B ộ Y T É TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI PHẠM NGỌC THÁI HÀ TỎNG QUAN VẺ DƯỢC ĐỘNG HỌC, DƯỢC Lực HỌC CỦA DIGỎXIN VA AP DỤNG VÀO GIÁM SÁT ĐIÈU TRỊ KHÓA LUẶN TỐT NGHIỆP DƯỢC sĩ Người hướng dẫn: 1, TS. BS. Đỗ Quốc Hùng 2. DS. Trịnh Trung Hiếu Nơi thực hiện: 1. Bô môn Dưọc [âm sàng \p HÀ NỘI - 2010 LỜI CẢM ƠN Để hoàn thành khóa luận này, tôi đã nhận được sự giúp đỡ rất nhiều từ thầy cô, các anh chị, hạn hè và gia đình. Tôi xin được gửi lời cảm ơn chân thành và sâu sắc tới: TS-BS Đỗ Quốc Hùng, Trưởng khoa C2 viện tim mạch, Bệnh viện Bạch Mai, và Dược sĩ Trịnh Trung Hiêu, Giảng viên hộ môn Dược lâm sàng, Trường dại học Dược Hà Nộỉ, những người đã theo sát tôi trong quá trình làm kỉioá luận và đã tận tình chỉ dạy cho tồi rất nhiều kiên thức về chuyên môn để tôi có thểhoàn thành tôt nhất khoá luận này. Các thầy cô trong Bộ môn Bộ môn Dược lâm sàng, những người đã trang bị cho tôi những kiến thức cơ bản nhất về Dược lâm sàng và đã gieo trong tôi niềm mê say đối với lĩnh vực Dược lâm sàng. Các cô chú, anh chị hắc sĩ, y tá tại khoa C2 viện tỉm mạch, bệnh viện Bạch M ai đã tận tĩnh chỉ bảo, giúp đỡ để tôi có thêm những hiểu biết lâm sàng bô’ ích trong quá trình hoàn thiện khoá luận này. Ban giám hiệu, Phòng Đào tạo, cắc Bộ môn và các thầy cô giáo đã giảng dạy và tạo điều kiện thuận lợi cho tôi trong quá trình học tập tại trường. Cuối cùng, xin dành những lời yêu thương nhất bày tỏ lòng biết ơn tới cha mẹ những người thân trong gỉa đình và hạn hề, những người luôn quan tâm, chăm sóc, động viên tôi, là chỗ dựa tinh thần cho tôi những lúc khó khăn trong học tập và cuộc sông. Hà Nội, tháng 05 năm 2010 Sinh viên Phạm Ngọc Tỉtái Hà MỤC LỤC ĐẶT VẤN ĐÈ 1 GÌỚI THIỆU CHUNG VÈ DIGOXIN 3 1. DƯỢC ĐỘNG HỌC VÀ CÁC YỂU T ố ẢNH HƯỞNG 4 1.1. Hấp thu 4 1.2. Phân bố 6 1.3. Chuyển hoá 10 1.4. Thải trừ 15 1.5. Ảnh hưởng của giới tính và chủng tộc đến đặc tính dược động học của digoxin 2. MỐI QUAN HỆ GIỮA DƯỢC ĐỘNG HỌC VÀ DƯỢC Lực HỌC 23 2.1. Tương quan giữa nồng độ digoxin trong huyết thanh và tác dụng trên tim 2.1.2. Tác dụng làm chậm nhịp tim 2.2. Mối tương quan giữa nồng độ digoxin trong huyết thanh và tác 20 24 2.1.1. Tác dụng co cơ dương tính 24 27 29 33 dụng không mong muốn 2.3. Tương quan giữa nồng độ dỉgoxin trong huyết thanh và hiệu quả điều trị 3. GIÁM SÁT ĐIÈU TRỊ DIGOXIN 3 5 3.1. Tầm quan trọng của giám sát điều trị khi sử dụng digoxin 35 3.2. Giám sát điều trị dỉgoxin 38 3.2.1. Chỉ định giám sát điều trị 38 3.2.2. Chế độ liều 39 3.2.2.1. Liều tải (liều tấn công) 39 1 1 2 2 . Liều duy trì 40 3.2.2.3. Các phương pháp tính liều khởi đầu (liều tải và liều duy írì) 41 3.2.3. Thời gian lấy mẫu 48 3.2.4. Biện giải kết quả 49 54 3.2.5. Hiệu chỉnh liều 51 3.2.6. Các phương pháp phân tích 53 3.2.6.1. Các yếu tố ảnh hưỏng đến tính chọn lọc của phương pháp phân tích digoxin 3.2.