ĐÁNH GIÁ TÌNH HÌNH SỬ DỤNG THUỐC TRONG ĐIỀU TRỊ BỆNH VIÊM KHỚP DẠNG THẤP THIẾU NIÊN TẠI KHOA NHI BỆNH VIỆN BẠCH MAI

Theo các tài liệu mà chúng tôi thu thập được, cho đến nay vẫn chưa có một thống kê dịch tễ nào ở Việt Nam khảo sát về tỷ lệ mắc bệnh, cũng như chưa có một nghiên cứu nào đánh giá hiệu quả điều trị bệnh. Để góp phần đưa ra một số liệu xác thực nhất về thực trạng bệnh VKDTTN ở Việt Nam, tìm hiểu về việc sử dụng thuốc trong điều trị VKDTTN nhằm góp phần nâng cao hiệu quả điều trị, giảm thiểu những biến chứng ảnh hưởng xấu đến việc học tập, sinh hoạt của bệnh nhi và hạn chế tối đa những TDKMM của các thuốc chữa bệnh VKDTTN, chúng tôi tiến hành thực hiện đề tài “Đánh giá tình hình sử dụng thuốc trong điều trị bệnh viêm khớp dạng thấp thiếu niên tại khoa Nhi bệnh viện Bạch Mai”, với các mục tiêu cụ thể sau:

BỘ GIÁO DỤC & ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ

TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI

PHẠM THỊ TRANG

ĐÁNH GIÁ TÌNH HÌNH SỬ DỤNG THUỐC TRONG ĐIỀU TRỊ BỆNH VIÊM KHỚP DẠNG THẤP THIẾU NIÊN

TẠI KHOA NHI BỆNH VIỆN BẠCH MAI

LUẬN VĂN THẠC SĨ DƯỢC HỌC

HÀ NỘI 2010

TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI

PHẠM THỊ TRANG

ĐÁNH GIÁ TÌNH HÌNH SỬ DỤNG THUỐC TRONG ĐIỀU TRỊ BỆNH VIÊM KHỚP DẠNG THẤP THIẾU NIÊN

TẠI KHOA NHI BỆNH VIỆN BẠCH MAI

LUẬN VĂN THẠC SĨ DƯỢC HỌC

CHUYÊN NGÀNH: DƯỢC LÝ- DƯỢC LÂM SÀNG

MÃ SỐ: 60 73 05

Người hướng dẫn khoa học: TS Đào Thị Vui

PGS TS Nguyễn Tiến Dũng

HÀ NỘI 2010

LỜI CẢM ƠN

Tôi xin bày tỏ lòng biết ơn chân thành và sâu sắc tới:

TS Đào Thị Vui- Bộ môn Dược lý- Trường Đại học Dược Hà Nội, là

người thầy đã giành nhiều thời gian quý báu trực tiếp hướng dẫn tôi, độngviên, giúp đỡ tôi trong quá trình thực hiện bản luận văn này

PGS.TS Nguyễn Tiến Dũng, Trưởng khoa Nhi- Bệnh viện Bạch Mai,

người thầy đã đóng góp cho tôi nhiều ý kiến quý báu, giúp tôi xây dựng vàhoàn thành bản luận văn

Tôi xin chân thành cảm ơn:

Phòng kế hoạch tổng hợp Bệnh viện Bạch Mai đã tạo điều kiện giúp đỡtôi trong suốt quá trình nghiên cứu và thực hiện luận văn Tập thể khoa Nhi-Bệnh viện Bạch Mai đã tận tình chỉ bảo, giúp đỡ, tạo điều kiện thuận lợi chotôi trong quá trình học tập, nghiên cứu và thực hiện luận văn này

Các thầy, các cô Trường Đại học Dược Hà Nội, đặc biệt là Bộ mônDược lý và Dược lâm sàng đã trang bị cho tôi đầy đủ kiến thức, giúp đỡ tôitrong suốt những năm tháng học tập và thực hiện đề tài

Tôi cũng xin chân thành cảm ơn các anh chị, các bạn lớp Dược lâmsàng- Cao học 13 đã chia sẻ, động viên khích lệ tôi trong quá trình học tậpnghiên cứu

Cuối cùng tôi xin bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc tới gia đình và người thâncủa tôi đã luôn ở bên tôi, động viên tôi trong suốt quá trình học tập và thựchiện đề tài

Hà Nội, ngày 28 tháng 12 năm 2010

Phạm Thị Trang

MỤC LỤC

Trang

ĐẶT

VẤN ĐỀ 1

CHƯƠNG I: TỔNG QUAN 3

1.1 Tổng quan về bệnh viêm khớp dạng thấp thiếu niên 3

1.1.1 Dịch tễ học 3

1.1.2 Nguyên nhân gây bệnh và cơ chế bệnh sinh 4

1.1.3 Đặc điểm chung của VKDTTN 6

1.1.4 Các thể bệnh trong VKDTTN 9

1.1.5 Chẩn đoán 11

1.1.6 Điều trị bệnh VKDTTN 12

1.2 Thuốc điều trị VKDTTN 13

1.2.1 Phác đồ điều trị VKDTTN 13

1.2.2 Nhóm thuốc giảm đau hạ sốt chống viêm không steroid (NSAID) .13 1.2.3 Nhóm thuốc corticoid 17

1.2.4 Nhóm thuốc chống thấp khớp tác dụng chậm (DMARD) 19

CHƯƠNG II: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 21

2.1 Đối tượng nghiên cứu 21

2.1.1 Tiêu chuẩn lựa chọn 21

2.1.2 Tiêu chuẩn loại trừ 21

2.2 Phương pháp nghiên cứu 21

2.2.1 Thiết kế nghiên cứu 21

2.2.2 Mẫu nghiên cứu 22

2.2.3 Cách thức thu thập số liệu 22

2.2.4 Các nội dung nghiên cứu 22

2.3 Xử lý kết quả nghiên cứu 24

CHƯƠNG III: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 25

3.1 Khảo sát đặc điểm bệnh nhân VKDTTN tại khoa Nhi bệnh viện Bạch Mai 25

3.1.1 Phân loại bệnh nhi theo tuổi và giới 25

3.1.2 Phân loại bệnh nhi theo tiền sử gia đình 26

3.1.3 Phân loại bệnh nhi theo yếu tố dạng thấp (RF) 27

3.1.4 Các triệu chứng toàn thân và ngoài khớp 27

3.1.5 Các triệu chứng lâm sàng tại khớp 29

3.1.6 Các vị trí viêm khớp 30

3.2 Khảo sát tình hình sử dụng thuốc trong điều trị VKDTTN 31

3.2.1 Các nhóm thuốc được sử dụng 31

3.2.2 Các NSAID 32

3.2.3 Các corticoid 33

3.2.4 Các thuốc chống thấp khớp tác dụng chậm (DMARD) 34

3.2.5 Các phác đồ điều trị 34

3.2.6 Tỷ lệ thay đổi phác đồ điều trị 36

3.2.7 Các TDKMM trong điều trị VKDTTN 38

3.2.8 Các tương tác bất lợi 39

3.2.9 Liều dùng 39

3.2.10 Thời gian điều trị VKDTTN 40

3.3 Đánh giá hiệu quả chống viêm, giảm đau của các thuốc NSAID, corticoid và DMARD trong điều trị bệnh VKDTTN 41

3.3.1 Đánh giá hiệu quả chồng viêm, giảm đau của các phác đồ 41

3.3.2 Đánh giá thời gian điều trị của các phác đồ 45

CHƯƠNG IV: BÀN LUẬN 48

4.1 Đặc điểm mẫu nghiên cứu 48 4.2 Khảo sát tình hình sử dụng thuốc trong điều trị bệnh VKDTTN .50

