phương diện Ở phổi của trẻ non tháng tổ chức liên kết phát triển, tổ chức đàn hồi ít do đó làm phế nang khó giãn nở, khoảng cách khuếch tán khí thì xa do cách biệt với các mao mạch nên sự trao đổi khí càng khó khăn Tuần hoàn phổi chưa phát triển, thành mạch dày và lòng mạch hẹp gây nên tình trạng tưới máu phổi không đầy

đủ, phổi cũng chứa chất dịch như nước ối của thời kỳ bào thai Những chất dịch này tiêu đi chậm, các mao mạch lại tăng tính thấm nên dễ xung huyết và xuất huyết

Thể tích khí trong phổi của trẻ non tháng thấp (20 - 40 ml/kg), so với trẻ

đủ tháng (50 ml/kg) và người lớn (80 ml/kg)

Lồng ngực trẻ đẻ non hẹp, xương sườn mềm dễ biến dạng, cơ liên sườn chưa phát triển giãn nở kém cũng làm hạn chế di động của lồng ngực

Trẻ với hội chứng SHH có dự trữ lipid surfactant thấp, ít hơn 10 mg/kg,

so với dự trữ ở trẻ đủ tháng vào khoảng 100 mg/kg Trẻ sinh non bị bệnh màng

trong có rất ít surfactant và bản thân surfactant này lại “chưa trưởng thành” về thành phần và chức năng

Tất cả các yếu tố trên làm cản trở hô hấp của trẻ đẻ non, làm cho thể tích khí lưu thông thấp (trẻ 1500 gram là 15 ml/l lần, bằng 1/2 trẻ đủ tháng), phổi

dễ bị xẹp từng vùng hoặc xung huyết, xuất huyết do suy hô hấp Cũng do phổi chưa trưởng thành nên rất dễ chấn thương do áp lực, thể tích khi thở máy hay tổn thương do quá trình viêm [1], [3], [20], [30]

Năm 1959 Avery và Mead, đã tìm ra nguyên nhân của bệnh màng trong

là do thiếu surfactan (chất làm giảm sức căng bề mặt)

Năm 1967 Gluck đưa ra cách đánh giá sự trưởng thành Surfactant phổi dựa vào tỉ lệ Leccithine/Sphingomyeline trong dịch ối

1971 dựa vào cách đánh giá Surfactant của Gluck người ta đưa ra chẩn đoán sớm bệnh màng trong ở đứa trẻ sinh non thông qua nước ối

1971 Gregory sử dụng áp lực dương liên tục trong đường thở (CPAP) để điều trị bệnh màng trong Tiến sĩ Gregory báo cáo rằng việc sử dụng CPAP tỷ

lệ tử vong RDS giảm từ 80% xuống còn 20%

1972 Liggins và Howie đưa ra cách sử dụng corticoid trước sinh cho những bà mẹ đe dọa đẻ non để dự phòng bệnh màng trong Tuy nhiên, vào năm

1993 điều trị steroid cho RDS mới trở nên phổ biến cho trẻ sơ sinh bệnh màng trong [62]

1980 Fujiwara sử dụng Surfactant ngoại sinh để điều trị bệnh màng trong trên người [41]

Năm 2007, Hiệp hội Y khoa Chu sinh Châu Âu đã đưa ra những khuyến cáo cho một phác đồ thống nhất sau khi xem xét kỹ những chứng cứ và cho đến nay đã được cập nhật qua các năm 2010, 2013 và mới đây nhất là năm 2016 [24], [39]

Tại Việt Nam đã có nhiều báo cáo cho thấy sử dụng surfactant trong điều trị sơ sinh non tháng suy hô hấp đã góp phần đáng kể làm giảm tỉ lệ tử vong ở trẻ sơ sinh nhất là sơ sinh non tháng [9], [10], [13], [14]

1.3.2 Nguyên nhân và sinh lý bệnh

Nguyên nhân của bệnh màng trong là do thiếu hụt Surfactant ở phổi Chất này có bản chất là phospholipide và protein do phế bào type II bài tiết

Quá trình tổng hợp surfactant bị tổn thương hoặc bị chậm lại dẫn đến SHH Tình trạng bệnh có thể nặng lên nhanh trong vài ngày Tổng hợp surfactant là một quá trình động phụ thuộc vào nhiều yếu tố như pH, nhiệt độ, tính thấm và có thể còn do các stress, lạnh, giảm thể tích tuần hoàn, thiếu oxy máu và toan máu

Các yếu tố không thuận lợi khác như thở oxy với nồng độ cao, chấn thương do áp lực hoặc thể tích trong thông khí nhân tạo làm giải phóng ra các cytokine và chemokine tiền viêm và sự phá huỷ các biểu mô phế nang cũng có thể làm giảm tổng hợp và rối loạn chức năng surfactant Hoạt hoá bổ thể và các

hệ thống tiếp xúc (yếu tố Hageman, XII) có thể giải phóng các chất gây quá mẫn và bradykinin làm tăng tính thấm của tế bào nội mô dẫn đến phù phổi Hiện tượng thoát protein như thoát các fibrin vào lòng phế nang sẽ càng làm thiếu surfactant do thúc đẩy quá trình bất hoạt surfactant [5]

Thiếu surfactant và giảm độ giãn nở của phổi dẫn đến giảm thông khí phế nang và mất cân bằng thông khí/tưới máu (V/Q) Thiếu oxy máu nặng và giảm tưới máu hệ thống dẫn đến giảm phân phối oxy, tăng acid lactic thứ phát gây rối loạn chuyển hoá yếm khí Thiếu oxy và toan máu gây giảm tưới máu phổi thứ phát dẫn đến co mạch phổi và do vậy càng làm cho thiếu oxy trầm trọng thêm Thiếu oxy nặng dẫn đến có luồng thông phải – trái, lúc đầu là mở ống động mạch sau đó là mở lỗ bầu dục và cuối cùng là các shunt trong phổi [3], [8], [32]

Vì vai trò của thiếu surfactant và giảm tưới máu phổi trong SHH nói chung thay đổi tùy từng bệnh nhân nên việc điều trị phối hợp surfactant với thông khí nhân tạo cũng phải tuỳ thuộc vào từng bệnh nhân cụ thể (hình 1.3)