Ó.2. Các phương pháp phân tích hay được sử dụng 55 3.3. Tính cấp thiết của giám sát điều trị digoxin tại Việt Nam 59 KẾT LUẬN 61 ĐÈ XUẤT 63 DANH MỤC CÁC KÍ HIỆU, CÁC CHỮ VIẾT TẮT T i ADR Cl (Confidence Interval) Cler Cldigi CIr CInr Cls DIG (Digitalis Investigation Group) DLIS (Digoxin- like immunoreactive substances) ECLIA (Enzyme-Linked Chemiluminescent Immunosorbent Assay) Fab HPLC (High Performance Liquid Chromatography) HR (Hazard Ratio) P-gP QS2I (QS2 Index) RIA (Radioimmunoassay) SD SDC (Serum digoxin concentration) SKD,F STI (systolic time interval) tl/2 ƯCMC Vd Vss Tăng Giảm Tác dụng bất lợi của thuốc Khoảng tin cậy Độ thanh thải creatinin Dộ thanh thải digoxin tại thận Độ thanh thải digoxin ngoài thận Dộ thanh thải toàn phần Tổ chức nghiên cứu về digitalis Các chất nội sinh, thuốc có cấu trúc tương tự digoxin Phuơng pháp miễn dịch diện hoá huỳnh quang Chất đối kháng digoxin Sắc kí lỏng hiệu năng cao Tỉ lệ nguy cơ Bom P- glycoprotein Chỉ số tâm thu điện cơ học Phương pháp miễn dịch phóng xạ Độ lệch chuẩn Nồng độ digoxin trong huyết thanh Sinh khả dụng ĩGioảng thời gian tâm thu Thời gian bán thải ứ c chế men chuyển Thể tích phân bố Thể tích phân bố tại thời điểm cân bằng DANH MỤC CÁC BẢNG STT bảng Tên bảng T rang 1 Tóm tắt các thông sổ dược động học của digoxin 20 2 Ảnh hưởng của các yếu tố bệnh lý và sinh lý đến hấp thu, phân bố và đáp ứng của digoxin 21 3 Tương tác thuôc với digoxin 22 4 Các triệu chứng ngộ độc digoxin 24 5 Liêu tải cho trẻ em 40 6 Liều duy trì đối với trẻ em có chức năng thận bình thưòmg 41 7a Nomogram (cho tiêm tĩnh mạch) 45 7b Nomogram (cho viên nén) 45 7c Nomogram (cho viên nang mêm) 46 8 Bảng tính liều uống digoxin theo cân nặng (mg/ngày) 47 9a Các yếu tố làm tăng nồng độ digoxin trong huyết thanh. 50 9b Các yếu tố ảnh hưỏfng đến tính nhạy cảm của các mô đối với digoxin 50 10 So sánh các phương pháp phân tích digoxin 58 DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ, ĐÒ THỊ STT hình Tên hình Trang 1 Công thức câu tạo của digoxin 3 2 Đồ thị biểu thị nồng độ trung bình của digoxin trong huyết thanh theo thời gian đo bằng miễn dịch enzyme huỳnh quang phân cực 4 3 Nông độ digoxin trung bình trong huyêt thanh, cơ xương và cơ tim 7 4a Phân bô digoxin trong các mô cơ quan ở bệnh nhân suy tim có chức năng thận bình thưòmg 8 4b Phân bô digoxin trong các mô cơ quan ở bệnh nhân suy tim có kèm suy thận 8 5 Sơ đô chuyên hóa của digoxin trong cơ thê 11 6 Hoạt động của bơm P-gp phụ thuộc ATP 14 7 Môi quan hệ tuyên tính giữa độ thanh thải digoxin tại thận (Cldig) và độ thanh thải creatinin (Clcr) trên bệnh nhân có Clcr > 50 ml/phúưl,73m^ (nhóm 1); và bệnh nhân có Clcr< 50 ml/phúưl,73m^ (nhóm 2) 16 8 Mối quan hệ tỉ lệ nghịch giữa nồng độ ure huyết và nồng độ digoxin trong nước tiểu 17 9 Sơ đô cơ chê tác dụng của digoxin 23 10 Nồng độ digoxin (đường liền) và đáp ứng (đường đứt gãy) theo thời gian. Đáp ứng là sự biến thiên của chỉ số QS2. 