lý thuyết dược động học

Bài giảng lý thuyết: Dƣợc động học Tên Cán giảng: BS Phạm Phương Phi Đối tƣợng: Sinh viên Y, YHCT, YHDP năm thứ Phƣơng pháp lƣợng giá: Câu hỏi đa tùy chọn (MCQs) – Điền khuyết – Bắt cặp – Chọn Đúng/Sai A MỤC TIÊU HỌC TẬP: Trình bày khái niệm Dƣợc động học tầm quan trọng cơng tác điều trị thuốc Trình bày giai đoạn tác động thể lên thuốc yếu tố ảnh hưởng lên giai đoạn Liệt kê lý giải thơng số Dược động học tương ứng với giai đoạn Dược động học Liệt kê yếu tố ảnh hưởng đến hiệu thực thuốc thể B ĐẠI CƢƠNG: Các khái niệm thuật ngữ Các từ viết tắt Các biểu tượng qui ước C NỘI DUNG CHÍNH: I Mở đầu Thuốc hóa chất ngoại lai, tồn dạng phân tử, với thuộc tính phức tạp mặt hóa lý Khi xâm nhập vào thể, thuốc chịu tác động thể qua nhiều giai đoạn, phản ứng tự nhiên nhằm loại trừ chất lạ khỏi thể Quá trình làm sáng tỏ nghiên cứu chặt chẽ kết thu lĩnh vực Dược động học Trong giai đoạn mà thuốc chưa kịp thải trừ hết, chúng tương tác cách đặc hiệu với thành phần thể (ở cấp độ phân tử, thành phần thụ thể thuốc), để gây thay đổi mặt cấu trúc chức hệ thống sống này, cấp độ khác Những tương tác hiệu ứng khảo sát nghiêm túc lĩnh vực Dược lực học Hai lĩnh vực này, Dược động học Dược lực học, mấu chốt yếu Dược lý lâm sàng Hình mơ tả mơ hình đơn giản tương tác thuốc thể Dược lý học Hình 1: Mơ hình đơn giản tương tác thuốc thể Người thầy thuốc thực hành (Bác sĩ, Lương y,…) với vai trò quyền hạn lớn, có quyền định, kê toa, điều chỉnh nội dung kê toa theo tình hình đáp ứng bệnh nhân, khơng trường hợp (ví dụ cấp cứu khẩn) người trực tiếp thực y lệnh thuốc người bệnh Vai trò quyền hạn lớn lao Xã hội, Luật pháp Bệnh nhân chấp nhận, giao phó, kèm song song với trách nhiệm lớn lao không kém, ràng buột lƣơng tâm hiểu biết người thầy thuốc Sự hiểu biết thể nhiều mặt hệ thống kiến thức, nhìn giới hạn lĩnh vực sử dụng thuốc điều trị, người thầy thuốc trước kê toa cần phải có đủ kiến thức để hiểu xảy thể bệnh nhân loại thuốc sử dụng cho họ Kiến thức hiểu biết khả vận dụng nguyên lý Dược lực học Dược động học mức độ phù hợp với vai trò chức chuyên mơn Với hiểu biết thích hợp, người thầy thuốc dự đốn hiệu điều trị tác dụng bất lợi thuốc, can thiệp nhiều cách để đảm bảo hiệu tối ưu phác đồ thuốc dùng cho bệnh nhân Từ nhận thức trên, dễ thấy toa thuốc kê dựa hiểu biết lương tâm thầy thuốc, kèm với thơng tin tư vấn hướng dẫn thích hợp mang giá trị to lớn người bệnh, gia đình, xã hội Trong phạm vi học này, tập trung vào Dƣợc động học mức độ ứng dụng thực tiễn thực hành dùng thuốc Các điểm     Dược động học ngành học nghiên cứu cách thức thể đối phó với loại thuốc Nồng độ thuốc thể định cân hấp thu, phân phối, chuyển hóa, xuất thuốc Gan quan chủ yếu thực chức chuyển hóa thuốc, thận quan chịu trách nhiệm cho phần lớn việc xuất thuốc khỏi thể Để định liều lượng, đường dùng, thời gian thích hợp cho loại thuốc, Dược động học thơng số lâm sàng cần xem xét cách cẩn thận Dược động học khoa học nghiên cứu hấp thu, phân bố, chuyển hóa, xuất thuốc khỏi thể, tức “số phận” thuốc tồn thể (Hình 2) Trong thực hành lâm sàng, thông số yếu tố Dược động học quan trọng gồm có nồng độ thiết yếu, liều cơng, độ khả dụng sinh học, độ gắn kết protein huyết tương, thể tích phân phối, thời gian bán hủy (t1/2), độ thải thuốc, sau vị trí chuyển hóa xuất thuốc (Sơ đồ 1) Hình Tổng quát giai đoạn tiến