1.3.3 Giải phẫu bệnh bệnh màng trong

Nghiên cứu phổi của các trẻ sơ sinh tử vong do suy hô hấp cấp cho thấy

có đặc điểm chung là phổi mầu hồng đỏ đồng nhất, chắc, rất ít khí và nhìn đại thể giống như tổ chức gan Trên vi thể chủ yếu là hình ảnh xẹp phổi và có rất ít phế nang giãn nở được (Hình 1.1)

Hình 1 2 Hình ảnh vi thể phổi của trẻ suy hô hấp

(có xẹp phổi lan tỏa và màng trong ở trong ống phế nang bị dãn rộng)

Trong các tiểu phế quản và ống phế nang có một lớp màng nhuộm màu eosinophil chứa các chất dạng fibrin có nguồn gốc từ máu và các mảnh vỡ tế

bào biểu mô bị tổn thương Do tính chất đặc trưng của màng này nên người ta còn gọi là “bệnh màng trong” [12], [19]

Hình 1 3 Sinh lý bệnh bệnh màng trong

Ở giai đoạn hồi phục, hình ảnh đặc trưng là sự tái tạo các tế bào phế nang,

bao gồm các tế bào type II có tác dụng làm tăng hoạt tính của surfactant

1.3.4 Triệu chứng lâm sàng

Bệnh thường gặp ở trẻ đẻ non nhiều hơn trẻ đủ tháng

Thiếu hụt Surfactant Cấu trúc phổi chưa trưởng thành

Xẹp phổi

Thiếu oxygen máu + Tăng carbonic

Toan hô hấp +

Toan chuyển hóa

Thở oxygen Chấn thương nồng độ cao + áp lực

Co thắt mạch phổi Dòng tế

bào viêm

Thiếu hụt chất chống oxy hóa

Tổn thương nội mô

và biểu mô

Giải phóng cytokin

Phản ứng gốc tự

do

Tiết dịch dạng protein Tổn thương phổi

Suy hô hấp Bệnh phổi sơ sinh mãn tính

- Bệnh gặp ở cả hai giới nhưng trẻ nam nhiều hơn trẻ nữ, hay gặp ở trẻ

da trắng hơn

- Bệnh thường xuất hiện sau đẻ vài giờ hoặc vài ngày với biểu hiện SHH

ở các mức độ khác nhau: thở nhanh > 60 lần/phút, co kéo cơ hô hấp, cánh mũi phập phồng

- Trường hợp suy hô hấp nặng trẻ thường có rối loạn nhịp thở, thở chậm

< 30lần/phút hoặc ngừng thở nhất là ở những trẻ quá non tháng do sự giảm hoạt động của cơ hoành

- Dấu hiệu thở rên chủ yếu ở thời kỳ thở ra, có thể nghe được bằng tai hoặc ống nghe Đây là dấu hiệu sớm và phổ biến ở bệnh màng trong

- Nghe phổi: có thể vẫn nghe rõ được tiếng rì rào phế nang ở cả 2 bên nhưng nếu có giảm tiếng rì rào phế nang ở một bên kèm theo trung thất bị đẩy

về bên đối diện hoặc giảm tiếng rì rào phế nang ở cả 2 bên thì cần nghi ngờ có tràn khí và phải chụp X quang phổi [3], [32]

- Nghe tim có thể thấy tiếng thổi liên tục của ống động mạch rất thường gặp trong suy hô hấp ở trẻ sơ sinh do shunt trái - phải do sức kháng của mạch phổi tụt xuống thấp hơn huyết áp

- Gõ phổi thường không có giá trị chẩn đoán trong các trẻ đẻ non

- Triệu chứng tím tái ngày càng tăng kèm theo rối loạn tim mạch

- Tiến triển nặng dần lên trong vòng 24 giờ, nếu không được điều trị kịp thời thì trẻ có thể vật vã, ngạt thở, thở chậm dần, cơn ngưng thở > 20 giây hoặc

< 20 giây kèm nhịp tim giảm < 100 lần/phút, trụy tim mạch và tử vong

Những ngày sau bệnh có thể tiến triển tốt lên, các triệu chứng suy hô hấp giảm dần vì sau một thời gian trung bình một tuần, các màng trong được thực bào đến phá huỷ, các tế bào phế nang được phục hồi, trưởng thành dần và sản xuất được surfactant, cải thiện dần dung tích dự trữ cơ năng của phổi [1], [2], [3], [5]

1.3.5 Triệu chứng cận lâm sàng

1.3.5.1 X - quang

Hình ảnh X- quang trong SHH sơ sinh thường thấy là thâm nhiễm dạng lưới hạt lan toả cho hình ảnh cổ điển là hình ảnh tấm gương mờ (ground – glass appearance) ở cả hai phổi với các phế quản tăng sáng, chứa đầy khí Mặc dù hình ảnh trên thường đối xứng ở cả 2 bên nhưng đôi khi cũng có trường hợp không cân xứng mà chỉ rõ ở 1 bên

Hình 1 4 Hình ảnh X quang qua các giai đoạn của SHH

Hình ảnh lưới hạt (reticulogranular pattern) này chủ yếu lúc đầu là do xẹp phế nang và một phần là do phù phổi Hình ảnh phế quản ứ khí là do các tiểu phế quản và các phế nang không được thông khí nằm chồng lên nhau

Giai đoạn I Giai đoạn II

Trong những ca nặng thì từng phổi có thể trắng hoàn toàn, khi đó không nhìn

rõ được bờ tim trên phim Xquang tim phổi

Dựa vào hình ảnh X quang phổi người ta chia suy hô hấp do bệnh màng trong này ra làm 4 giai đoạn (Hình 1.3) [2], [3], [32]

Giai đoạn I: nhu mô phổi có các hạt mịn biểu hiện xẹp phổi vi thể Giai đoạn II: biểu hiện của giai đoạn I cộng với hình ảnh ứ khí cây phế quản, bờ tim còn phân biệt rõ với nhu mô phổi

Giai đoạn III: bóng tim không còn rõ hình dạng so với xung quanh, bờ tim bị xóa một phần

Giai đoạn IV: phim phổi là một hình mờ trắng xóa, không thể phân biệt tim với phổi