4.3 Đánh giá hiệu quả chống viêm, giảm đau của các thuốc NSAID,

corticoid và DMARD trong điều trị bệnh VKDTTN 55

KẾT LUẬN VÀ ĐỀ XUẤT 58

KẾT LUẬN 58

1 Về tình hình sử dụng thuốc 58

2 Về hiệu quả chống viêm, giảm đau 59

ĐỀ XUẤT 59 TÀI LIỆU THAM KHẢO

PHỤ LỤC

DANH MỤC BẢNG

Trang

Bảng 2.1: Phân loại kết quả điều trị 23

Bảng 3.1: Tỷ lệ bệnh nhi VKDTTN theo tuổi và giới 25

Bảng 3.2: Tỷ lệ bệnh nhi VKDTTN theo TSGĐ 26

Bảng 3.3: Tỷ lệ bệnh nhi theo yếu tố dạng thấp (RF) 27

Bảng 3.4: Các triệu chứng toàn thân và ngoài khớp 28

Bảng 3.5: Các triệu chứng lâm sàng thường gặp tại khớp 29

Bảng 3.6: Tỷ lệ các khớp bị viêm 30

Bảng 3.7: Tỷ lệ sử dụng các nhóm thuốc 31

Bảng 3.8: Các NSAID được sử dụng 32

Bảng 3.9: Các corticoid được sử dụng 33

Bảng 3.10: Các DMARD được sử dụng 34

Bảng 3.11: Các phác đồ điều trị 35

Bảng 3.12: Tỷ lệ thay đổi phác đồ điều trị 37

Bảng 3.13: Tỷ lệ các TDKMM 38

Bảng 3.14: Liều dùng của các thuốc 40

Bảng 3.15: Thời gian điều trị VKDTTN 41

Bảng 3.16: Kết quả điều trị VKDTTN 42

Bảng 3.17: So sánh hiệu quả chống viêm, giảm đau của các phác đồ thuốc chống viêm……… 43

Bảng 3.18: So sánh hiệu quả chống viêm, giảm đau của phác đồ có DMARD và phác đồ không có DMARD 45

Bảng 3.19: Thời gian điều trị của các phác đồ thuốc chống viêm 46

Bảng 3.20: Thời gian điều trị của phác đồ có DMARD và không có DMARD 47

DANH MỤC HÌNH

Trang

Hình 3.1: Tỷ lệ bệnh nhi nam nữ theo từng lứa tuổi 26

Hình 3.2: Biểu đồ tỷ lệ các triệu chứng toàn thân ngoài khớp 28

Hình 3.3: Biểu đồ tỷ lệ các triệu chứng lâm sàng thường gặp tại khớp 29

Hình 3.4: Biểu đồ tỷ lệ các khớp bị viêm 30

Hình 3.5: Biểu đồ tỷ lệ sử dụng các nhóm thuốc 31

Hình 3.6: Biểu đồ tỷ lệ sử dụng các phác đồ 35

Hình 3.7: Biểu đồ tỷ lệ thay đổi phác đồ điều trị 37

Hình 3.8: Biểu đồ tỷ lệ các TDKMM 38

Hình 3.9: Biểu đồ tỷ lệ các kết quả điều trị VKDTTN 42

Hình 3.10: Biểu đồ so sánh hiệu quả điều trị của các phác đồ thuốc chống viêm 43

Hình 3.11: Biểu đồ kết quả điều trị của phác đồ có DMARD và không có DMARD 45

NHỮNG CHỮ VIẾT TẮT

ANA : Kháng thể kháng nhân (Anti Nuclear Antibody)

CCP : Cyclic Citrullinated Peptide

COX : Enzym cyclo-oxygenase

CRP : Protein C phản ứng (C Reactive Protein)

DMARD : Thuốc chống thấp khớp làm thay đổi bệnh (DiseaseModifying Anti Rheumatis Drug)

HLA : Kháng nguyên bạch cầu người (Human Leukocyte Antigen)ILAR : Hội thấp khớp học quốc tế (the International League ofAssociations for Rheumatology)

IL -1 : Interleukin 1

JRA : Juvenile Rheumatoid Arthritis

KTKN : Kháng thể kháng nhân

MRI : Chụp cộng hưởng từ (Magnetic Resonance Imaging)

NK : Tế bào diệt tự nhiên (Natural Killer)

NSAID : Thuốc chống viêm không steroid

(Nonsteroidal Anti-inflamatory Drug)

OR : tỷ số chênh (Odds ratio)

PG : Prostaglandin

RF : Yếu tố dạng thấp (Rheumatoid Factor)

RNA : Ribonucleic acid

SAARD : Thuốc chống thấp khớp tác dụng chậm(Slow Acting AntiRheumatis Drug)

TDKMM: Tác dụng không mong muốn

TSGĐ : Tiền sử gia đình

ĐẶT VẤN ĐỀ

Tổn thương xương khớp tuổi thiếu niên hiện nay là nhóm bệnh thườnggặp trong thực tế lâm sàng, diễn biến phức tạp, khó nhận biết và nhìn chungvẫn còn gây rất nhiều khó khăn cho các bác sĩ lâm sàng nói chung và các bác

sĩ nhi khoa nói riêng trong chẩn đoán, điều trị, theo dõi và tiên lượng bệnh.Trong đó viêm khớp dạng thấp thiếu niên (VKDTTN) là một trong nhữngnhóm bệnh hay gặp nhất [32] Đó là một bệnh lý về khớp mạn tính khá phổbiến ở trẻ em dưới 16 tuổi Nếu không được chẩn đoán và điều trị kịp thờibệnh sẽ để lại những di chứng nặng nề như teo cơ, cứng khớp, viêm mốngmắt, gây tàn tật suốt đời cho trẻ [5], là gánh nặng cho gia đình và xã hội Hơnnữa nguyên nhân gây bệnh và cơ chế bệnh sinh của VKDTTN còn chưa rõràng [6], [32], do đó việc điều trị bệnh không hề đơn giản Thuốc điều trịbệnh VKDTTN bao gồm 3 nhóm thuốc chính: thuốc chống viêm khôngsteroid (NSAID), thuốc chống viêm corticoid và các thuốc chống thấp khớptác dụng chậm (DMARD) [6], [37] Cả ba nhóm này đều là những thuốc cónhiều tác dụng không mong muốn (TDKMM) [14] Trong đó NSAID đứnghàng thứ 2 và corticoid đứng hàng thứ 4 về tỷ lệ gây ra TDKMM trong cácnhóm thuốc được sử dụng tại bệnh viện Bạch Mai [11], với các TDKMMthường gặp là: xuất huyết tiêu hóa, viêm loét dạ dày- tá tràng, loãng xương,nguy cơ nhiễm trùng Các TDKMM này làm giảm chất lượng cuộc sống củabệnh nhi, nhất là khi phải điều trị trong thời gian dài và là một trong nhữngvấn đề quan tâm của thầy thuốc khi kê đơn Ở nước ta, bệnh viêm khớp dạngthấp ở người lớn đã được nghiên cứu nhiều, trong khi đó bệnh VKDTTN ở trẻ

em thì chưa được quan tâm nhiều, thậm chí có nhiều bác sĩ còn nhầm lẫnbệnh VKDTTN với các dạng bệnh tổn thương xương khớp khác Theo các tàiliệu mà chúng tôi thu thập được, cho đến nay vẫn chưa có một thống kê dịch

tễ nào ở Việt Nam khảo sát về tỷ lệ mắc bệnh, cũng như chưa có một nghiêncứu nào đánh giá hiệu quả điều trị bệnh Để góp phần đưa ra một số liệu xácthực nhất về thực trạng bệnh VKDTTN ở Việt Nam, tìm hiểu về việc sử dụngthuốc trong điều trị VKDTTN nhằm góp phần nâng cao hiệu quả điều trị,giảm thiểu những biến chứng ảnh hưởng xấu đến việc học tập, sinh hoạt củabệnh nhi và hạn chế tối đa những TDKMM của các thuốc chữa bệnh

VKDTTN, chúng tôi tiến hành thực hiện đề tài “Đánh giá tình hình sử dụng

thuốc trong điều trị bệnh viêm khớp dạng thấp thiếu niên tại khoa Nhi bệnh viện Bạch Mai”, với các mục tiêu cụ thể sau:

1 Khảo sát tình hình sử dụng thuốc trong điều trị bệnh VKDTTN

2 Đánh giá hiệu quả chống viêm, giảm đau của các thuốc chống viêmkhông steroid (NSAID), corticoid và DMARD trong điều trị bệnhVKDTTN

Qua đó đề xuất những kiến nghị nhằm góp phần nâng cao tính hợp lý, antoàn, hiệu quả trong điều trị bệnh VKDTTN

CHƯƠNG I TỔNG QUAN

1.1 Tổng quan về bệnh viêm khớp dạng thấp thiếu niên

Viêm khớp dạng thấp thiếu niên (VKDTTN) là danh từ được thốngnhất dùng để chỉ tất cả những bệnh viêm khớp mạn tính ở trẻ em dưới 16 tuổi.Đây là bệnh viêm bao hoạt dịch không sinh mủ mãn tính, kết hợp với một sốbiểu hiện ngoài khớp Bệnh còn được gọi là viêm khớp mạn tính thiếu niên,bệnh Still, Chauffard- Still, viêm khớp thiếu niên Về bản chất, VKDTTNgiống VKDT người lớn nhưng khác ở biểu hiện lâm sàng [4], [6]

1.1.1 Dịch tễ học

VKDTTN là một trong những nhóm bệnh hay gặp nhất trong các loạitổn thương xương khớp tuổi thiếu niên hiện nay Tỷ lệ mắc bệnh dao động từ0,8- 22,6/100 000 trẻ em [32] Lý do chính của sự khác nhau về tỷ lệ mắcbệnh là do sự khác nhau về thiết kế nghiên cứu, cỡ mẫu nghiên cứu và cáccách phân loại bệnh khác nhau Ngoài ra tỷ lệ mắc bệnh còn phụ thuộc vàoyếu tố địa lý, yếu tố môi trường hoặc yếu tố gen

Theo Moe và Rygg (1998), tỷ lệ mắc bệnh VKDTTN ở Norway là22,6/100 000 trẻ Một nghiên cứu gần đây (2003) của Berntson cho thấy tỷ lệmắc bệnh cao nhất được phát hiện ở Phần Lan là 21/100 000 và ở hai vùngcủa Na Uy là 19 và 23/100 000

Bệnh VKDTTN ảnh hưởng trên trẻ gái nhiều hơn trẻ trai, nhưng sựphân bố về giới cũng khác nhau giữa các thể lâm sàng Theo Schaller (1997),thể viêm vài khớp khởi bệnh sớm trội hơn ở trẻ gái, còn thể khởi phát muộntrội hơn ở trẻ trai Trong thể viêm vài khớp tỷ lệ giữa nam/nữ là 1/5; trong thểviêm nhiều khớp và viêm khớp hệ thống tỷ lệ này là 1/3 và 1/1 tương ứng.Trong một nghiên cứu về dịch tễ học phần trăm số trẻ gái trong toàn bộ

nghiên cứu là 57,8- 63,3% HLA B27 dương tính muộn ở thể viêm vài khớpthì phổ biến hơn ở trẻ trai [6].

1.1.2 Nguyên nhân gây bệnh và cơ chế bệnh sinh

1.1.2.1 Nguyên nhân gây bệnh

Cho đến nay những hiểu biết rõ ràng có liên quan với sự khởi đầu củabệnh cũng như sự tồn tại của tình trạng viêm khớp mạn tính vẫn còn chưa rõ,nhưng người ta biết đây là một bệnh tự miễn với đặc trưng ở một nhóm gen Cónhiều yếu tố đóng vai trò quan trọng trong nguyên nhân gây bệnh VKDTTN

- Yếu tố miễn dịch

Vai trò của tế bào T: các tế bào T đóng vai trò quan trọng trong sự tồn tạicủa quá trình viêm Các tế bào T được tìm thấy trong dịch khớp hoạt động mạnhdiễn tả sự tăng đáp ứng nhanh và sự tồn tại của các thụ thể miễn dịch (CD4+,CD8+) Điều này cho thấy sự nhận biết của phức hợp hòa hợp mô bởi các tế bàolympho T, có một vai trò quan trọng trong cơ chế bệnh sinh của VKDTTN

Vai trò của tế bào B: chưa rõ nhưng có một thực tế là những tế bào nàyđiều hòa hoạt động miễn dịch dịch thể để sản xuất ra các kháng thể mà cáckháng thể này chắc chắn có trong huyết thanh bệnh nhân VKDTTN- kháng thểkháng ANA, kháng thể kháng CCP, đã chứng tỏ hoạt động của tế bào lympho B

- Nhiễm trùng

Yếu tố nhiễm trùng có thể đóng vai trò phát động sự khởi đầu củaVKDTTN Đã có những nghiên cứu đưa ra vai trò của Parvovirus B19,Mycoplasma pneumoniae và Chlamydia trachomatis trong bệnh VKDTTN

- Chấn thương thực thể

Chấn thương ở ngọn chi có thể là yếu tố phát động viêm khớp hoặc gâynhững ảnh hưởng đến khớp đã viêm

- Yếu tố hormon

Tỷ lệ trẻ gái mắc bệnh VKDTTN trội hơn so với trẻ trai, đó có thể là domức androgen ở trẻ gái thấp, vì androgen có khả năng bảo vệ chống lại sự pháhủy sụn khớp Ngoài ra prolactin máu tăng cũng được phát hiện ở các trẻ gáiVKDTTN với kháng thể kháng ANA (+)

- Yếu tố gia đình, yếu tố gen

Cũng có liên quan đến sinh lý bệnh VKDTTN Người ta nhận thấyVKDTTN thể nhiều khớp có yếu tố dạng thấp dương tính và thể ít khớp nhóm

I thường xảy ra ở anh em ruột nhiều hơn là ở các trẻ không cùng huyết thống.VKDTTN thể ít khớp nhóm II thường gặp ở trẻ có hệ HLA B27, trong khi thể

ít khớp nhóm I hay gặp ở trẻ có hệ HLA DR8 và thể nhiều khớp có yếu tốdạng thấp dương tính thường thấy ở trẻ có hệ HLA DR4 [4], [6]

1.1.2.2 Cơ chế bệnh sinh

Cơ chế bệnh sinh của VKDTTN cũng còn chưa rõ Viêm màng hoạtdịch mạn tính đặc trưng bởi sự xâm nhiễm và lan tỏa tế bào B Sự xâm lấncủa đại thực bào và tế bào T kết hợp với quá trình giải phóng ra các cytokin

đã dẫn tới sự tăng sinh màng hoạt dịch Tế bào màng hoạt dịch có chứa RNAtruyền tin đối với yếu tố phát triển nội mạch, angiopoietin 1, các cơ quan thụcảm tiếp nhận các yếu tố này Điều này gợi ý quá trình tăng sinh mạch gâynên bởi sự thâm nhiễm lympho bào có thể là nguyên nhân khiến bệnh kéo dài.Hậu quả là màng máu màng hoạt dịch dày, là nguyên nhân gây hủy khớp Ởrất nhiều bệnh nhân, các cytokin chiếm ưu thế kết hợp với tổ chức bị phá hủy,bao gồm interleukin- 6 và TNF gợi ý khả năng đáp ứng đối với các tác nhânđích đặc hiệu của các yếu tố này