25 11 Đáp ứng (đường cắt) và nồng độ (đường liền) theo thời gian sau khi uống digoxin với liều: 1-0,75 mg tại thời điểm 0 và 0,25 mg tại thời điểm 6,12,18 giờ; 2-1,5 mg tại thời điểm 0 và 0,5 mg tại thời điểm 6,12,18 giờ 26 12 Nồng độ (đường liền) và đáp ứng (đưòng cắt) theo thời gian giữa sử dụng digoxin đường uống liều 0,75 mg và đường tiêm liều 0,6 mg 26 13 Nồng độ digoxin trong huyết thanh của: (1) 44 bệnh nhân rung nhĩ có nhịp tim nhanh và (2) 56 bệnh nhân rung nhĩ có nhịp tim chậm 28 hơn 14 Nông độ digoxin trong huyêt thanh của toàn bộ các bệnh nhân được nghiên cứu (có ngộ độc và không) 30 15 Tỉ lệ ngộ độc digoxin và độ tuổi 32 16 Phân tích tỉ lệ sông sót toàn phân của Kaplan-Meier 35 17 Sơ đô các bước giám sát điêu trị 36 18 Môi quan hệ giữa dược động học và dược lực học 37 19 Liêu duy trì và nông độ thuôc trong huyêt thanh ở nhóm không có biểu hiện độc tính và có biểu hiện độc tính. 38 20 Nông độ digoxin trong huyêt tương (đưòng liên) và đáp ứng (đường đứt gãy) theo thời gian: (1) 0,75 mg lúc 0 giờ, 0,25 mg vào các thời điểm 6, 12, 18 giờ; 0,375 mg vào các thời điểm 24, 48, 72 giờ; (2) 0,375 mg vào các thời điểm 0, 24, 48, 72 giờ 39 21 Đô thị đô thị biêu diên nông độ digoxin trong huyêt tương theo thời gian 48 ĐẶT V Ấ N ĐÈ • Từ 3000 năm trước, các loại cây thuốc có chứa các digitalis tim mạch đã được người Ai Cập cổ đại biết đến và sử dụng. Tuy nhiên, phải đến tận thế kỷ thứ 18, khi William Withering - một nhà thực vật học người Anh - công bố chuyên đề về tác dụng trên lâm sàng của dịch chiết cây trúc đào, các digitalis mới được áp dụng rộng rãi trong điều trị và mang lại nhiều kết quả khả quan. Các glycosid này có ưu điểm độc đáo là vừa có tác dụng co cơ tim vừa làm chậm nhị tim trong khi các thuốc gây co cơ tim khác thưòng làm tăng nhịp tim. Sau hơn 200 năm đóng vai trò chủ đạo trong điều trị suy tim và rung nhĩ, digitalis đang dần phải chia sẻ vị trí của mìnli cho những nhóm thuốc tim mạch mới là nhóm thuốc ức chế men chuyển Angiotensin và nhóm thuốc lợi tiểu. Tuy nhiên, trong điều trị suy tim độ III trở lên và suy tim có rung nhĩ, digitalis vẫn là thuốc thường xuyên được chỉ định và vẫn chứng tỏ được hiệu quả trên cải thiện các triệu chứng lâm sàng. Hoạt chất digitalis thường xuyên được sử dụng nhất là digoxin. Digoxin là một thuốc có khoảng điều trị hẹp. Tác dụng không mong muốn của digoxin xuất hiện khi nồng độ digoxin trong máu vượt quá ngưỡng an toàn chỉ với một lượng nhỏ, hoặc thậm chí kể cả khi vẫn nằm trong khoảng điều trị. Do đó việc giám sát sử dụng thuốc trong điều trị (therapeutics drug monitoring) là rất quan trọng. Nó có thể giúp các nhà thực hành lâm sàng cá thể hóa liều sử dụng thuốc cho từng bệnh nhân, nhằm tránh các hiện tượng quá liều, đảm bảo an toàn trong sử dụng thuốc cho bệnh nhân. Trên thế giới, đã có rất nhiều nghiên cứu về giám sát theo dõi sử dụng digoxin trong điều trị. Tại