trình Dược động học (Kaplan USMLE 2010) Sơ đồ Các thơng số Dược động học thực hành lâm sàng Sau loại thuốc đưa vào thể, trước tiên phân tử phải hấp thu, sau chúng vận hành theo lộ trình riêng để tạo nên đáp ứng mơ đích (Hình 2) Nếu loại thuốc gây hiệu ứng cần thiết mô đích mong đợi, tác dụng trị liệu Nồng độ thiết yếu (critical concentration) thuốc nồng độ thuốc đủ cao thể cần để đạt tác dụng trị liệu Liều khuyến cáo loại thuốc dựa số lượng thuốc cần để đạt nồng độ thiết yếu Liều công (loading dose) dạng liều cao định trường hợp cần đạt nồng độ thiết yếu nhanh chóng, với mong muốn có tác dụng nhanh chóng theo yêu cầu lâm sàng Sau liều công, nồng độ thiết yếu thuốc tiếp tục trì cách sử dụng liều trì (maintaining doses) theo lịch trình định Ví dụ: Digoxin, loại thuốc có tác dụng tăng sức co bóp tim, thường bắt đầu với liều công  Ý nghĩa lâm sàng 1:  Liều cơng cần thực nhanh chóng liều lượng  Quá liều loại thuốc gây độc, liều thấp không đủ để tạo tác dụng điều trị mong muốn Ví dụ: Kháng sinh Gentamycin liều cao dễ gây độc tính thận thần kinh ốc tai (thần kinh số VIII  gây điếc không hồi phục), liều không đủ không đạt hiệu diệt khuẩn II Sự hấp thu thuốc (Absorption): Là trình nhằm đưa loại thuốc từ vị trí sử dụng (đường tiêu hóa, da, trực tràng,…) thâm nhập vào hệ tuần hồn (huyết tương) trước phân phối tới mơ đích mơ dự trữ (Hình 2), thâm nhập trực tiếp vào mơ đích (ví dụ thuốc điều trị kháng viêm chỗ) Sự hấp thu đòi hỏi thuốc phải có khả thấm nhập qua màng bào tương (plasma membrane), cấu trúc màng lipid kép phức tạp với đặc tính chọn lọc Đa số thuốc hấp thu dễ dàng theo chế khuếch tán thụ động, số loại khác hấp thu phương thức tích cực hơn, gồm có: khuếch tán nhờ chất mang (carrier protein transport), vận chuyển chủ động (active transport), nhập bào (endocytosis) Hình mơ tả bốn hình thức hấp thu với đặc điểm riêng cần lưu ý (A) (B) (C) (D) Hình Các chế hấp thu: (Nguồn: Mcgraw-Hill Animations) A, Khuếch tán thụ động: theo khuynh độ nồng độ, không cần lượng B, Khuếch tán nhờ chất mang: theo khuynh độ nồng độ, chất mang protein, đặc hiệu chất, không cần lượng C, Vận chuyển chủ động: ngược chiều khuynh độ nồng độ, kênh vận chuyển protein, đặc hiệu chất, cần lượng từ ATP D, Nhập bào: hấp thu đại phân tử, cần lượng Có nhiều yếu tố ảnh hưởng đến hấp thu, thay đổi theo đường dùng khác Điển tưới máu lưu lượng máu chỗ, nhiệt độ vùng, độ pH vùng, diện tích hấp thu, thời gian lưu lại vùng,…(xem Bảng 1) Bảng Các yếu tố ảnh hưởng đến hấp thu thuốc theo loại đường dùng Đƣờng dùng thuốc Tiêm mạch IV (intravenous) Tiêm bắp IM (intramuscular) Tiêm da Subcutaneous Các yếu tố ảnh hƣởng hấp thu Khơng có (vì thuốc tiêm truyền trực tiếp vào hệ thống tĩnh mạch) Sự tưới máu lưu lượng máu đến bắp; Hàm lượng chất béo mô bắp; Nhiệt độ bắp: lạnh  co mạch  giảm hấp thu; nhiệt  giãn mạch  tăng hấp thu Sự tưới máu lưu lượng máu đến mô vùng tiêm; Hàm lượng chất béo mô; Nhiệt độ mô da (tương tự trên) Uống PO (oral) Trực tràng PR (rectal) Niêm mạc Mucous membranes (sublingual, buccal) Da Topical (skin) Hít (Inhalation) Tính axit dày; Thời gian lưu lại dày; Lưu lượng máu đến đường tiêu hóa; Sự diện loại thực phẩm có khả tương tác với thuốc Sự tưới máu lưu lượng máu đến trực tràng; Các tổn thương trực tràng; Thời gian lưu lại chờ hấp thụ Sự tưới máu lưu lượng máu đến vùng đặt thuốc; Tính