Về mô bệnh học, VKDTTN đặc trưng bởi sự thâm nhiễm các tế bàolympho ở màng hoạt dịch Viêm mạn tính bắt đầu bởi sự xâm nhập của khángnguyên làm kích thích tế bào T (chủ yếu là TCD4) tăng sinh và tập trung

nhiều ở các khớp Các tế bào T được kích hoạt, tăng sinh và tiết ra cáccytokin Các cytokin có vai trò hoạt hóa đại thực bào Chúng kích thích cácđại thực bào sản xuất ra các cytokin khác gây kích thích các tế bào màng hoạtdịch, tế bào sụn, nguyên bào xơ… tăng sinh, xâm lấn vào sụn tạo thành màngmáu màng hoạt dịch Màng máu màng hoạt dịch chính là màng hoạt dịch tăngsinh, chứa u hạt viêm với sự xâm nhập nhiều tế bào, các tế bào tăng sinh kiểuđơn dòng xâm lấn và phá hủy sụn, xương Sự phá hủy sụn khớp còn do các tếbào màng hoạt dịch giải phóng các enzym như collagenase, stromelysin,elastase… Các enzym này tác động trên nệm collagen và proteoglycan gâyphá hủy cấu trúc trung tâm của sụn khớp Nhiều yếu tố phá hủy khác bao gồmcác cytokin TNF- α và IL-1, chúng kích hoạt tế bào hủy xương làm tiêu phầnxương sát với sụn Các cytokin còn hoạt hóa các tế bào lympho B sản xuất rayếu tố dạng thấp có bản chất là các immunoglobulin, từ đó tạo ra các phứchợp miễn dịch lắng đọng trong khớp và gây tổn thương khớp Các tế bàomàng hoạt dịch thực bào phức hợp miễn dịch và giải phóng ra các enzym tiêuprotein, prostaglandin và các ion superoxyd gây viêm và hủy hoại mô [6], [32].

1.1.3 Đặc điểm chung của VKDTTN

VKDTTN có những đặc điểm khác biệt với VKDT ở người lớn [6]

1.1.3.1 Các đặc điểm lâm sàng

- Triệu chứng tại khớp: sưng đau và cứng khớp là những triệu chứng rất

phổ biến của trẻ bị VKDTTN, nhưng có thể trẻ không nhận ra Tình trạngsưng và cứng khớp thường biểu hiện rõ về buổi sáng hoặc sau giấc ngủ trưa

Giảm vận động vì sưng đau và cứng khớp, giảm biên độ hoạt động củakhớp do đó trẻ thường yếu và giảm hoạt động sinh lý bình thường của khớp

Đi lại khập khiễng gặp trong những trường hợp viêm khớp mức độnặng nhưng cần loại trừ nguyên nhân chấn thương Biến dạng khớp thường

- Triệu chứng toàn thân: sút cân là triệu chứng phổ biến gặp ở trẻ mắc

bệnh VKDTTN là do trẻ ốm mệt không ăn được hoặc do trẻ bị tiêu chảy

- Chậm phát triển: trẻ bị VKDTTN thường phát triển chậm hơn trẻ

khác Đặc biệt ở chi có khớp viêm thì do quá trình viêm mạn tính hoặc dođiều trị bằng corticoid có sự rối loạn phát triển dẫn đến một tay hoặc một chândài hoặc ngắn hơn bên đối diện

- Các biến chứng: biến chứng mắt thường gặp nhất, là hậu quả của

viêm màng bồ đào mạn tính âm thầm [5] Viêm màng bồ đào mạn tính thườngkhông triệu chứng, biểu hiện ở cả hai mắt Thường gặp ở các trẻ gái viêm vàikhớp có kháng thể kháng nhân dương tính, và một số ít các trường hợp viêmnhiều khớp Thể hệ thống hiếm gặp viêm màng bồ đào Viêm màng bồ đàotrước cấp tính gặp ở các trẻ trai (trước hoặc ở tuổi trưởng thành), thường cókháng thể kháng nhân âm tính Ngoài ra, biến chứng do dùng thuốc cũng rấtphổ biến Thường gặp nhất là biến chứng do dùng các thuốc chống viêm(không steroid và steroid) đối với quá trình phát triển của trẻ [6]

1.1.3.2 Các đặc điểm xét nghiệm

- Các xét nghiệm biểu hiện phản ứng viêm

+ Tốc độ máu lắng tăng

+ Protein C phản ứng (CRP) tăng

+ Điện di protein: albumin giảm, globulin tăng

- Các xét nghiệm miễn dịch trong huyết thanh

+ Yếu tố dạng thấp dương tính.

+ Kháng thể kháng nhân (ANA) dương tính

- Các xét nghiệm dịch khớp

+ Về đại thể: dịch khớp tăng khối lượng, thường màu vàng nhạt, giảm

độ nhớt, lượng mucin giảm rõ rệt

+ Về tế bào học: số lượng bạch cầu trong dịch khớp tăng cao, chủ yếu

là bạch cầu đa nhân trung tính, không có tế bào thoái hóa

+ Về miễn dịch học: có thể thấy tế bào hình nho ở hơn 10% trườnghợp Đây được coi là những bằng chứng thực bào các phức hợp miễn dịch tạimàng hoạt dịch Yếu tố dạng thấp trong dịch khớp dương tính với tỷ lệ cao vàsớm hơn trong huyết thanh

- Hình ảnh Xquang quy ước: với mục đích chẩn đoán xác định, chụp

Xquang khớp chỉ giúp loại trừ nguyên nhân chấn thương hoặc u xương.Những thay đổi sớm trên Xquang ở bệnh nhân VKDTTN bao gồm sưng nề

mô mềm quanh khớp (phổ biến nhất trong thể viêm ít khớp) và sự mở rộngkhe khớp do dịch trong ổ khớp tăng lên, sự phì đại của màng hoạt dịch, sựphát triển không bình thường của xương trong thể viêm nhiều khớp

Giai đoạn muộn hơn có hình ảnh hẹp khe khớp, bào mòn khớp, saikhớp nhẹ và cứng khớp Hình ảnh bào mòn khớp thường không được pháthiện ra trong hai năm đầu của bệnh và thường được phát hiện trong thể viêmnhiều khớp và viêm khớp hệ thống Có thể trẻ em có sụn khớp dày hơn, quátrình sửa chữa những tổn thương viêm tốt hơn cùng với sự phát triển của mộttrẻ đang lớn đóng góp vai trò gây hủy khớp ít hơn so với người lớn Sự cứngkhớp ở trẻ em xảy ra sớm hơn người lớn và điển hình ở khớp cổ tay, cổ chân

và khớp cột sống

- Siêu âm: là phương pháp tốt nhất để phát hiện dịch trong khớp và sự

phì đại của màng hoạt dịch

- Cộng hưởng từ (MRI): có vai trò quan trọng để phát hiện những tổn

thương ở giai đoạn sớm khi triệu chứng lâm sàng còn nghèo nàn, Xquangchưa phát hiện được tổn thương Chụp cộng hưởng từ cho biết hình ảnh củasụn khớp, hiện tượng phù tủy xương, sự phì đại của màng hoạt dịch, sự tưới

hiện sớm sự bào mòn nhỏ ở khớp Ngoài ra, các thông tin cung cấp bởi cộnghưởng từ khớp tổn thương cho phép đánh giá đáp ứng điều trị tại chỗ (đặc biệtvới corticoid) và phát hiện những biến chứng [6], [34].

