Tổng quan về dược động học, dược lực học của digoxin và áp dụng vào giám sát điều trị

Theo nghiên cứu của Joreteg và Jogestrand thự hiện trên một nhóm nam giới khỏe mạnh sử dụng digoxin dài ngày, sau khi hoạt động thể lực, các tình nguyện viên tham gia nghiên cứu có sự tă

PHẠM NGỌC THÁI HÀ

TỎNG QUAN VẺ DƯỢC ĐỘNG HỌC,

DỤNG VÀO GIÁM SÁT ĐIÈU TRỊ

Người hướng dẫn:

1, TS BS Đỗ Quốc Hùng

2 DS Trịnh Trung Hiếu Nơi thực hiện:

1 Bô môn Dưọc [âm sàng

\p

HÀ NỘI - 2010

Đ ể hoàn thành khóa luận này, tôi đã nhận được sự giúp đỡ rất nhiều từ thầy

cô , các anh chị, hạn hè và gia đình Tôi xin được gửi lời cảm ơn chân thành và sâu sắc tới:

TS-BS Đ ỗ Quốc Hùng, Trưởng khoa C2 viện tim mạch, Bệnh viện Bạch M ai, và Dược s ĩ Trịnh Trung Hiêu, Giảng viên hộ m ôn Dược lâm sàng, Trường dại học Dược H à N ộỉ, những người đã theo sát tôi trong quá trình làm kỉioá luận và đã tận tình chỉ dạy cho tồi rất nhiều kiên thức về chuyên môn để tôi có thểhoàn thành tôt nhất khoá luận này.

Các th ầ y cô trong Bộ m ôn Bộ m ôn Dược lâm sàng, những người đã trang bị cho tôi những kiến thức cơ bản nhất về Dược lâm sàng và đã gieo trong tôi niềm mê say đối với lĩnh vực Dược lâm sàng.

Các cô chú, anh chị hắc sĩ, y tá tạ i khoa C2 viện tỉm mạch, bệnh viện Bạch M a i đã tận tĩnh chỉ bảo, giúp đỡ để tôi có thêm những hiểu biết lâm sàng bô’ ích trong quá trình hoàn thiện khoá luận này.

Ban giám hiệu, P hòng Đào tạo, cắc Bộ m ôn và các th ầ y cô giáo đã giảng dạy và tạo điều kiện thuận lợi cho tôi trong quá trình học tập tại trường.

Cuối cùng, xin dành những lời yêu thương nhất bày tỏ lòng biết ơn tới cha

mẹ những người th â n trong gỉa đình và hạn hề, những người luôn quan tâm, chăm sóc, động viên tôi, là chỗ dựa tinh thần cho tôi những lúc khó khăn trong học tập và cuộc sông.

Hà Nội, tháng 05 năm 2010

Sinh viên

P hạm Ngọc Tỉtái Hà

1 DƯỢC ĐỘNG HỌC VÀ CÁC YỂU T ố ẢNH HƯỞNG 4

2.1 Tương quan giữa nồng độ digoxin trong huyết thanh và tác dụng trên tim

dụng không mong muốn

2.3 Tương quan giữa nồng độ dỉgoxin trong huyết thanh và hiệu quả điều trị

3.1 Tầm quan trọng của giám sát điều trị khi sử dụng digoxin 35

3.2.2.3 Các phương pháp tính liều khởi đầu (liều tải và liều duy írì) 41

54phân tích digoxin

3.3 Tính cấp thiết của giám sát điều trị digoxin tại Việt Nam 59

DIG (Digitalis Investigation Group)

DLIS (Digoxin- like immunoreactive

Độ thanh thải creatinin

Dộ thanh thải digoxin tại thận

Độ thanh thải digoxin ngoài thận

Dộ thanh thải toàn phần

Tổ chức nghiên cứu về digitalisCác chất nội sinh, thuốc có cấu trúc tương tựdigoxin