tồn vẹn niêm mạc; Sự diện thức ăn khói thuốc lá; Thời gian giữ lại vùng đặt thuốc Thời gian lưu giữ lại vùng bơi thuốc; Tính toàn vẹn da Sự tưới máu lưu lượng máu vùng niêm mạc đường hơ hấp Tính tồn vẹn màng phổi; Thao tác sử dụng thuốc Một số khái niệm tảng Giai đoạn hấp thu: a Hiệu ứng chuyển hóa bước đầu (first-pass effect) chuyển hóa thuốc trước đến tuần hồn hệ thống (tức thải trừ trước vào tuần hoàn chung), xảy chủ yếu với thuốc hấp thu qua đường tiêu hóa (Hình 4) Hiệu ứng thải trừ xảy thành ruột (như estrogen), tuần hoàn hệ tĩnh mạch cửa (như apirin), yếu gan Kết hiệu ứng giảm độ khả dụng sinh học thuốc đường uống Trong số trường hợp, giảm nghiêm trọng đến mức thuốc phải dùng đường ngậm lưỡi, ngậm má, tiêm chích, nhằm để né tránh chuyển hóa bất lợi Ví dụ: 90% Nitroglycerin đường uống bị xuất qua gan theo đường tĩnh mạch cửa  phải dùng ngậm lưỡi tiêm chích, qua da Hình Sơ đồ lộ trình thuốc đường uống hiệu ứng chuyển hóa bước đầu (Nguồn: Drug metabolism and pharmacokinetics quick guide 2011- Springer)  Ý nghĩa lâm sàng 2:  Thuốc dạng ngậm má phải giữ vị trí đặt tan hết, không nên nhai nuốt  Sử dụng thuốc uống có hiệu ứng chuyển hóa bước đầu cao, cần cung cấp đủ liều để đảm bảo độ khả dụng sinh học cần thiết  Cùng loại thuốc, đường tiêm chích thường có hiệu cao liều dùng thấp so với đường uống b Diện tích đường cong biểu diễn nồng độ thuốc theo thời gian (AUC): thông số giúp đánh giá mức độ thể tiếp xúc với thuốc Với mục đích đánh giá khả tiếp xúc này, giá trị AUC đáng tin cậy so với số đo nồng độ thuốc huyết tương thời điểm Những sai lệch việc đo đạt nồng độ thuốc thời điểm thường có ảnh hưởng lên giá trị AUC Hình Minh họa cho diện tích đường cong biểu diễn nồng độ thuốc theo thời gian c Độ khả dụng sinh học (bioavailability - F) thông số dược động học quan trọng, mô tả tỉ lệ phần trăm thuốc dùng qua đường tiêm tĩnh mạch (uống, tiêm da, tiêm bắp, tiêm vào khoang phúc mạc,…) vào đến hệ thống tuần hoàn (huyết tương) Từ khái niệm này, dễ thấy F định yếu tố chủ yếu khả hấp thu hiệu ứng chuyển hóa bước đầu Độ khả dụng sinh học thuốc tiêm tĩnh mạch 100% hay 1, tồn liều thuốc đưa trực tiếp vào huyết tương Công thức đơn giản hóa để tính F thuốc mơ tả Hình Điều thú vị là, thực phẩm có tác động cách đối ngược hấp thu hiệu ứng chuyển hóa bước đầu Đối với thuốc hấp thu kém, thực phẩm làm giảm độ khả dụng F (2 yếu tố làm giảm F), với thuốc có hiệu ứng chuyển hóa bước đầu cao, thực phẩm lại làm tăng độ khả dụng (1 yếu tố làm giảm, yếu tố làm tăng)  Ý nghĩa lâm sàng 3:  Một thuốc có độ khả dụng sinh học thấp, dùng đường uống cần liều lớn nhiều so với liều tiêm tĩnh mạch Ví dụ: Metoprolol 5mg liều TM so với 50mg liều Uống  Một số thuốc có hiệu ứng chuyển hóa bước đầu cao như: levodopa, morphine, propranolol, lidocaine, organic nitrates  độ khả dụng sinh học đƣờng uống thấp Trong số thuốc có hiệu ứng chuyển hóa bước đầu thấp như: diazepam, digoxin, phenytoin, warfarin  độ khả dụng sinh học đƣờng uống cao  Bưởi (grapefruit) nước ép từ bưởi có chứa thành phần cạnh tranh với chế chuyển hóa thải trừ số thuốc thơng dụng (Ví dụ: nifedipine, clarithromycin, simvastatin) qua hiệu ứng chuyển hóa bước đầu gan  tăng F Hình Minh họa khái niệm cách tính độ khả dụng sinh học (USMLE step Pharmocology Lecture Note 2012) Tác động thực phẩm hấp thu thuốc đƣờng uống Tác động phức tạp