Nếu được điều trị surfactant thì trên phim chụp có thể thấy được thông khí ở cả 2 bên nhưng đôi khi cũng chỉ thấy rõ ở một bên

Hình ảnh Xquang suy hô hấp điển hình hoặc không điển hình này rất khó phân biệt được với hình ảnh viêm phổi ở trẻ sơ sinh mà nguyên nhân hầu hết là

do liên cầu nhóm B Đó là lý do tại sao người ta vẫn thường phải sử dụng kháng sinh ban đầu một cách rộng rãi trong điều trị suy hô hấp

Các trẻ suy hô hấp thường có hình ảnh tuyến ức to hơn so với các trẻ không bị suy hô hấp Điều này có thể là do các trẻ SHH ít được cung cấp Corticosteroid nội sinh trong bào thai hơn các trẻ khác.[5]

1.4.5 Biến chứng

1.4.5.1 Biến chứng ngay trong quá trình bơm thuốc

Biến chứng ngay trong quá trình bơm thuốc được khuyến cáo và ghi nhận là: trào ngược thuốc gây tắc ống NKQ, nhịp tim chậm, hạ huyết áp, và giảm bão hòa oxy máu do bơm nhanh một lượng dịch thuốc nhiều gây tắc nghẽn đường thở và thiếu oxy tạm thời trong khi bơm

Các trường hợp này đều ít gặp hơn khi điều trị bằng chế phẩm Curosurf

là loại thuốc có thể tích nhỏ với liều điều trị, và hay gặp hơn khi điều trị bằng một số loại surfactant khác có thể tích cao hơn Khi có những biến chứng trên, yêu cầu dừng bơm surfactant, tiến hành các biện pháp cấp cứu phù hợp Các biểu hiện này thường thoáng qua và bệnh nhân nhanh chóng ổn định với các biện pháp cấp cứu đơn giản như bóp bóng qua mask Khi bệnh nhân ổn định, tiếp tục bơm surfactant để đạt liều chỉ định [54]

1.4.5.2 Biến chứng tại phổi

- Tràn khí màng phổi, tràn khí trung thất và màng tim: do vỡ phế nang,

có thể là biến chứng của bệnh hoặc do thông khí hỗ trợ

- Xuất huyết phổi: do tình trạng SHH gây thiếu oxy, toan máu hoặc tình trạng tăng áp lực động mạch phổi Có tác giả cho rằng tình trạng xuất huyết phổi liên quan chặt chẽ với tình trạng còn ống động mạch ở bệnh nhân bệnh màng trong được điều trị surfactant

- Loạn sản phế quản phổi: biểu hiện mạn tính của đường hô hấp Loạn sản phế quản phổi gây nên tình trạng tắc nghẽn phế quản phổi mạn tính Đây là hậu quả của tình trạng thở máy kéo dài, ngộ độc oxy, quá trình viêm, tồn tại ống động mạch gây shunt trái - phải, suy dinh dưỡng [3], [54], [57]

1.4.5.3 Biến chứng ngoài phổi

- Còn ống động mạch: ở trẻ đẻ non thường cũng tồn tại ống động mạch hoặc có hiện tượng mở lại ống Việc đóng ống chậm do liên quan đến tình trạng

thiếu oxy, toan máu, tăng áp lực động mạch phổi, giảm áp lực tuần hoàn hệ thống Shunt qua ống động mạch có thể shunt phải – trái hoặc hai chiều Khi được hô hấp hỗ trợ, đặc biệt sau điều trị surfactant làm giãn mạch máu phổi, tăng lượng máu lên phổi và khi đó hiện tượng đảo chiều shunt qua ống (shunt trái - phải) có thể xảy ra sớm hơn dẫn đến quá tải thể tích thất trái và phù phổi… Nếu không điều trị đóng ống động mạch kịp thời sẽ dẫn tới nguy cơ phù phổi, suy tim đồng thời bất hoạt surfactant do có hiện tượng thoát huyết tương [3]

- Xuất huyết não - màng não: do tình trạng SHH gây thiếu oxy và tăng

CO2, giảm prothrombin và proconvectin do thiếu vitamin K [54]

- Bệnh màng trong là yếu tố thuận lợi viêm ruột hoại tử, bệnh võng mạc

1.4.4 Điều trị

1.4.4.1 Điều trị triệu chứng

- Điều trị triệu chứng có tính chất quyết định khi cấp cứu trẻ bệnh màng trong

- Điều trị triệu chứng đảm bảo đồng thời 5 nguyên tắc:

+ Chống suy hô hấp: thở oxy qua mask, thở CPAP mũi với áp lực 5 - 7 cmH2O hoặc thở máy khi tình trạng suy hô hấp nặng lên, trẻ có cơn ngừng thở dài, nhu cầu oxy trên 60% hoặc PCO2 trên 50mmHg với PEEP 4 - 5 cmH2O

Thở máy hỗ trợ làm cải thiện tình trạng thông khí cho trẻ bệnh màng trong song cũng là nguy cơ gây chấn thương phổi và nhiễm khuẩn bệnh viện Tại một số trung tâm hiện nay đã áp dụng thông khí rung tần số cao (HFOV - High Frequency Oscillator Ventilation) 300-900 lần/phút với luồng khí đưa vào nhờ rung động màng hoặc piston, lượng khí lưu thông rất ít, ít hơn khoang chết Kiểu thông khí này làm tăng cường trao đổi oxy nhờ sử dụng áp lực trung bình cao và giảm chấn thương phổi đo áp lực so với thở máy thông thường Đồng thời kiểu thông khí này cũng giúp cho việc thải CO2 dễ dàng, nhưng nếu làm

CO2 máu thấp sẽ có nguy cơ tổn thương não Thông khí kiểu này cũng có tác

dụng hiệp đồng với surfactant ngoại sinh Với những ưu điểm so với thở máy thông thường nên HFOV thường được chỉ định trong những trường hợp bệnh màng trong nặng [3], [54]

+ Chống toan: suy hô hấp bao giờ cũng dẫn đến toan máu, lúc đầu là toan

hô hấp sau đó toan chuyển hoá rồi toan hỗn hợp mất bù nếu không được điều trị tốt Việc điều chỉnh thăng bằng toan kiềm dựa vào kết quả khí máu Nếu tình trạng toan hô hấp với PaCO2 > 70mmHg thì cần thông khí hỗ trợ để thải CO2

ra ngoài Chống toan chuyển hoá bằng dung dịch Natribicarbonat theo công thức:

X(mEq)= 0.3 x P x BE

Trong đó: p là cân nặng tính bằng kg,

BE: lượng kiềm dư (dựa vào khí máu) + Đảm bảo dinh dưỡng: nhu cầu dinh dưỡng tuỳ theo ngày tuổi và tình trạng của trẻ Dinh dưỡng có thể cung cấp bằng sữa mẹ hoặc nuôi dưỡng tĩnh mạch Quá trình tổng hợp surfactant tiêu thụ một lượng lớn protid nên cần phải tăng cung cấp thêm protid (lg/kg/24 giờ) Tổng lượng dịch được tính toán theo cân nặng và ngày tuổi của trẻ để tránh quá tải dịch Đảm bảo đường huyết trong giới hạn bình thường

+ Chống nhiễm khuẩn: trong trường hợp nghi ngờ nhiễm khuẩn cần sử dụng kháng sinh tốt nhất là dùng theo kháng sinh đồ Nếu chưa có kháng sinh

đồ cần dùng kháng sinh phổ rộng nhóm betalactamin phối hợp nhóm aminoglycosid

+ Đảm bảo thân nhiệt

+ Chú ý phát hiện còn ống động mạch sớm để điều trị đóng ống bằng thuốc: Ibuprofen hay Indomethacin, hay Acetaminophen

+ Các điều trị khác: Vitamin K phòng xuất huyết não – màng não, truyền máu nếu có thiếu máu, viêm ruột hoại tử

1.4.4.2 Điều trị nguyên nhân

Điều trị nguyên nhân bệnh màng trong là đưa surfactant vào phổi của trẻ bệnh màng trong Đây là biện pháp hiệu quả, an toàn đã được áp dụng ở nhiều nơi trên thế giới từ những năm 1980 [3], [6], [22], [39]

Nhiều nghiên cứu đã cho thấy điều trị surfactant đã đưa đến những cải thiện nhanh chóng về lâm sàng và hình ảnh Xquang trong bệnh màng trong Các kết quả nghiên cứu đều khẳng định rằng điều trị surfactant làm giảm nhu cầu oxy, giảm thời gian thông khí hỗ trợ, giảm tỷ lệ dò khí đồng thời giảm các biến chứng của bệnh như loạn sản phế quản phổi, chảy máu phổi, xuất huyết não màng não [22], [31], [50], [52] Các chế phẩm surfactant hiện nay được sử dụng có nguồn gốc từ phổi của động vật (từ bò, lợn) hoặc tổng hợp và được bơm vào phổi qua nội khí quản Surfactant có thể được dùng với mục đích dự

phòng hoặc điều trị cấp cứu (Bảng 1.1) [39], [46]

1.4.6 Phòng bệnh

- Hạn chế trẻ bị đẻ non: điều trị các nguyên nhân có thể được [3]

- Theo dõi sự tỉ lệ lecithin/sphingomyelin trong nước ối để đánh giá sự trưởng thành của phổi thai nhi, nếu >2 là bình thường, nếu < 1.5 là có nguy cơ suy hô hấp do phổi cũng non không sản xuất đủ surfactant [3], [37], [54]

- Phát hiện và điều trị sớm các nguyên nhân gây xuất huyết trong quý 3 của thai kỳ và tránh thai bị ngạt

- Dự phòng corticoid trước sinh cho những bà mẹ dọa đẻ non bằng Betamethasone (12mg tiêm tĩnh mạch/lần x 2 lần, cách nhau 12 giờ/24 giờ ), cho 24 - 72 giờ trước sinh để cảm ứng men Thuốc có tác dụng từ tuần thứ 24, làm giảm tần suất và mức độ suy hô hấp [3], [39], [54]

1.5 Surfactant

1.5.1 Cấu trúc và tác dụng của surfactant

1.5.1.1 Sự tổng hợp surfactant tự nhiên ở phổi

Surfactant là sản phẩm của tế bào biểu mô phế nang type II Nó được tổng hợp từ tuần thứ 16 của thời kỳ bào thai theo cách myelin hoá, nên rất yếu

và dễ bị phân huỷ bởi các tác nhân như tình trạng thiếu oxy, nhiễm toan, hạ huyết áp, hạ thân nhiệt Nhưng từ tuần thứ 28 nó mới xuất hiện trong dịch ối và

từ tuần 35 trở đi, surfactant được tổng hợp bằng cách đông đặc nên có tính bền vững hơn Do đó trẻ có tuổi thai càng nhỏ thì càng có nguy cơ giảm lượng surfactant [3], [6], [23], [39], [54]

Hình 1 5 Quá trình tổng hợp và và bài tiết surfactant ở phế nang

Quá trình tổng hợp này diễn ra ở lưới nội bào tương rồi chuyển qua phức hợp Golgi, cuối cùng được tích trữ trong các thể hình lá mỏng và được bài xuất vào lòng phế nang Nó tạo ra một lớp mỏng tráng trong lòng phế nang Nó sẽ trải ra và thu lại trong mỗi một chu kỳ thở Ở chu kỳ thở vào surfactant từ dạng cấu tạo nhiều lớp chuyển sang dạng cấu tạo một lớp Lớp này là một màng sống luôn được thay đổi, cuối cùng sẽ bị đại thực bào phế nang tiêu huỷ

Toàn bộ quá trình sinh tổng hợp và bài xuất diễn ra không quá 2 giờ Thời gian bán huỷ thành phần phospholipid của surfactant là 14 giờ cũng của

các protein là khoảng 12 giờ Thời gian cần thiết để cho chất surfactant được đổi mới là 18 giờ

Sự bài tiết surfactant bắt đầu cùng lúc với sự phát triển của phế nang, nhưng sự xuất hiện của nó thay đổi rất nhiều tùy thuộc vào từng cá thể Điều này giải thích tại sao một số trẻ có tuổi thai < 30 tuần không mắc suy hô hấp ngay sau sinh trong khi đó những trẻ có tuổi thai lớn hơn lại có thể mắc [23], [39], [54]