1.1.4 Các thể bệnh trong VKDTTN

1.1.4.1 Thể hệ thống

Tuổi khởi phát thường gặp nhất là 2 tuổi, tỷ lệ trẻ trai và gái như nhau.Sốt kéo dài ít nhất 2 tuần, trong đó có 3 ngày liên tục Kèm theo có ban hìnhcánh bướm, tổn thương nội tạng (gan lách to, viêm màng ngoài tim hoặc viêmcác thanh mạc khác) và viêm khớp (một hoặc vài khớp) thành đợt, ít nhất tồntại trong 2 tuần, sau đó thường biến mất Xét nghiệm có hội chứng viêm (tốc

độ máu lắng cao, ferritin máu cao) và đáp ứng với điều trị Yếu tố dạng thấp,kháng thể kháng nhân thường âm tính Một số trẻ có biểu hiện hệ thống vàitháng tới vài năm, một số khác luôn luôn biểu hiện hệ thống Các thể biểuhiện vài khớp lành tính hơn biểu hiện nhiều khớp [10], [37]

1.1.4.2 Thể viêm nhiều khớp RF âm tính hoặc dương tính

- Loại RF dương tính: (ít nhất hai lần xét nghiệm trong vòng 3 tháng

cho kết quả dương tính) Thường gặp ở các trẻ gái với thể VKDT điển hìnhnhư ở người lớn Một số trường hợp tiến triển nặng, gặp ở các khớp nhỏ vớihình bào mòn Thể nhiều khớp thường tiên lượng nặng

- Loại RF âm tính: có ít nhất 5 khớp tổn thương trong vòng 6 tháng

đầu Có thể gặp ở mọi lứa tuổi, song có hai lứa tuổi có tỷ lệ mắc bệnh caonhất là 2 tuổi và trước khi trưởng thành; nam giới chiếm đa số Viêm màng bồđào mạn tính chiếm 5-10% số trẻ này Kháng thể kháng nhân thường âm tính[4], [10], [37]

1.1.4.3 Thể viêm một vài khớp

Còn gọi là thể ít khớp [4] Đặc trưng bởi khởi phát với tổn thương dưới

4 khớp Thể điển hình thường xuất hiện ở các trẻ gái từ 2- 5 tuổi (3 tuổi chiếm

tỷ lệ cao nhất) Kháng thể kháng nhân có thể âm tính hoặc dương tính Loạikháng thể kháng nhân dương tính thường có nguy cơ viêm màng bồ đào mạntính cao (10- 20%) Tổn thương khớp điển hình là khớp gối Thể này có hailoại: loại cố định- chỉ tổn thương ở dưới 4 khớp; và loại lan tỏa- trong vòng 6tháng đầu, xuất hiện thêm tổn thương trên 4 khớp Loại tổn thương lan tỏa cótiên lượng như thể nhiều khớp Loại vài khớp tiên lượng tốt, thường thuyêngiảm sau 4- 5 năm.

Các trẻ có tiền sử gia đình bị vẩy nến, yếu tố dạng thấp (RF) dương tínhhoặc viêm các điểm bám tận được loại khỏi nhóm bệnh này [4], [10], [37]

1.1.4.4 Viêm khớp có viêm điểm bám tận

Thường gặp ở trẻ trai 6 tuổi, viêm khớp không đối xứng ở chi dưới cókèm viêm điểm bám tận của các gân, nơi bám vào xương Tỷ lệ HLA-B27cao, có viêm màng bồ đào mạn tính Tiến triển giống viêm cột sống dínhkhớp ở người lớn [10], [37]

1.1.4.5 Viêm khớp vẩy nến ở thiếu niên

Được định nghĩa là viêm khớp mạn tính xuất hiện trước 16 tuổi, cótrước hoặc kèm theo hoặc theo sau vẩy nến Chẩn đoán dựa trên viêm khớp vàtổn thương vẩy nến điển hình hoặc 2 trong 3 tiêu chuẩn sau: vẩy nến móng,ngón chi hình khúc dồi và tiền sử vẩy nến ở gia đình (thế hệ đầu tiên) Lúcđầu, tổn thương khớp không đối xứng (đối với cả khớp nhỏ và khớp lớn) Đa

số các trường hợp, với thời gian, sẽ tiến triển thành tổn thương nhiều khớp.Viêm khớp vẩy nến nói chung hiếm gặp, tỷ lệ nữ chiếm ưu thế Yếu tố dạngthấp (RF) âm tính Một số trường hợp có RF dương tính, tổn thương nhiềukhớp có thể tương tự như viêm khớp dạng thấp ở người lớn (một số tác giảcoi RF dương tính là tiêu chuẩn loại trừ viêm khớp vẩy nến) Một số trườnghợp có HLA- B27 tiến triển thành viêm cột sống dính khớp [10], [37]

1.1.5.3 Thể viêm nhiều khớp, với xét nghiệm yếu tố dạng thấp (+): gây ảnh

hưởng từ 5 khớp trở lên, RF (+) ít nhất hai lần trong 3 tháng

1.1.5.4 Thể viêm khớp hệ thống: viêm khớp kết hợp với sốt hoặc sốt từ trước

đó ít nhất 2 tuần, cùng với ít nhất một dấu hiệu như ban đỏ dễ tan biến không

đa dạng, hạch to, gan- lách to và viêm thanh mạc

1.1.5.5 Viêm điểm bám tận liên quan với viêm khớp: viêm khớp kết hợp với

viêm điểm bám tận hoặc viêm khớp; hoặc viêm điểm bám tận đơn độc với ítnhất 2 trong các triệu chứng sau: (a) căng cứng khớp cùng chậu và/hoặc viêmcột sống; (b) có mặt HLA- B27, tiền sử gia đình có ít nhất 1 hoặc 2 thế hệ cóbệnh liên quan với HLA- B27; (c) viêm màng bồ đào trước gây đau đỏ mắt,

sợ ánh sáng; (d) khởi phát viêm khớp ở trẻ trên 8 tuổi

1.1.5.6 Viêm khớp vảy nến: viêm khớp và bệnh vảy nến hoặc viêm khớp với

ít nhất hai trong các dấu hiệu: (a) viêm ngón; (b) ngón không bình thường:bong móng hoặc lõm ở móng; (c) tiền sử gia đình bị bệnh vảy nến trong ítnhất một thế hệ

1.1.5.7 Thể viêm khớp khác: không đủ tiêu chuẩn xếp vào các nhóm trên [6],

[37]

1.1.6 Điều trị bệnh VKDTTN

Biểu hiện lâm sàng của VKDTTN rất khác nhau giữa các thể và giữacác bệnh nhân Tuy nhiên mục đích điều trị của mọi thể đều là nhằm kiểmsoát đau khớp, duy trì vận động của khớp và hoạt động chức năng của khớp,tăng cường sức mạnh của cơ giúp cho sự tăng trưởng và phát triển tâm thầnthể lực bình thường của trẻ Để đạt được kết quả điều trị tốt cho bệnh nhânVKDTTN cần có sự phối hợp của các bác sĩ nhi chuyên khoa khớp, cùng vớicác nhà phục hồi chức năng, các nhà tâm lý học và các bác sĩ nhãn khoa Vấn

đề điều trị không nên trì hoãn và phải phù hợp để ngăn chặn hoàn toàn quátrình viêm khớp, hạn chế tối đa sự hủy hoại khớp kéo dài Điều trị bao gồmcác biện pháp không dùng thuốc, điều trị dùng thuốc và các biện pháp điều trịngoại khoa [6], [37]

- Các biện pháp không dùng thuốc: Vật lý trị liệu nhằm duy trì đến mứctối đa tầm vận động của khớp, tránh cứng khớp, dính khớp Có thể dùng cácbiện pháp như sóng ngắn, tia hồng ngoại, tắm suối khoáng, tập các bài tậpphục hồi chức năng vận động khớp [6] Tuy nhiên, trong thời gian đau nhiều

có thể tạm thời bất động khớp nhưng cần lựa chọn tư thế sao cho giữ đượcbiên độ vận động lớn nhất

Cố gắng duy trì các sinh hoạt thường ngày của trẻ như khuyến khích trẻtham gia các hoạt động xã hội, học tập ở trường lớp bình thường như nhữngđứa trẻ khác Tuy nhiên trong những đợt tiến triển nên cho trẻ nghỉ ngơi, chế

độ dinh dưỡng tốt và đặc biệt có giấc ngủ đầy đủ

- Các biện pháp dùng thuốc bao gồm 3 nhóm thuốc chính: thuốc chốngviêm không steroid (NSAID), thuốc chống viêm steroid (corticoid) và cácthuốc chống thấp khớp tác dụng chậm (DMARD) [32]

- Các biện pháp điều trị ngoại khoa: như nội soi khớp, rửa khớp, cắt bỏ

màng hoạt dịch được chỉ định trong những trường hợp viêm khớp kéo dài,không đáp ứng với các phương pháp điều trị khác đặc biệt là những khớptrung bình và lớn như khớp gối, khớp vai [6], [37]