đơi khó dự đốn Sau danh sách số chế giúp lý giải cho tác động này: - Thực phẩm làm chậm làm trống dày  làm chậm hấp thu - Lúc đầu thực phẩm làm tăng độ pH dày, tiếp sau lại làm mức pH hạ thấp, tác dụng kích thích làm gia tăng xuất tiết a-xít Sự biến động pH kiểu ảnh hưởng đến hấp thu thuốc đường uống có thuộc tính tan phụ thuộc pH 10 - Thực phẩm gây thay đổi lưu lượng dòng máu (tức lưu lượng dòng máu nội tạng) - Thực phẩm gây gia tăng xuất tiết mật  giúp tăng khả hòa tan thuốc tan mỡ - Thành phần thực phẩm tương tác hóa học hay vật lý với thuốc uống Hình Mơ hình minh họa cho lộ trình thuốc đường uống biến cố trước thuốc đến mơ đích (Focus on nursing pharmacology 5th 2011 Lippincott Williams & Wilkins) 11 III Sự phân phối thuốc (Distribution): Là trình chuyển vận thuốc từ huyết tương đến mơ đích quan mong đợi, mơ thích hợp cho việc dự trữ thuốc (Hình 2) Tương tự trình hấp thu, phân phối thuốc chịu ảnh hưởng nhiều yếu tố như: tính chất hóa lý thuốc, pH môi trường dịch lỏng, khả gắn kết protein huyết tương, khả gắn kết lại khoang thể, cung lượng tim, lưu lượng máu chỗ, tỷ lệ phần trăm mô mỡ thể Ví dụ: Thuốc kháng sinh đường tồn thân (uống, tiêm tĩnh mạch) khó đến vết thương nhiễm trùng bàn chân BN tiểu đường, bệnh lý thường gây tổn thương mạch máu  giảm tưới máu số vùng, chi Một số khái niệm tảng Giai đoạn phân phối: a Sự gắn kết protein (Protein binding): Hầu hết thuốc gắn kết mức độ định với protein huyết tương với tính chất thuận nghịch (2 chiều) để vận chuyển dòng máu (Hình 8) Albumin protein yếu thực vai trò liên kết với thuốc huyết tương Do kích thước lớn, nên dạng phức hợp thuốc protein vào hệ thống mao mạch mơ đích Trước phân phối cho mô, thuốc phải giải phóng khỏi protein, tức trở dạng tự Khả gắn kết lực gắn kết với protein thay đổi theo loại thuốc khác nhau, ảnh hưởng đến độ dài thời gian tác dụng thuốc, thời gian chuyển hóa xuất khỏi thể (Hình 9) Ngồi ra, số thuốc cạnh tranh gắn kết vị trí gắn kết loại protein, dẫn tới tương tác làm thay đổi hiệu hay độc tính thuốc Hình Minh họa gắn kết thuốc-protein với tính chất thuận nghịch 12 Hình Minh họa ý nghĩa gắn kết thuốc-protein thời gian tác dụng, xuất thuốc (Principles of pharmacology-pathophysiologic basis of drug therapy 2012 Golan LWW)  Ý nghĩa lâm sàng 4:  Một thuốc có độ gắn kết (tính %) mạnh với protein huyết tương có tác dụng chậm, kéo dài, cần liều dùng cao để đạt nồng độ thiết yếu Ngược lại, thuốc có độ gắn kết yếu nhanh chóng phát huy tác dụng, đồng thời nhanh chóng thải trừ kết thúc hiệu  Bệnh nhân có tình trạng giảm albumin máu dễ bị ngộ độc thuốc (giống liều), tỉ lệ thuốc dạng tự huyết tương cao khác thường b Thể tích phân phối (Volume distribution-Vd): thể tích dịch (tính lít) cần để hòa tan tồn lượng thuốc thể (D) để tạo nên nồng độ với nồng độ thuốc huyết tương thời điểm ban đầu (C0) Trong Dược động học, thông số quan trọng thứ sau độ thải thuốc (CL), cung cấp thông tin cho người thầy thuốc khả phân bố loại thuốc đến khoang dịch khác thể, đặc biệt khả thuốc đến mơ đích mong đợi Hình 10 cho nhìn tổng thể khoang dịch khác thể Vd = D/C0 13 Hình 10 Minh họa khoang dịch khác thể (Nguồn: Basic Pharmacokinetics & Pharmacodynamics 2011 Wiley) Thực tế Vd giá trị tượng trưng, có từ tính tốn, khơng phải thể tích thật Do vậy, loại thuốc khác có giá trị Vd thay đổi nhiều Ví dụ: 5L/heparin; 