Sự tổng hợp được điều hoà theo cơ chế feedback thông qua receptor ở màng tế bào với SP-A (một loại protein trong thành phần của surfactant) Sự tổng hợp surfactant ở phổi cũng được điều hoà bởi một số hormon và yếu tố tăng trưởng bao gồm: Cortisol, insulin, prolactin, thyroxine Corticosteroid làm tăng sự tổng hợp cả lipid và apoprotein có trong thành phần của surfactant chính

vì vậy người ta dùng corticoid để dự phòng bệnh màng trong ở những trường hợp dọa đẻ non Adrenergic kích thích sự bài tiết surfactant Insulin ức chế sự tổng hợp Surfactant, điều này giải thích tại sao con của bà mẹ bị đái tháo đường

có nguy cơ bị bệnh màng trong cao hơn

1.5.1.2 Cấu trúc của surfactant

Surfactant là một hỗn hợp được tạo bởi nhiều thành phần trong đó chủ

yếu là Phospholipid chiếm 80 - 85%, Neutral lipid chiếm 5 - 10% và Protein

chiếm 10%

Trong thành phần Phospholipid thì Dipalmytoyl phosphatidylcholine (DPPC) và phosphatidylglycerol (PG) đóng vai trò quan trọng vì nó có tác dụng làm giảm sức căng bề mặt Cấu trúc của phân tử DPPC phù hợp với dạng một lớp ổn định giúp cho việc thực hiện chức năng làm giảm sức căng bề mặt để tránh gây ra xẹp phổi vào cuối thì thở ra Phân tử PG cũng tham gia vào cấu trúc một lớp Phân tử này được tổng hợp hạn chế bởi các phế bào type II và

việc phát hiện nó trong dịch ối giúp cho việc đánh giá sự trưởng thành của phổi[23], [54]

Hình 1 6 Thành phần của surfactant ở phổi

Thành phần protein trong surfactant có 4 loại và được chia thành 2 nhóm:

- Nhóm ưa nước bao gồm:

+ Surfactant protein - A (SP - A) có trọng lượng phân tử 28000 kD, gồm

18 chuỗi polypeptid Nó có vai trò quan trọng trong việc điều hoà chuyển hoá surfactant và phối hợp với phospholipid để tạo dạng ống myelin

+ Surfactant protein – D (SP - D) là một glycoprotein cú chứa collagen giống như SP-A Nó có vai trò ổn định phospholipid

Hai thành phần SP - A và SP – D hiệp đồng với các protein và lipid diện hoạt khác tham gia kiểm soát sự bài tiết và tái hấp thu surfactant Nó cũng có tác dụng bảo vệ phổi và duy trì cấu trúc dạng một lớp của phospholipid

- Nhóm kị nước bao gồm:

+ Surfactant protein – B (SP-B) là protein có cấu trúc bậc 4 với trọng lượng phân tử 18000 kD Nó được cấu tạo bởi 2 chuỗi polypeptid liên kết với

nhau bằng cầu nối disulphite Mỗi chuỗi được tạo bởi các vòng xoắn ốc có đầu

kị nước và ưa nước nằm đối diện nhau

+ Surfactant protein – C (SP - C) có trọng lượng phân tử 5000 kD Nó

có tác dụng ổn định phospholipid và cũng tham gia vào cơ chế bảo vệ phổi

Hai thành phần SP - B và SP - C giúp cho sự hấp phụ và lan rộng của các phân tử phospholipids để tạo nên sức căng bề mặt

1.5.1.3 Chức năng của surfactant

- Tạo nên sức căng bề mặt

Thành phần chủ yếu thực hiện nhiệm vụ này là DPPC, SP - B và SP -C, chúng hình thành một lớp ở bề mặt khí dịch SP - B và SP - C giữ vai trò thiết yếu trong việc dàn trải đồng nhất surfactant Ngoài ra các thành phần khác cũng tham gia vào nhiệm vụ này như SP - A phối hợp với SP - B, SP - C để làm tăng thêm tác dụng của 2 protein đó

Surfactant tránh gây xẹp phế nang ở cuối thì thở ra dựa theo lý thuyết của định luật Laplace: áp suất bên trong phế nang cũng như các vật rỗng chung được tính theo công thức: P = 2T/r

Trong đó: T: sức căng mặt ngoài, cũng r: là bán kính phế nang

Theo công thức này, phế nang càng nhỏ thì áp suất P càng lớn và ngược lại Theo Nguyên lý cân bằng, không khí sẽ di chuyển từ nơi có áp lực cao sang nơi có áp lực thấp tức là từ các phế nang nhỏ sang các phế nang lớn do đó các phế nang nhỏ càng bị xẹp còn các phế nang lớn càng nở ra

Vai trò của surfactant ở đây chính là tạo nên sức căng T Trong các phế nang lớn, các phân tử surfactant bị trải mỏng ra, nằm xa nhau do dó làm giảm sức căng T, các phế nang không phình ra thêm Trái lại trong các phế nang nhỏ, các phân tử surfactant nằm gần nhau nên lực hút nhau rất yếu giúp cho phế nang không bị giảm bán kính thêm nữa[23]

- Các tác dụng khác

Surfactant có tác dụng nhanh chóng hấp phụ dịch trong phế nang ra tổ chức kẽ để khí dễ dàng vào phổi và có tác dụng như một hàng rào chắn ngăn không cho sự bài tiết protein vào trong lòng phế nang

Nhờ thành phần SP - A, SP - D thông qua ống myelin và hiện tượng opsonin hoá vi khuẩn tạo điều kiện cho thực bào phế nang hoạt động

Surfactant cũng có hoạt tính chống oxy hoá cao

Ức chế hệ thống cytokine, giảm tổn thương biểu mô và giảm hoá ứng động bạch cầu nên nó tham gia vào cơ chế chống viêm của phổi

1.5.2 Chỉ định

Theo khuyến cáo của Hiệp hội Y khoa Chu sinh Châu Âu (2016) [39]

1 Trẻ sơ sinh có RDS khi có chỉ định surfactant, nên dùng sản phẩm chiết xuất từ thiên nhiên (mức độ A1)

2 Chiến lược surfactant điều trị nên được chuẩn hóa trong thực hành (A1)

Đôi khi surfactant nên được dùng cho trẻ có chỉ định đặt nội khí quản tại phòng sinh để ổn định (B1)