đó chỉ dùng corticoid toàn thân và tĩnh mạch trong các trường hợp bệnh nặng

và không đáp ứng với NSAID Dùng liều tấn công, ngắn ngày để tránh hủykhớp và phụ thuộc thuốc Đến khi đạt hiệu quả, giảm liều dần, thay thế bằngNSAID [6], [37]

- Thuốc chống thấp khớp tác dụng chậm (DMARD): là thuốc được lựachọn hàng thứ 2 khi khởi đầu điều trị cho nhiều bệnh nhân Hiệu quả thườngđạt được sau 1- 2 tháng, do đó thường duy trì liều đã chọn trong 1- 2 thángsau đó mới điều chỉnh liều [6], [27]

1.2.2 Nhóm thuốc giảm đau hạ sốt chống viêm không steroid (NSAID)

Hầu hết trẻ đáp ứng tốt với nhóm thuốc NSAID như aspirin, ibuprofen,naproxen, hoặc các thuốc thế hệ mới hơn như diclofenac, meloxicam,celecoxib Do đó NSAID là nhóm thuốc rất quan trọng trong lựa chọn điều trịban đầu bệnh VKDTTN [27], [37]

1.2.2.1 Tác dụng và cơ chế

- Tác dụng giảm đau

Do ức chế sự tiết các chất trung gian hóa học gây đau tại ngọn sợi cảmgiác ở ngoại vi, nên các thuốc này có tác dụng giảm đau, nhưng chỉ có tác dụngvới chứng đau nhẹ và trung bình Tác dụng tốt với các chứng đau do viêm khớp.Khác với morphin, các thuốc này không gây ngủ và không gây nghiện [3], [16]

COX-1: xúc tác tổng hợp các prostaglandin sinh lý

COX-2: xúc tác tổng hợp các prostaglandin của quá trình viêm

Các NSAID không chọn lọc (các NSAID cũ) ức chế đồng thời cảenzym COX- 1 và COX- 2: khi ức chế COX- 2 thuốc có tác dụng kiểm soátđược các trường hợp viêm và đau, khi ức chế COX- 1 thuốc sẽ gây ra các tácdụng phụ trên thận và đường tiêu hóa

Các NSAID ức chế COX- 2 chọn lọc có tác dụng ức chế sự hình thànhcác protaglandin và thromboxan A2 được tạo ra do các phản ứng viêm, đồngthời cũng ức chế các chất trung gian gây viêm khác như superoxid, các yếu tốhoạt hóa tiểu cầu, histamin,…Các thuốc này ít ức chế COX- 1, do đó làmgiảm thiểu các tác dụng phụ trên thận và đường tiêu hóa

+ Làm bền vững màng lysosom của đại thực bào, giảm giải phóng cácenzym tiêu thể và các ion superoxyd, là các ion rất độc đối với tổ chức, nhưvậy làm giảm quá trình viêm.

+ Ngoài ra còn có một số cơ chế khác như thuốc còn ức chế sự dichuyển bạch cầu, ức chế sự kết hợp kháng nguyên kháng thể, đối kháng vớicác chất trung gian hóa học của viêm do tranh chấp với cơ chất của enzym[10], [18], [28]

- Tác dụng hạ sốt

Các NSAID chỉ làm hạ nhiệt trên những người sốt do bất cứ nguyênnhân gì ở liều điều trị, không có tác dụng trên người có thân nhiệt bìnhthường Khi vi khuẩn, nấm, độc tố, (gọi chung là các chất gây sốt ngoại lai)xâm nhập vào cơ thể, sẽ kích thích bạch cầu sản xuất các chất gây sốt nội tại.Các chất này hoạt hóa prostaglandin synthetase, làm tăng tổng hợp PG (đặcbiệt PGE1, PGE2) từ acid aracidonic của vùng dưới đồi, gây sốt do làm tăngquá trình tạo nhiệt (rung cơ, tăng hô hấp, tăng chuyển hóa) và làm giảm quá trìnhmất nhiệt (co mạch da) Các NSAID sẽ ức chế COX, làm giảm tổng hợp PG nên

có tác dụng hạ sốt do làm tăng quá trình thải nhiệt (làm giãn mạch ngoại biên, ra

mồ hôi), lập lại thăng bằng cho trung tâm điều nhiệt ở vùng dưới đồi Vì không cótác dụng đến nguyên nhân gây sốt nên các thuốc này chỉ có tác dụng chữa triệuchứng, sau khi thuốc bị thải trừ thì cơ thể sẽ bị sốt trở lại [3], [15]

- Tác dụng chống ngưng kết tiểu cầu

Tác dụng chống ngưng kết tiểu cầu của NSAID liên quan đến ức chếenzym thromboxan synthetase, làm giảm tổng hợp thromboxan A2 là chấtlàm đông vón tiểu cầu [10]

1.2.2.2 Các tác dụng không mong muốn

- Trên đường tiêu hóa

Thường gặp nhất là các tác dụng phụ nhẹ như buồn nôn, cảm giác chán

ăn, đau thượng vị, ỉa chảy, táo bón Có thể gặp các biến chứng nặng nề nhưloét dạ dày- tá tràng, thủng đường tiêu hóa Một số cơ địa dễ có biến chứng

tiêu hóa do NSAID: tiền sử loét cũ, người nghiện rượu, người cao tuổi, bệnhnhân dùng thuốc chống đông.

Thuốc cũng làm tăng transaminase khi sử dụng lâu dài Hiếm xảy racác biến chứng nặng như: viêm gan gây vàng da do cơ chế miễn dịch dị ứng,tiến triển thuận lợi sau khi ngừng thuốc [10], [21], [31]

- Trên thận

Thuốc gây viêm thận kẽ có hay không có kèm theo hội chứng thận hưdường như do nguyên nhân miễn dịch- dị ứng Có thể gây suy thận cấp chứcnăng do các prostaglandin gây giãn mạch thận để duy trì thể tích lọc qua thận

bị ức chế [10], [14]

- Trên hệ tạo máu

Độc tế bào gây giảm bạch cầu, suy tủy (dẫn xuất pyrazol) và rối loạnđông máu (aspirin) do tác dụng ức chế ngưng tập tiểu cầu của thuốc

Các NSAID có khả năng là yếu tố kích thích khởi phát cơn hen phếquản và tỷ lệ những người hen không chịu thuốc là cao vì có thể các NSAID

ức chế COX nên làm tăng các chất chuyển hóa theo con đường lipooxygenase(tăng leucotrien)

- Trên thần kinh trung ương

NSAID có thể gây đau đầu, ù tai, lú lẫn, giảm trí nhớ, giảm nhận thức,

1.2.3.1 Tác dụng và cơ chế

- Tác dụng chống viêm

Corticoid tác dụng trên nhiều giai đoạn khác nhau của quá trình viêm,không phụ thuộc vào nguyên nhân gây viêm Cơ chế chống viêm của cáccorticoid tổng hợp: ức chế tạo acid arachidonic, từ đó giảm tổng hợp và giảiphóng các chất gây viêm như prostaglandin, leucotrien, ; ức chế sản xuất cácchất trung gian của quá trình viêm, ức chế sự giãn mạch và tăng tính thấmmao mạch ở tại vùng tổn thương; ức chế sự di chuyển bạch cầu, làm giảmhoạt động thực bào của đại thực bào, của bạch cầu đa nhân, giảm sản xuất cáccytokin; ổn định màng tiêu thể của bạch cầu đa nhân và đại thực bào, do đó

ức chế giải phóng enzym tiêu protein, các ion superoxyd (các gốc tự do), làmgiảm hoạt tính của các yếu tố hóa hướng động, các chất hoạt hóa củaplasminogen, collagenase, elastase [2], [7], [10]

- Tác dụng ức chế miễn dịch

Corticoid tác dụng chủ yếu trên miễn dịch tế bào thông qua cơ chế ứcchế tăng sinh tế bào lympho T, giảm hoạt tính gây độc tế bào của các lympho

T và các tế bào diệt tự nhiên (NK) là các tế bào đóng vai trò quan trọng trongquá trình miễn dịch Thuốc còn ức chế sản xuất TNF, interferon, làm suygiảm hoạt tính diệt khuẩn, gây độc tế bào và nhận dạng kháng nguyên của đạithực bào [2], [7], [10], [12].