15L/gentamicin, 500L/digoxin, 20.000L/quinacrine Nồng độ huyết tương “cửa sổ” nhỏ mà qua “quan sát” thấy diện thuốc thể Như qui trình tự nhiên chi phối nhiều thuộc tính thể phân tử thuốc, thuốc phân phối đến nhiều nơi, gồm mơ đích mong đợi mơ có khả tích trữ thuốc Thể tích trung bình huyết tương thể (4-5L) dùng làm mốc để lượng giá Vd thuốc  Ý nghĩa lâm sàng 5:  Vd < lít  thuốc chủ yếu phân phối lòng mạch (huyết tương), phân phối không đáng kể mô khoang dịch khác thể; Vd < 15 lít  thuốc phân phối giới hạn khoang dịch ngoại bào (huyết tương + dịch mơ kẽ); Vd > 15 lít  thuốc phân phối rộng khắp khoang dịch thể tập trung vài mô  Thuốc có xu hướng phân cực hòa tan nước có Vd nhỏ, loại thuốc có xu hướng hòa tan chất béo (lipid) có Vd lớn  thuốc có thuộc tính dược lý phòng thí nghiệm (in vitro) có Vd khác  khác biệt hiệu lực thuốc (potency) thể (in vivo), 14 lí giải phần khác biệt khả phân phối thuốc tới mơ đích Mặt khác, thuốc có hiệu lực loại có Vd cao cần liều khởi đầu cao để đạt nồng độ thiết yếu, ngược lại  Biết thể tích phân phối (Vd) nồng độ thuốc thiết yếu (Cpss) thuốc, tính liều công (LD): LD = Với F độ khả dụng sinh học (= thuốc tiêm TM)  Những thay đổi sinh lý bệnh làm giảm nồng độ protein huyết tương, bệnh lý gan thận, suy tim  khác biệt hoạt tính thuốc bệnh nhân so sánh bệnh nhân khác Hàng rào máu - não cấu trúc tinh vi giúp bảo vệ mô tế bào thần kinh trung ương khỏi xâm nhập nhiều tác nhân có hại vi trùng, chất độc (Hình 11) Những loại thuốc hòa tan cao lipid có nhiều khả qua hàng rào tới mô thần kinh trung ương Ngược lại, thuốc không tan chất béo qua Hầu hết thuốc kháng sinh không tan chất béo điều kiện bình thường khơng có khả qua hàng rào máu não Khi có tình trạng viêm nhiễm đủ nặng, làm biến đổi cấu trúc hàng rào này, cho phép xâm nhập loại kháng sinh với tác dụng trị liệu Hình 11 Cấu trúc hàng rào máu não (http://www.studyblue.com) 15  Ý nghĩa lâm sàng 6:  Nhờ bảo vệ hàng rào máu não, thuốc không dễ dàng xâm nhập vào mô thần kinh trung ương  Kháng sinh trị liệu xâm nhập vào hệ thần kinh trung ương điều kiện viêm nhiễm đủ nặng làm biến đổi cấu trúc hàng rào máu não  Mặc dù nhiều loại thuốc gây tác dụng phụ hệ thần kinh trung ương (chóng mặt, lú lẫn, thay đổi khả tư duy), tác dụng hiệu ứng thuốc gián tiếp, thuốc xâm nhập tác động trực tiếp mô thần kinh trung ương Nhau thai sữa mẹ Nhiều loại thuốc dễ dàng qua thai ảnh hưởng đến thai nhi phát triển thể thai phụ Tuy nhiên, tùy vào giai đoạn phát triển phôi thai tùy loại thuốc định mà ảnh hưởng có mức độ quan trọng khác Khi định sử dụng thuốc cho thai phụ, ln có cân nhắc thật cẩn thận lợi ích rõ ràng (sự cần thiết) so với nguy (tác hại) cho mẹ thai nhi Tương tự, nhiều loại thuốc có khả thấm nhập vào sữa mẹ có khả ảnh hưởng đến trẻ bú mẹ Tuy nhiên cần lưu ý rằng, nhiều thuốc bị chống định tuyệt đối gây tác động quan trọng cho trẻ dù có diện chúng sữa mẹ Lưu ý đặt dựa tầm quan trọng việc bú sữa mẹ phát triển tối ưu trẻ, tác dụng bảo vệ bà mẹ tránh nhiều bệnh lý nguy hiểm ung thư vú, loãng xương, bệnh tim mạch,…  Ý nghĩa lâm sàng 7:  Chỉ sử dụng thuốc cho thai phụ bà mẹ cho bú thật cần thiết với cân nhắc cẩn thận lợi ích nguy mẹ thai (hoặc trẻ)  Cần phải tra cứu đầy đủ thông tin tham vấn ý kiến chuyên gia an toàn, chống định thuốc dùng đối tượng đặc biệt  Không phép tùy tiện khuyến cáo bỏ thai ngưng