3 RDS khi có chỉ định surfactant, nên dùng sớm trước 2 giờ tuổi Trẻ ≤

26 tuần khi nhu cầu FiO2 > 30% và trẻ >26 tuần khi FiO2>40%.(B2)

4 Poractant alfa liều đầu 200mg/kg tốt hơn 100mg/kg Poractant alfa hoặc Beractant (A1)

5 INSURE nên được chỉ định cho trẻ thất bại với CPAP (A2)

6 Surfactant ít xâm lấn LISA hoặc MIST có thể thay thế cho INSURE ở trẻ còn tự thở (B2)

7 Một liều thứ hai và đôi khi là liều surfactant thứ ba được chỉ định, nếu

có bằng chứng RDS tiến triển, khi trẻ cần nhu cầu oxy và thở máy (A1)

LISA: less invasive surfactant administration [36]

MIST: minimally invasive surfactant treatment, Australia,2011

Bảng 1.1: Các chế phẩm surfactant được cấp phép ở châu Âu năm 2016

(có nguồn gốc động vật)

Dược chất Biệt dược Nguồn

gốc Nhà sản xuất Liều lượng

Beractant Survanta® Bò Ross Labs

(Mỹ)

100mg/kg/liều (4 ml/kg)

Bovactant Alveofact® Bò Lyomark

(Đức)

50 mg/kg/liều (1.2 ml/kg)

Poractant

alfa Curosurf® Lợn

Chiesi Farmaceutici (Ý)

100-200 mg/kg/liều (1.25–2.5 ml/kg)

1.6 Tình hình nghiên cứu sử dụng surfactant điều trị suy hô hấp sơ sinh

1.6.1 Tình hình nghiên cứu trên thế giới

Patry C (2015) khảo sát ở Đức với 397 bệnh nhân trong vòng 2 năm, Chẩn đoán thường gặp nhất là hội chứng suy hô hấp (RDS) với 36,8%, tiếp theo là nhiễm khuẩn phổi (16,4%), hội chứng hít phân su (MAS) và thoát vị cơ hoành (CDH) Surfactant được áp dụng trong 77,3% trong tất cả các trường hợp với hiệu quả báo cáo là 71,6% [35]

Tại Mỹ, Richard A Polin (2014) đã đưa ra một báo cáo lâm sàng Trẻ có suy hô hấp hoặc có nguy cơ cao bị hội chứng suy hô hấp nên được điều trị surfactant vì nó có khả năng làm giảm tử vong và tràn khí phổi (mức bằng chứng 1) Điều trị cấp cứu surfactant sớm (< 2 giờ tuổi) ở trẻ với RDS giảm nguy cơ tử vong, tràn khí phổi, và bệnh phổi mạn tính ở trẻ sinh non (Mức bằng chứng 1) [26]

Sankar MJ và cộng sự (2016) đã đưa ra bằng chứng cho thấy liệu pháp thay thế surfactant (Surfactant replacement therapy) là một sự can thiệp có hiệu

quả, an toàn và khả thi cho điều trị suy hô hấp ở trẻ sơ sinh và có khả năng làm giảm tử vong và tràn khí phổi ở trẻ sơ sinh Ở những nơi có nguồn lực hạn chế Liệu pháp thay thế surfactant cần được cung cấp ở những nơi có đủ nhân lực,

kỹ năng chuyên nghiệp và cơ sở hạ tầng cần thiết để quản lý hoạt động bề mặt

Để đạt được hiệu quả tối đa, nó nên được kết hợp với nhiều phương pháp điều trị hiệu quả như steroid trước sinh, sử dụng dự phòng sớm và CPAP [45]

Li Wang (2015) tiến hành nghiên cứu 135 trẻ sơ sinh được chẩn đoán RDS trong ba năm tại đơn vị chăm sóc tích cực sơ sinh Theo tuổi thai, các đối tượng được phân thành ba nhóm như sau: nhóm 1: tuổi thai <35 tuần (n = 54); nhóm 2: 35 tuần ≤ tuổi thai <37 tuần (n = 35); nhóm 3: tuổi thai ≥37 tuần (n = 46) Kết quả không có sự khác biệt đáng kể giữa ba nhóm đối với đặt nội khí quản, thời gian thở máy hoặc tỷ lệ sống (p > 0,05) Sự khác biệt về thời gian nằm viện và tỷ lệ sử dụng surfactant lặp lại có ý nghĩa trong ba nhóm (p <0,05

và p = 0,05, tương ứng) Có xu hướng giảm thời gian nằm viện và xu hướng tăng tỷ lệ sử dụng surfactant lặp lại với tuổi thai càng tăng [59]

Theo nghiên cứu của tác giả Chun J (2017), Ở Hàn Quốc liệu pháp surfactant dự phòng sớm đã được giới thiệu vào năm 2011 Tuy nhiên, gần đây, việc sử dụng steroid trước sinh và sự ổn định sớm hơn thông qua áp suất dương tính liên tục (CPAP) trong phòng sinh có thể làm thay đổi những nguy cơ và lợi ích của liệu pháp surfactant dự phòng ở trẻ sơ sinh có nguy cơ cao hội chứng suy hô hấp (RDS) Nghiên cứu so sánh hiệu quả và tính an toàn của liệu pháp surfactant dự phòng (trong vòng 30 phút sau sinh) và liệu pháp surfactant chọn lọc sớm (trong vòng 3 giờ sau khi sinh) ở trẻ sinh non <30 tuần tuổi thai hoặc cân nặng khi sinh ≤ 1,250g Số liệu lâm sàng của 193 trẻ sơ sinh giai đoạn 1 (từ năm 2008 đến năm 2010, nhóm điều trị surfactant chọn lọc sớm) được thu thập hồi cứu; những trẻ 191 trẻ ở giai đoạn 2 (từ năm 2012 đến năm 2014, nhóm điều trị surfactant dự phòng) So với giai đoạn 1, tỷ lệ đặt nội khí quản và sử

dụng surfactant tăng đáng kể trong giai đoạn 2 Sử dụng surfactant trong giai đoạn 2 tăng đáng kể so với giai đoạn 1 Không có sự khác biệt về thời gian thông khí cơ học, tỷ lệ xuất huyết phế quản phổi hoặc tử vong, và nguy cơ các kết cục không tốt khác giữa 2 nhóm Tóm lại, lợi ích của liệu pháp surfactant

dự phòng ở trẻ được điều trị theo các phương pháp hiện tại không còn rõ ràng

so với điều trị surfactant chọn lọc sớm [44]