- Tác dụng chống dị ứng

Corticoid có tác dụng chống dị ứng mạnh Bằng cách ức chếphospholipase C, corticoid phong tỏa sự giải phóng các chất trung gian hóahọc của phản ứng dị ứng như histamin, serotonin, leucotrien, [2], [7], [10]

1.2.3.2 Các tác dụng không mong muốn

- Tiêu hóa: đau thượng vị, loét, chảy máu, thủng dạ dày- tá tràng, viêm tụy

- Mắt: đục thủy tinh thể sau dưới bao, tăng nhãn áp

- Da: trứng cá, teo da, tụ máu, đỏ mặt, chậm liền sẹo, vết rạn da

- Nội tiết: hội chứng Cuhsing do thuốc (béo mặt và thân…), chậm pháttriển ở trẻ em

- Chuyển hóa: tăng đường máu, tiểu đường và các biến chứng (nhiễmtoan ceton, hôn mê tăng áp lực thẩm thấu…), giữ nước, mất kali Đặc biệt cácrối loạn chuyển hóa đường rất dễ xuất hiện ở người lớn tuổi khi dùngcorticoid

- Tim mạch: tăng huyết áp, suy tim mất bù

- Thần kinh- tâm thần: kích thích hoặc trầm cảm

- Nhiễm khuẩn và giảm miễn dịch: tăng nguy cơ nhiễm khuẩn, khởiphát nhiễm khuẩn tiềm tàng

- Cơ quan vận động: loãng xương, hoại tử đầu xương, bệnh lý về cơ(yếu cơ, nhược cơ)

- Tai biến do dùng thuốc: cơn suy thượng thận cấp, tái phát đợt tiếntriển của bệnh khớp do giảm liều hoặc ngừng thuốc không đúng cách [4],

1.2.4 Nhóm thuốc chống thấp khớp tác dụng chậm (DMARD)

Nhóm thuốc này còn có tên gọi là nhóm thuốc có thể chuyển biến bệnh(giảm nhẹ các đợt tiến triển cấp, ngừng hủy hoại, bảo tồn chức năng vận độngkhớp) Gọi là thuốc chống thấp khớp tác dụng chậm là do thuốc không có tácdụng ngay khi điều trị mà thường chỉ có tác dụng sau vài tuần đến vài tháng.Đối với bệnh VKDTTN, DMARD được coi là nhóm thuốc được lựa chọnđứng hàng thứ 2 khi khởi đầu điều trị cho bệnh nhi Một số thuốc trong nhómhay dùng là methotrexat, sulfasalasin, chloroquin [10], [27], [32]

1.2.4.1 Methotrexat

- Cơ chế: methotrexat là một chất kháng acid folic, được dùng trong

điều trị VKDTTN do nó có tác dụng chống viêm và ức chế miễn dịch Cơ chế

ức chế miễn dịch của methotrexat là ức chế cả miễn dịch tế bào và miễn dịchdịch thể, thông qua ức chế sự nhân lên của tế bào lympho B và T, đồng thờicũng làm giảm chức năng của các tế bào này [3]

- Chỉ định: hiện nay đây là thuốc DMARD hàng đầu được chỉ định đối

với VKDT và thấp khớp vẩy nến [1], [22], [36]

- Tác dụng không mong muốn: gây tăng men gan, xơ phổi, độc với máu

nên cần bổ sung acid folic Tổn thương gan, thận có thể nặng nề nên cần phảitheo dõi sát sao [14]

1.2.4.2 Sulfasalazin

- Cơ chế: ức chế các enzym của tế bào lympho, tác động lên chuyển

hóa prostaglandin, ức chế sản xuất tế bào T, ức chế hoạt hóa tế bào lympho B

và ức chế hoạt hóa các tế bào tiêu diệt tự nhiên, ức chế lympho B tế bào sảnxuất các immunoglobulin (Ig) và yếu tố dạng thấp [6]

- Chỉ định: là lựa chọn ban đầu trong những trường hợp viêm khớp có

HLA B27 dương tính (VKDTTN thể viêm nhiều điểm bám tận hay thể viêmcột sống dính khớp) [6]

- Tác dụng không mong muốn: rối loạn tiêu hóa, chán ăn, đau thượng

vị, bọng nước, loét miệng, protein niệu, hội chứng thận hư, viêm tuyến giáptrạng, giảm tiểu cầu, bạch cầu, huyết tán, hội chứng dạng lupus [6], [14]

- Tác dụng không mong muốn: rối loạn tiêu hóa; xạm da, khô da; suy

tủy xương; viêm tổ chức lưới ở võng mạc không hồi phục, gây mù Tuy nhiênvới liều thấp thì tỷ lệ tai biến này không đáng kể, song cần kiểm tra thị lực,soi đáy mắt mỗi 6 tháng Nhiễm độc thần kinh trung ương: đau đầu, thay đổicảm xúc, tâm thần Điều trị kéo dài có thể gây bệnh thần kinh cơ: giảm trươnglực cơ và phản xạ cơ từng đợt [10], [14]

1.2.4.4 Một số thuốc khác

Một số thuốc khác hiện ít được sử dụng như D- penicillamine, muốivàng, cyclophosphamid, cyclosporin A Ngày nay, một số thuốc mới đượcđưa vào sử dụng và cho những hiệu quả tốt như etanercept, infliximab: đây lànhững thuốc tác nhân sinh học có tác dụng chẹn các cơ quan thụ cảm của yếu

tố hoại tử u (TNFa) không cho chúng tương tác với các TNF trên tế bào bềmặt từ đó cắt đứt quá trình viêm Thuốc còn được gọi là các DMARD sinh học

để phân biệt với các DMARD truyền thống (methotrexat, sulfasalazin,chloroquin, …) Thuốc đã được chứng minh có hiệu quả đối với VKDTTN hơn

trẻ bị viêm khớp nặng và không đáp ứng điều trị với methotrexate Hiện thuốcchưa được sử dụng ở nước ta do các thuốc này đều đắt tiền và những ảnhhưởng lâu dài của chúng vẫn chưa được nghiên cứu đầy đủ [10], [30], [35].

CHƯƠNG II ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU

2.1 Đối tượng nghiên cứu

Hồ sơ bệnh án lưu của các bệnh nhân được chẩn đoán xác định làVKDTTN điều trị nội trú tại khoa Nhi bệnh viện Bạch Mai từ tháng 1/2005đến tháng 4/2010

2.1.1 Tiêu chuẩn lựa chọn

- Bệnh nhân < 16 tuổi

- Có thời gian viêm khớp ≥ 6 tuần

- Được chẩn đoán là VKDTTN theo tiêu chuẩn chẩn đoán của HộiThấp khớp học quốc tế (ILAR) năm 1997

2.1.2 Tiêu chuẩn loại trừ

- Bệnh nhân xin chuyển viện trong thời gian điều trị

- Bệnh nhân bỏ điều trị

- Bệnh nhân viêm khớp do các nguyên nhân khác như: viêm khớp

nhiễm khuẩn, thấp khớp cấp, lao khớp, viêm khớp do siêu vi trùng,…

2.2 Phương pháp nghiên cứu

2.2.1 Thiết kế nghiên cứu

Nghiên cứu mô tả hồi cứu trên hồ sơ bệnh án của các bệnh nhânVKDTTN được chẩn đoán theo tiêu chuẩn chẩn đoán của Hội Thấp khớp họcquốc tế (ILAR) năm 1997, điều trị nội trú tại khoa Nhi bệnh viện Bạch Mai từ

tháng 1/2005 đến tháng 4/2010, loại trừ đi những bệnh nhân chuyển viện,bệnh nhân bỏ điều trị hoặc bệnh nhân viêm khớp do các nguyên nhân khác.