cho bú mẹ chưa có đầy đủ thơng tin hợp lý IV Sự chuyển hóa thuốc (Metabolism): Là q trình biến đổi thuốc thành dạng hoạt tính hơn, giảm độc tính, đồng thời dễ dàng cho giai đoạn xuất khỏi thể Quá trình diễn sớm, thuốc 16 bắt đầu xâm nhập vào thể, qua nhiều giai đoạn khác với qui mô ý nghĩa khác Các men tham gia vào chuyển hóa có tế bào gan, nhiều loại tế bào khác, hay lớp niêm mạc đường tiêu hóa, lưu hành máu (Hình 2) Gan vị trí chuyển hóa thuốc quan trọng nhất, nơi tiếp nhận thứ hấp thu từ đường tiêu hóa qua hệ thống tĩnh mạch cửa Những yếu tố ảnh hưởng tới q trình chuyển hóa thuốc gồm có: biến thể gen (Genetic polymorphism), tăng hoạt tính men chuyển hóa, ức chế hoạt tính men chuyển hóa, thái cực tuổi (sơ sinh, người già), dinh dưỡng, rượu, hút thuốc,… Các công đoạn chuyển hóa: Với vai trò yếu chuyển hóa thuốc thể, gan sở hữu nhiều hệ thống men chuyển hóa khác nhau, tham gia trình chuyển hóa thuốc trước chúng xuất khỏi thể Sự chuyển hóa tiến hành qua hai giai đoạn, I II (Hình 12) Mục tiêu chuyển hóa biến đổi thuốc từ dạng khó thải trừ thành dạng thuận lợi cho trình thải trừ, đẩy nhanh tiến trình loại trừ thuốc khỏi thể Hình 12 Sơ đồ giai đoạn chuyển hóa thuốc thể (Nguồn: Lippincott's Illustrated Reviews-Pharmacology 5th 2011 LWW) Giai đoạn I: Nhằm chuyển dạng phân tử tan mỡ thành phân tử phân cực hơn, cách làm lộ che dấu nhóm chức tạo tính phân cực cho phân tử (Ví dụ nhóm –OH, -NH2) Kết làm bất hoạt (chủ yếu), hoạt hóa, khơng thay đổi hoạt tính thuốc Hệ thống men đảm nhiệm giai đoạn hệ thống men vi thể P450 (viết tắt CYP), xúc tác cho chuỗi phản ứng liên hồn oxy hóa - khử Hệ thống men tồn hầu hết tế bào, chủ yếu tìm thấy tế bào gan đường tiêu hóa Chúng đóng vai trò quan trọng chuyển hóa nhiều chất nội sinh (steroids, phân tử chất béo,…), hầu hết chất ngoại sinh (gồm thuốc) Ngồi ra, có nhiều men thứ yếu khác xúc tác cho phản ứng thủy phân, ester hóa, loại khử hydro rượu,… góp phần chuyển hóa số thuốc tương ứng 17 Giai đoạn II: Tiếp nối cho chuyển hóa giai đoạn I, giai đoạn II tiếp tục biến đổi thuốc thành dạng phân cực thuận lơi cho thải trừ qua nước tiểu Phản ứng chủ yếu giai đoạn liên hợp (Conjugation) Sự tăng giảm hoạt tính men (enzyme induction/inhibition) Sự diện chất chuyển hóa hệ thống men đặc hiệu (ví dụ CYP), thường làm tăng hoạt tính hệ thống men Sự gia tăng hoạt tính làm đẩy nhanh tiến trình chuyển hóa chất gồm thuốc gây tăng hoạt tính men thuốc chuyển hóa hệ thống men đặc hiệu Ví dụ: Phenobarbital thuốc gây tăng hoạt tính men chuyển hoá thuốc Ibuprofen Ngược lại, số chất lại có vai trò ức chế hoạt tính men chuyển hóa số thuốc, làm hạn chế bất hoạt hay xuất thuốc Tương tự trên, hầu hết chất gây ức chế thông qua cạnh tranh với thuốc có men chuyển hóa Nhưng có trường hợp ức chế xảy chất khơng có liên quan đến hệ thống men chuyển hóa thuốc Kết gia tăng nồng độ thuốc thể ý muốn nguy dẫn đến ngộ độc thuốc Ví dụ: omeprazole thuốc gây ức chế men CYP giúp chuyển hóa warfarin  tăng nồng độ warfarin bất thường  nguy biến chứng xuất huyết warfarin  Ý nghĩa lâm sàng 8:  Khi sử dụng từ loại loại thuốc trở lên, cần quan tâm tới tác dụng tăng cường hay ức chế men chuyển hóa lẫn (tức tương tác thuốc), để tránh thiếu hụt nồng độ thiết yếu ngộ độc thuốc (do tăng nồng độ huyết tương bất thường)  Bưởi (grapefruit) nước ép từ bưởi có khả ức chế hoạt tính men