các bệnh viện, digoxin đã được đưa vào danh sách các thuốc cần thiết được theo dõi trong điều trị. ở Việt Nam, tuy digoxin được sử dụng rất phổ biến tại các khoa tim mạch, được xếp vào danh mục thuốc thiết yếu dùng để điều trị suy tim, nhưng chưa có một nghiên cứu đầy đủ nào về giám sát theo dõi sử dụng digoxin trong điều trị. Việc sử dụng digoxin tại các khoa tim mạch chỉ chủ yếu dựa vào kinh nghiệm, dẫn đến: hoặc liều dùng không đủ, hiệu quả điều trị hạn chế hoặc quá liều gây nhiễm độc thuốc. Chính những vấn đề này là lý do chúng tôi thực hiện nghiên cứu: ‘*Tỗng quan về dược động học - dược lực học của digoxin và áp dụng vào giảm sát điều trự’ với mục tiêu: - Đưa ra một cái nhìn tổng thể về đặc điểm dược động học - dược lực học của digoxin - Dựa trên các đặc tính dược động học-dược lực học, giải thích được tầm quan trọng và các nguyên tắc của giám sát điều trị digoxin - Tạo tiền đề lý thuyết cho các nghiên cứu tiếp theo về giám sát sử dụng digoxin trong điều trị, đảm bảo được tính an toàn và hiệu quả khi sử dụng digoxin. [...]... tươiig quan rõ ràng giữa liều dùng và tác dụng mong muốn, có cửa sổ điều trị hẹp (thường được cho là từ 0,5 ng/ml đến 2,0 ng/ml), và có các đặc tính dược động học đa dạng, chịu ảnh hưởng của nhiều yếu tố khác nhau Do đó việc tìm hiểu về các đặc tính dược động học của digoxin và mối liên hệ giữa dược động học -dược lực học của thuốc, từ đó áp dụng vào việc giám sát nồng độ thuốc trong máu bệnh nhân và cá... (2005), Digoxin, in Applied Pharmacokinetics and Pharmacodynamics: Principles o f Therapeutic Drug Monitoring, Lippincott Williams & Wilkins, p 410-433) 23 2 MỐI QUAN HỆ GIỮA DƯỢC ĐỘNG HỌC VÀ Dược Lực HỌC Digoxin có các tác dụng dược lý trẽn tim và ngoài tim Tác dụng trên tim bao gồm: tác dụng co cơ tim dương tính và tác dụng trên dẫn truyền ở tim (là tác dụng chính - liên quan đến chỉ định của thuốc)... khảo sát mối quan hệ giữa nồng độ thuốc trong máu và áp ứng co cơ dương tính [73^ 2.1.2 Tác dụng làm chậm nhịp tim Tác dụng làm chậm nhịp tim của digoxin trên bệnh lý rung nhĩ tuân theo hai cơ chế: (1) tăng thời kì trơ của nút nhĩ thất và (2) giảm thời kì trơ cơ nhĩ Hai cơ chế trên được điều hoà bởi tác dụng trực tiếp của digoxin lên cơ tim và tác dụng gián tiếp của hệ phó giao cảm Kết quả là digoxin. .. cứu chính thức về vấn đề này Hai yếu tố liên quan đến giới tính và chủng tộc có khả năng gây ảnh hưởng đến dược động học của digoxin, là độ thanh thải creatinin ở thận (do digoxin thải trừ chủ yếu qua thụ,0 và hoạt động của P-gp Tuy nhiên các nghiên cứu đều cho thấy không có sự khác biệt có ý nghĩa thống kê giữa nam và nữ, giữa các chủng tộc về độ thanh thải creatinin ở thận và hoạt động của P-gp [65],[76],[117]... bệnh nhân và cá thể hóa liều digoxin là rất cần thiết, nhằm đảm bảo tính hiệu quả và an toàn trong sử dụng thuốc [66],[98],[106],[127],[128] 1 Dược ĐỘNG HỌC VÀ CÁC YÉU