1.6.2 Tình hình nghiên cứu tại Việt Nam

Tại Bệnh viện Nhi Trung Ương từ tháng 1/2005 -5/2006, trên 60 trẻ sơ sinh được chẩn đoán xác định bệnh màng trong có chỉ định điều trị surfactant tại khoa Sơ sinh Kết quả: điều trị surfactant làm giảm rõ rệt nhu cầu O2 (FiO265,5 và 67,4% xuống 28,9 và 36,3%) và giảm ngay sau 1 giờ điều trị ở cả hai nhóm điều trị sớm và muộn Điều trị surfactant sớm làm giảm thời gian thở máy và thở oxy của bệnh nhân bệnh màng trong Điều trị surfactant làm tăng chỉ số a/APO2 (từ 0,312 và 0,208 trước điều trị lên 0,625 và 0,428 sau điều trị) phản ánh sự cải thiện quá trình trao đổi khí ở phổi Sau điều trị surfactant, giá trị MAP giảm ở cả hai nhóm điều trị sớm và muộn với p < 0,05[13]

Tại Bệnh viện Phụ sản Trung Ương, nghiên cứu mô tả hồi cứu 116 trẻ

có hội chứng suy hô hấp được điều trị bằng liệu pháp surfactant tại khoa Sơ sinh từ 1/1/2006 đến 31/12/2006 Kết quả: số ca thành công 91/116 chiếm tỉ lệ 78,4%, số ca tử vong sau dùng thuốc là 25 ca chiếm 21,6% 75% tử vong trẻ có cân nặng <1000g và 46% trẻ tử vong có tuổi thai < 30 tuần Nguyên nhân tử vong chủ yếu do xuất huyết não màng não, nhiễm khuẩn và 12% do bệnh màng trong Liệu pháp surfactant rất hiệu quả trong điều trị viêm phổi trong tử cung[10]

Tại Bệnh viện Từ Dũ nghiên cứu được thực hiện trên 30 trẻ sơ sinh non tháng bị bệnh màng trong nhập khoa sơ sinh từ 09/2008 đến 08/2009 và được điều trị bằng cách bơm surfactant sử dụng kỹ thuật INSURE Kết quả: sau khi

tiến hành kỹ thuật INSURE 48 giờ so với trước khi điều trị, tỉ lệ trẻ có nhịp thở nhanh giảm từ 83,3% xuống 4,2% (p < 0,05), trẻ cần thở CPAP với FiO2 >60% giảm từ 73,3% xuống 8,3% (p < 0,05) và PEEP > 5 cmH2O giảm từ 23,3% xuống 4,2% (p < 0,05), số trẻ có toan hô hấp và toan hỗn hợp trong khí máu động mạch giảm từ 70% xuống 0% (p < 0,05) Silverman < 3 sau 48 giờ là 75%

so với trước bơm surfactant là 0% Không còn ca nào bị bệnh màng trong độ III- IV trên X-quang phổi sau 48 giờ Tỉ lệ thành công là 76,7% và 16,7% trẻ

tử vong [14]

Chương 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 2.1 Đối tượng nghiên cứu

Trẻ sơ sinh non tháng có chỉ định bơm surfactant (theo Hướng dẫn đồng thuận của Châu Âu về xử trí hội chứng suy hô hấp sơ sinh 2016)

2.2 Thời gian, địa điểm nghiên cứu

- Thời gian từ: 15/06/2016 đến 15/06/2017

- Địa điểm tại khoa Cấp cứu - Sơ sinh Nhi Bệnh viện Trung Ương Thái Nguyên và khoa Nhi bệnh viện A Thái Nguyên

2.3 Phương pháp nghiên cứu

2.3.1 Phương pháp và thiết kế nghiên cứu

Mô tả cắt ngang

2.3.2 Mẫu nghiên cứu

- Cỡ mẫu: cỡ mẫu dự kiến

Áp dụng công thức tính cỡ mẫu cho nghiên cứu mô tả:

p.q

n = Z2

1- α/2

d2Trong đó: theo nghiên cứu gần đây theo nghiên cứu của tác giả Chang W.C (2005) tỷ lệ tử vong là 10,0% [58]

* Tiêu chuẩn lựa chọn:

- Tất cả trẻ sơ sinh non tháng vào viện trước 24 giờ tuổi được chẩn đoán bệnh màng trong (theo Avery và Mead - 1959) [33]:

+ Lâm sàng: biểu hiện suy hô hấp cấp xuất hiện ngay sau đẻ hoặc vài giờ sau đẻ: thở nhanh > 60 lần/ phút, co kéo cơ hô hấp, phập phồng cánh mũi, thở rên ở thì thở ra, tím tái, nghe phổi thấy rì rào phế nang kém

+ Xquang phổi có hình ảnh tổn thương và phân độ như mục 1.3.5.1

- Có chỉ định bơm surfactant qua nội khí quản

- Đã được điều trị ổn định về đường máu, thân nhiệt, rối loạn đông máu, thiếu máu, rối loạn điện giải (nếu có)

- Gia đình bệnh nhân đồng ý điều trị

* Tiêu chuẩn loại trừ:

- Trẻ vào viện > 24 giờ tuổi

- Trẻ có cân nặng < 1000gr

- Trẻ có dị tật tim bẩm sinh

- Trẻ sơ sinh sau sử dụng surfactant được chuyển viện hoặc xin về không

có thời gian theo dõi đánh giá

2.4 Biến số, chỉ số nghiên cứu

2.4.1 Đặc điểm chung

- Tuổi thai: xác định theo bảng Finstom hoặc theo ngày đầu kỳ kinh cuối

- Tuổi điều trị: số giờ tuổi tính từ khi đẻ đến khi được điều trị surfactant Tuổi điều trị được chia thành 2 nhóm [43]:

+ Nhóm điều trị sớm: < 6 giờ tuổi

+ Nhóm điều trị muộn: ≥ 6 giờ tuổi

- Cân nặng và tuổi thai được phân loại theo bảng phân loại trẻ sơ sinh non tháng và nhẹ cân (WHO 2014)

Bảng 2 1 Bảng phân loại trẻ sơ sinh non tháng và nhẹ cân

Phân loại trẻ sinh non – nhẹ cân (WHO 2014)

Cân nặng lúc sinh

(tuần) Phân loại

1000 - < 1500 Rất nhẹ cân 28 - < 32 Rất non

1500 - < 2500 Nhẹ cân 32 - < 34 Non vừa

34 - <37 Sát giới hạn

- Can thiệp khi đẻ: đẻ thường, mổ lấy thai, can thiệp khác

- Tiền sử: chuyển viện - khoa, mẹ có mắc bệnh tiểu đường không, điều trị dự phòng corticoid cho bà mẹ và số liều dùng

- Thời gian xuất hiện suy hô hấp

- Mức độ suy hô hấp khi vào viện: theo chỉ số Silverman (Bảng 2.2)

Bảng 2 2 Đánh giá mức độ suy hô hấp theo chỉ số Silverman

Di động ngực bụng Cùng chiều Ngực < Bụng Ngược chiều

- Xquang tim phổi: chia bệnh màng trong thành 4 độ như trên Chụp Xquang vào các thời điểm: trước dùng thuốc, sau dùng thuốc 1giờ, 6giờ, 24giờ,

48 giờ, 72 giờ và khi bệnh nhân có diễn biến nặng Đánh giá các thông số: độ tổn thương bệnh màng trong, phát hiện tràn khí màng phổi, tràn dịch màng phổi

- Xét nghiệm:

+ Công thức máu

+ Cấy máu: khi nghi ngờ có biểu hiện nhiễm khuẩn

+ Các xét nghiệm khác để xác định biến chứng: siêu âm qua thóp, siêu

âm tim

Các xét nghiệm được làm tại khoa Sinh hóa, Huyết học của Bệnh viện Trung Ương Thái Nguyên và Bệnh viện A Thái Nguyên

Các xét nghiệm hộ trợ khác: chụp Xquang ổ bụng, siêu âm qua thóp, siêu

âm tim để xác định các biến chứng

- Trẻ vào khoa sơ sinh được đảm bảo thân nhiệt, hỗ trợ hô hấp (hỗ trợ oxy, CPAP, thở máy…) tùy theo mức độ suy hô hấp khi vào viện

- Theo dõi chỉ số độ bão hòa oxy (SpO2) trên monitor

- Các chỉ số: SpO2, FiO2 được theo dõi ở các thời điểm: Lúc vào viện, ngay trước dùng thuốc, sau dùng thuốc ở các thời điểm 1 giờ, 6 giờ, 12 giờ, 24 giờ, 48 giờ, 72 giờ [13]

- Các thông số máy thở: Mode, PIP, PEEP, FiO2, Ti, tần số được theo dõi ở các thời điểm: Lúc vào viện, ngay trước dùng thuốc, sau dùng thuốc ở các thời điểm 1 giờ, 6 giờ, 12 giờ, 24 giờ, 48 giờ, 72 giờ [13], [14]

- Chỉ định cai máy: Lâm sàng bệnh nhân có nhịp tự thở, thở máy với tần

số dưới 20 nhịp/ phút, PEEP 4 – 6 cmH2O, nhu cầu FiO2 < 30% [6]

- Ghi nhận thời gian thở máy, thời gian thở CPAP, thời gian sử dụng oxy sau dùng thuốc

- Giá trị trung bình sau điều trị của các chỉ số tần số thở, tần số tim, FiO2, SpO2, MAP được tính bằng trung bình của tổng tất cả các thời điểm sau điều trị (6 thời điểm) của chỉ số đó

Chỉ số MAP = TS×(PIP-PEEP)× Ti/60+ PEEP [6]

- Xác định các biến chứng: biến chứng ngay trong quá trình bơm thuốc hoặc sau bơm thuốc: giảm bão hòa oxy, nhịp tim chậm, tăng PCO2, rò surfactant xung quanh ống NKQ vào vùng hầu họng, thuốc chỉ vào một phổi, hạ huyết áp, tràn khí màng phổi, chảy máu phổi [4] Khi có những biến chứng trên, yêu cầu dừng bơm surfactant, tiến hành các biện pháp phù hợp Các biểu hiện này thường thoáng qua và bệnh nhân nhanh chóng ổn định với các biện pháp cấp cứu đơn giản như bóp bóng qua mask Khi bệnh nhân ổn định, tiếp tục bơm surfactant để đạt liều chỉ định Các biến chứng trên được đánh giá trực tiếp qua

quan sát lâm sàng và monitoring

- Xác định các bệnh lý mắc phải trong quá trình điều trị:

+ Xuất huyết phổi: trẻ suy hô hấp nặng lên, có hiện tượng trào bọt hồng qua mũi, miệng hoặc ống nội khí quản

+ Xuất huyết não – màng não: trẻ có biểu hiện thiếu máu, kèm theo các dấu hiệu: li bì, bỏ bú, co giật, thóp phồng, rối loạn trương lực cơ Chọc dịch não tủy có dịch máu để không đông Chụp cắt lớp vi tính sọ não và siêu âm qua thóp giúp chẩn đoán xác định và chẩn đoán mức độ xuất huyết

+ Tràn khí màng phổi: trẻ khó thở tăng lên, tím tái, lồng ngực mất cân đối, rì rào phế nang giảm ở bên tổn thương Chụp Xquang tim phổi thấy hình ảnh bên tràn khí màng phổi lồng ngực giãn to, thấy tăng sáng hơn bình thường, nhu mô phổi bị đẩy về phía rốn phổi tạo thành mỏm cụt, trung thất bị đẩy về phía đối diện, cơ hoành bị đẩy xuống thấp

+ Còn ống động mạch: trẻ suy hô hấp nặng lên, nghe tim có tiếng thổi tâm thu hoặc tiếng thổi liên tục ở khoang liên sườn 2 cạnh bờ trái xương ức