CYP (CYP3A4) chuyển hóa nhiều loại thuốc thơng dụng nifedipine, clarithromycin, simvastatin  dễ gây ngộ độc thuốc tăng hiệu thuốc dùng chung 18 V Sự xuất thuốc (Excretion): Là trình loại trừ thuốc khỏi thể Các vị trí xuất thuốc gồm có da, nước bọt, phổi, mật, quan trọng hết thận Các sản phẩm chuyển hóa thuốc tan nước, đến từ gan nơi khác, theo dòng máu đến thận lọc qua cầu thận, tức trực tiếp liên quan đến chức lọc thận Các sản phẩm chuyển hóa khác xuất tái hấp thu theo chế vận chuyển chủ động, cách trao đổi chúng với phân tử a-xít hay bicarbonate Những yếu tố ảnh hưởng tới q trình xuất thuốc gồm có: rối loạn chức gan, thận, bệnh phổi, rối loạn chức đường tiêu hóa,…  Ý nghĩa lâm sàng 9:  Độ a-xít nước tiểu (pH) góp phần quan trọng sự xuất thuốc Cần lưu ý yếu tố muốn thải trừ thuốc nhanh khỏi thể, muốn lý giải số tình ngộ độc thuốc dùng liều thông thường  Cần quan tâm chức thận bệnh nhân trước dùng loại thuốc cho họ Một số khái niệm tảng Giai đoạn chuyển hóa xuất: a Thời gian bán hủy thuốc (half-life – T1/2): thời gian cần thiết để số lượng thuốc thể giảm xuống nửa mức đỉnh đạt trước (Hình 13) Hình 13 Minh họa thời gian bán hủy thuốc Ví dụ, bệnh nhân dùng loại thuốc có thời gian bán hủy giờ, đạt nồng độ đỉnh huyết tương 20 mg, vậy: 19 sau thuốc lại 10 mg tiếp sau, lại mg Thêm nữa, 2,5 mg Việc xác định thời gian bán hủy thuốc cần phối hợp thông tin tốc độ hấp thu, phân phối, tốc độ chuyển hóa, tốc độ xuất thuốc khỏi thể Thời gian bán hủy thuốc trình bày Dược điển giá trị người khỏe mạnh Từ thơng tin này, người ta ước tính thời gian bán hủy thuốc cho bệnh nhân bị suy chức thận gan, cho phép người kê đơn thay đổi lịch trình dùng thuốc cho phù hợp  Ý nghĩa lâm sàng 10:  Thời gian bán hủy thuốc số cho tiến trình thời gian xuất tích lũy thuốc thể, sở cho chọn khoảng cách liều dùng loại thuốc  Nồng độ thuốc ổn định (steady state) - đáp ứng cho nồng độ thiết yếu - loại thuốc dùng đường tiêm tĩnh mạch thường đạt sau khoảng thời gian đến lần thời gian bán hủy  Thời gian bán hủy thay đổi theo tình trạng chức gan thận, sở cho việc dãn khoảng cách liều dùng đối tượng bệnh nhân  Thời gian bán hủy khái niệm nồng độ thiết yếu loại thuốc giúp lý giải tầm quan trọng việc tuân thủ lịch trình dùng thuốc b Độ thải thuốc (Drug clearance - CL): thể tích máu (huyết tương) lọc thuốc đơn vị thời gian, thông số quan trọng Dược động học Cần lưu ý rằng, thải trừ thuốc xảy nhiều vị trí quan khác nhau, gan thận quan quan trọng Giá trị CL loại thuốc thể tổng giá trị CL vị trí quan: CLtoàn = CLgan + CLthận + CLkhác Để dễ hình dung, so sánh CL thuốc với độ lọc cầu thận (GFR): - Bình thường GFR = 120 ml/p - Nếu thuốc thải trừ toàn qua lọc cầu thận  CL đạt giá trị tối đa = GFR = 120 ml/p 20 - Nếu thuốc tiếp tục xuất ống thận (sau tượng lọc cầu thận)  CL đạt giá trị tối đa > GFR (tức > 120 ml/p) - Nếu thuốc tái hấp thu ống thận (sau tượng lọc cầu thận)  CL đạt giá trị tối đa < GFR (tức < 120 ml/p) Tương tự vậy, thuốc thải trừ tồn chuyển hóa gan CL đạt giá trị tối đa với lưu lượng máu đến gan, tức khoảng 1500ml/p  Cơng thức tính tốn CL: CL = (0,693 × Vd) /T1/2 CL = D/AUC (nếu thuốc dùng đường TM) hay D x F/AUC (nếu thuốc dùng đường uống) (trong D = liều thuốc dùng)  Ý nghĩa lâm sàng 11:  CL số cho biết khả loại thuốc xuất khỏi hệ thống tuần hoàn cách không phục hồi mức độ nào, từ giúp