TÓ ẢNH HƯỞNG 1.1 Hấp thu Digoxin có thể được sử dụng theo cả hai đường dùng; đường tiêm tĩnh mạch và đường uống Sinh khả dụng của digoxin rất đa dạng, phụ thuộc vào dạng bào chế Các dạng bào chế hiện có của digoxin bao gồm: viên nén,... Trong một nghiên cứu của Kramer và đồng sự về mối tương quan giữa nồng độ digoxin và áp ứng, 12 tình nguyện viên khỏe mạnh được cho sử dụng digoxin (1 viên nén 0,375 mg/ngày, SKD 0,8) Sau 4 ngày, nồng độ trong huyết thanh và áp ứng của digoxin được phân tích theo mô hình dược động học bậc ba mở Ket quả được biểu diễn trong hình 10 Từ 6 đến 8 giờ đàu tiên sau khi tiêm truyền, digoxin đang trong pha... 31,2% nồng độ digoxin trong huyết thanh Nhờ vận dụng hiểu biết này, than hoạt tính được coi là một biện pháp quan trọng có hiệu quả trong giải độc digoxin cấp [ 102] 20 1.5 Ảnh hưởng của giói tính và chủng tộc đến đặc tính dưực động học của digoxỉn Các đặc tính dược động học của digoxin được cho là không khác biệt giữa hai giới [78] và không khác biệt giữa các chủng tộc (da trắng, da đen, da vàng) [53],[117]... thuộc vào đường dùng thuốc và dạng bào chế Đối với từng bệnh nhân, tại thời điểm thuốc đạt nồng độ cân bằng, nồng độ thuốc ở pha hậu phân bố được dùng để đánh giá hiệu quả điều trị và độc tính của digoxin [66 ] Digoxin phân bố rộng đến các mô và cơ quan [66],[116],[122] Theo các nghiên cứu về sự phân bố của digoxin, người ta thấy rằng nồng độ digoxin trong huyết thanh chỉ phản ánh một lượng nhỏ digoxin. .. digoxin Có dấu hiệu giảm hấp thu digoxin dạng viên nén ở những bệnh nhân mắc các hội chứng suy giảm tiêu hóa như teo nhung mao không điều trị được, tăng co bóp, tiêu chảy và các bệnh nhân xạ trị ổ bụng [61] ở những bệnh nhân phải điều trị hóa chất và xạ trị toàn thân, SKD của digoxin dạng viên nén giảm còn 54,4%, và SKD của digoxin viên nang mềm giảm còn 85,1% [20] uống digoxin ngay sau ăn có thể làm... mỗi nhịp đập của tim, làm tăng lực co cơ tim (Hình 9) [24] Ngoài ra, ức chế bơm natri có thể làm tăng độ nhạy cảm của thụ thể cảm áp trong bệnh lý suy tim Điều này có thể giải thích cho tác dụng điều hòa thần kinh - thể dịch xuất hiện khi sử dụng digoxin với liều thấp [40] Oĩ^oxíii N goní IMíUlg tẻ báo Trong © o H à" o Na' Hình 9 Sơ đồ cơ chế tác dụng của digoxin Digoxin có cửa sổ điều trị hẹp, độc . cứu: ‘*Tỗng quan về dược động học - dược lực học của digoxin và áp dụng vào giảm sát điều trự’ với mục tiêu: - Đưa ra một cái nhìn tổng thể về đặc điểm dược động học - dược lực học của digoxin -. hiểu về các đặc tính dược động học của digoxin và mối liên hệ giữa dược động học -dược lực học của thuốc, từ đó áp dụng vào việc giám sát nồng độ thuốc trong máu bệnh nhân và cá thể hóa liều digoxin. tính dược động học -dược lực học, giải thích được tầm quan trọng và các nguyên tắc của giám sát điều trị digoxin - Tạo tiền đề lý thuyết cho các nghiên cứu tiếp theo về giám sát sử dụng digoxin