2.2.2 Mẫu nghiên cứu

- Cỡ mẫu: lấy tất cả các bệnh nhân đạt tiêu chuẩn lựa chọn và tiêuchuẩn loại trừ trong vòng hơn 5 năm (từ tháng 1/2005 đến tháng 4/2010), lọc

- Lập phiếu nghiên cứu phù hợp với nội dung cần nghiên cứu (phụ lục)

- Từ các bệnh án được chọn, ghi chép đầy đủ, khách quan, trung thựctất cả các thông tin cần thiết vào phiếu khảo sát

2.2.4 Các nội dung nghiên cứu

2.2.4.1 Khảo sát đặc điểm bệnh nhân VKDTTN tại khoa Nhi bệnh viện Bạch Mai

- Triệu chứng lâm sàng toàn thân ngoài khớp

- Triệu chứng lâm sàng tại khớp

2.2.4.2 Khảo sát tình hình sử dụng thuốc trong điều trị VKDTTN

- Các thuốc được sử dụng trong điều trị VKDTTN: các thuốc chốngviêm không steroid (NSAID), corticoid và các thuốc chống thấp khớp tácdụng chậm (DMARD).

- Thời gian điều trị VKDTTN

2.2.4.3 Đánh giá hiệu quả chống viêm, giảm đau của các thuốc NSAID, corticoid và DMARD trong điều trị bệnh VKDTTN

 Đánh giá hiệu quả chống viêm, giảm đau của các phác đồ

- Kết quả điều trị chung

- So sánh theo từng cặp hiệu quả chống viêm, giảm đau của ba phác đồthuốc chống viêm: NSAID, corticoid, NSAID + corticoid

- So sánh hiệu quả chống viêm, giảm đau giữa phác đồ có DMARD vàphác đồ không có DMARD

Dựa vào các dấu hiệu lâm sàng để đánh giá kết quả điều trị trongVKDTTN Theo bệnh án, kết quả điều trị được phân chia thành 3 mức nhưbảng sau [16], [19], [24]:

Bảng 2.1: Phân loại kết quả điều trị

Kết quả điều trị Dấu hiệu lâm sàng

Khỏi

Giảm rõ rệt hoặc hết hẳn các triệu chứng bệnh như: hếtsốt, hết sưng nóng đỏ đau khớp, hết cứng khớp và hạnchế vận động khớp

Đỡ

Hết sốt, giảm sưng nóng đỏ đau các khớp, còn hạn chếvận động hoặc vận động gần bình thường, cứng khớpbuổi sáng giảm hoặc hết hẳn

Không đỡ Các triệu chứng lâm sàng của bệnh không giảm

 Đánh giá thời gian điều trị của các phác đồ

- So sánh theo từng cặp thời gian điều trị của ba phác đồ thuốc chốngviêm: NSAID, corticoid, NSAID + corticoid

- So sánh thời gian điều trị giữa phác đồ có DMARD và phác đồ không

có DMARD

2.3 Xử lý kết quả nghiên cứu

Số liệu thu thập được xử lý bằng phần mềm thống kê y học SPSS 16.0

So sánh hai trị số trung bình bằng test t

So sánh hai tỷ lệ bằng cách tính chỉ số OR và khoảng tin cậy 95% củaOR

Sự khác nhau giữa hai giá trị trung bình hay hai tỷ lệ được coi là có ýnghĩa thống kê khi p < 0,05 hay khoảng tin cậy 95% của OR không chứa 1

CHƯƠNG III KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU

3.1 Khảo sát đặc điểm bệnh nhân VKDTTN tại khoa Nhi bệnh viện Bạch Mai

Chúng tôi tiến hành lựa chọn những bệnh nhi VKDTTN bắt đầuđiều trị từ tháng 1/2005 đến tháng 4/2010 tại khoa Nhi bệnh viện BạchMai Có tất cả 126 bệnh nhi, nhưng trong đó có 15 bệnh nhi không đạttiêu chuẩn loại trừ: 4 bệnh nhi chuyển viện, 8 bệnh nhi bỏ điều trị và 3bệnh nhi bị viêm khớp do nguyên nhân khác (2 trường hợp viêm khớpnhiễm khuẩn và 1 trường hợp là thấp khớp cấp) Do vậy tổng số bệnh nhinghiên cứu là 111 bệnh nhi

3.1.1 Phân loại bệnh nhi theo tuổi và giới

Chúng tôi tiến hành phân chia bệnh nhi thành 3 lớp tuổi, dưới 5 tuổi, từ

5 đến 10 tuổi và từ 11 đến 15 tuổi Kết quả khảo sát được trình bày trên bảng3.1 và hình 3.1

Bảng 3.1: Tỷ lệ bệnh nhi VKDTTN theo tuổi và giới

12,6

31,624,3

Hình 3.1: Tỷ lệ bệnh nhi nam nữ theo từng lứa tuổi

Kết quả ở bảng 3.1 và hình 3.1 cho thấy: trong số 111 bệnh nhi có 63 lànam và 48 là nữ, tỷ lệ mắc bệnh giữa nam và nữ là 1,3/1 Lứa tuổi mắc bệnhVKDTTN nhiều nhất là 11-15 tuổi (chiếm 55,9%); thấp nhất là lớp dưới 5tuổi (chiếm 14,4%)

3.1.2 Phân loại bệnh nhi theo tiền sử gia đình

Nguyên nhân gây ra bệnh VKDTTN chưa rõ ràng, nhưng theo nhiều tàiliệu thì bệnh có tính chất gia đình Do đó chúng tôi tìm hiểu tỷ lệ những bệnh nhi

mà gia đình có người bị VKDT Kết quả nghiên cứu được trình bày ở bảng 3.2

Bảng 3.2: Tỷ lệ bệnh nhi VKDTTN theo TSGĐ

Tiền sử gia đình Số ca Tỷ lệ (%)

Trong số 111 bệnh nhi thì có 12 trường hợp trong gia đình có người bịVKDT, chiếm 10,8% Đó là những bệnh nhi có ông, bố mẹ, anh chị em cũng bịVKDT Còn lại 99 bệnh nhi mắc bệnh không có yếu tố gia đình, chiếm 89,2%.

3.1.3 Phân loại bệnh nhi theo yếu tố dạng thấp (RF)

Trong số 111 bệnh án nghiên cứu thì chỉ có 41 bệnh án là có xác địnhyếu tố dạng thấp (RF) Do vậy chúng tôi nghiên cứu trên 41 bệnh án này Kếtquả nghiên cứu được chỉ ra ở bảng 3.3

Bảng 3.3: Tỷ lệ bệnh nhi theo yếu tố dạng thấp (RF)

Yếu tố dạng thấp (RF) Số ca Tỷ lệ (%)

Trong số các bệnh án được xác định yếu tố dạng thấp (RF), bệnh nhi có

RF dương tính chỉ chiếm tỷ lệ thấp (12,2%), trong khi đó bệnh nhi có RF âmtính chiếm tới 87,8%

3.1.4 Các triệu chứng toàn thân và ngoài khớp

Khi bệnh VKDTTN ở giai đoạn nhẹ thì đa số các bệnh nhi và gia đìnhkhông nhận thấy các dấu hiệu của bệnh tại khớp, chỉ đến khi có các dấu hiệutoàn thân ngoài khớp thì họ mới quan tâm và cho bệnh nhi nhập viện Vì vậychúng tôi nghiên cứu các triệu chứng này Kết quả nghiên cứu được trình bày

ở bảng 3.4 và hình 3.2

Bảng 3.4: Các triệu chứng toàn thân và ngoài khớp

STT Triệu chứng toàn thân Số ca Tỷ lệ (%)

3,6 5,4

24,3 26,1 28,8 29,7

Hình 3.2: Biểu đồ tỷ lệ các triệu chứng toàn thân ngoài khớp

3.1.5 Các triệu chứng lâm sàng tại khớp