xác định tốc độ cho thuốc (liều lượng đơn vị thời gian) cần thiết để trì nồng độ thuốc huyết tương mong muốn  CL áp dụng cho hầu hết loại thuốc, ngoại trừ số thuốc apirin, phenytoin, ethanol với thải trừ thuốc có tốc độ định theo thời gian khơng lệ thuộc vào nồng độ thuốc huyết tương (Cp) VI Các yếu tố ảnh hƣởng hiệu thuốc: Khi dùng loại thuốc cho người bệnh, người thầy thuốc cần phải lưu ý yếu tố thể người mơi trường có ảnh hưởng lớn đến hiệu sau loại thuốc xâm nhập vào thể Những thông tin Dược lực học Dược động học thuốc trình bày Sách giáo khoa Dược điển thường dựa vào nghiên cứu đối tượng nam giới trưởng thành khỏe mạnh Những giá trị có nhiều khác biệt thực tế lâm sàng Do vậy, trước định thực y lệnh loại thuốc cho bệnh nhân, người thầy thuốc phải xem xét cẩn thận nhiều yếu tố để có kết tối ưu hạn chế tối đa tác dụng bất lợi (xem Sơ đồ 2) 21 Sơ đồ Các yếu tố ảnh hưởng hiệu thuốc  Ý nghĩa lâm sàng 12:  Với loại thuốc nào, hai thể khác có đáp ứng giống hồn tồn  Khi đánh giá đáp ứng lâm sàng thuốc, thấy có khác biệt nhiều so với mong đợi, phải rà sốt lại yếu tố có khả ảnh hưởng điều chỉnh kịp thời 22 VII Tóm tắt & phần kết học: - Dược động học tập hợp thơng số phương trình giúp dự đốn nồng độ thuốc mơ đích mong đợi theo thời gian, từ cho thấy diễn biến số phận thuốc thể - Các nguyên lý dược động học dựa tích hợp giai đoạn gồm có hấp thu, phân phối, chuyển hóa xuất thuốc (ADME) Trong giai đoạn cuối tạo thành khái niệm chung thải trừ thuốc khỏi thể (elimination phase) - Các thầy thuốc cần hiểu rõ lý giải thông số quan trọng đại diện cho loại thuốc (gồm T½, F) thơng số đại diện cho thể bệnh nhân (Vd, CL) để vận dụng tra cứu thông tin, theo dõi, đánh giá hiệu loại thuốc thực hành lâm sàng - Cần lưu ý yếu tố ảnh hưởng thông số Dược động học, với viễn ảnh ảnh hưởng hiệu thực thuốc Từ có lí giải thích hợp cho biểu đáp ứng thuốc thực tế - Đối với số nhóm bệnh nhân đặc biệt có bệnh lý bệnh thận, bệnh đường tiêu hóa, bệnh gan), cần xác định Vd CL cụ thể để hiệu chỉnh liều lượng phác đồ thời gian dùng thuốc nhằm đạt hiệu điều trị mong muốn 23 D TÀI LIỆU THAM KHẢO: Basic & Clinical Pharmacology 12th 2012 Katzung - MGH Basic Pharmacokinetics & Pharmacodynamics 2011 Wiley Clinical Pharmacology - Toronto notes 2012 Drug Metabolism and Pharmacokinetics Quick Guide 2011 Springer Instant Clinical Pharmacology 2nd 2008 EJ Begg –Blackwell Lippincott's Illustrated Reviews-Pharmacology 5th 2011 Medical Pharmacology at a Glance, 7th 2012 Wiley Pharmacology Examination & Board Review Katzung 9th 2010 Pharmacology & Pharmacokinetics-A Basic Reader 2010 Springer 10 Principles of pharmacology - Pathophysiologic basis of drug therapy 2012 Golan LWW 11 USMLE step - Pharmocology Lecture Note 2012 24 ... sát nghiêm túc lĩnh vực Dược lực học Hai lĩnh vực này, Dược động học Dược lực học, mấu chốt yếu Dược lý lâm sàng Hình mơ tả mơ hình đơn giản tương tác thuốc thể Dược lý học Hình 1: Mơ hình đơn... phần kết học: - Dược động học tập hợp thông số phương trình giúp dự đốn nồng độ thuốc mơ đích mong đợi theo thời gian, từ cho thấy diễn biến số phận thuốc thể - Các nguyên lý dược động học dựa... liều lượng, đường dùng, thời gian thích hợp cho loại thuốc, Dược động học thông số lâm sàng cần xem xét cách cẩn thận Dược động học khoa học nghiên cứu hấp thu, phân bố, chuyển hóa, xuất thuốc khỏi