Phuơng pháp miễn dịch diện hoá huỳnh quang

Chất đối kháng digoxin Sắc kí lỏng hiệu năng cao

Tỉ lệ nguy cơBom P- glycoproteinChỉ số tâm thu điện cơ họcPhương pháp miễn dịch phóng xạ

Độ lệch chuẩnNồng độ digoxin trong huyết thanhSinh khả dụng

ĩGioảng thời gian tâm thuThời gian bán thải

ứ c chế men chuyểnThể tích phân bốThể tích phân bố tại thời điểm cân bằng

bảng

2 Ảnh hưởng của các yếu tố bệnh lý và sinh lý đến hấp thu, phân bố và

đáp ứng của digoxin

21

9b Các yếu tố ảnh hưỏfng đến tính nhạy cảm của các mô đối với digoxin 50

hình

2 Đồ thị biểu thị nồng độ trung bình của digoxin trong huyết thanh

theo thời gian đo bằng miễn dịch enzyme huỳnh quang phân cực

4

4a Phân bô digoxin trong các mô cơ quan ở bệnh nhân suy tim có chức

7 Môi quan hệ tuyên tính giữa độ thanh thải digoxin tại thận (Cldig) và

độ thanh thải creatinin (Clcr) trên bệnh nhân có Clcr > 50

ml/phúưl,73m^ (nhóm 1); và bệnh nhân có Clcr< 50

ml/phúưl,73m^ (nhóm 2)

16

8 Mối quan hệ tỉ lệ nghịch giữa nồng độ ure huyết và nồng độ

digoxin trong nước tiểu

17

10 Nồng độ digoxin (đường liền) và đáp ứng (đường đứt gãy) theo thời

gian Đáp ứng là sự biến thiên của chỉ số QS2

25

11 Đáp ứng (đường cắt) và nồng độ (đường liền) theo thời gian sau khi

uống digoxin với liều: 1-0,75 mg tại thời điểm 0 và 0,25 mg tại thời

điểm 6,12,18 giờ; 2-1,5 mg tại thời điểm 0 và 0,5 mg tại thời điểm

6,12,18 giờ

26

12 Nồng độ (đường liền) và đáp ứng (đưòng cắt) theo thời gian giữa sử

dụng digoxin đường uống liều 0,75 mg và đường tiêm liều 0,6 mg

26

13 Nồng độ digoxin trong huyết thanh của: (1) 44 bệnh nhân rung nhĩ

có nhịp tim nhanh và (2) 56 bệnh nhân rung nhĩ có nhịp tim chậm

28

15 Tỉ lệ ngộ độc digoxin và độ tuổi 32

19 Liêu duy trì và nông độ thuôc trong huyêt thanh ở nhóm không có

biểu hiện độc tính và có biểu hiện độc tính

38

20 Nông độ digoxin trong huyêt tương (đưòng liên) và đáp ứng (đường

đứt gãy) theo thời gian: (1) 0,75 mg lúc 0 giờ, 0,25 mg vào các thời điểm 6, 12, 18 giờ; 0,375 mg vào các thời điểm 24, 48, 72 giờ; (2) 0,375 mg vào các thời điểm 0, 24, 48, 72 giờ

39

21 Đô thị đô thị biêu diên nông độ digoxin trong huyêt tương theo thời

gian

48

Từ 3000 năm trước, các loại cây thuốc có chứa các digitalis tim mạch đã được người Ai Cập cổ đại biết đến và sử dụng Tuy nhiên, phải đến tận thế kỷ thứ 18, khi William Withering - một nhà thực vật học người Anh - công bố chuyên đề về tác dụng trên lâm sàng của dịch chiết cây trúc đào, các digitalis mới được áp dụng rộng

rãi trong điều trị và mang lại nhiều kết quả khả quan Các glycosid này có ưu điểm độc đáo là vừa có tác dụng co cơ tim vừa làm chậm nhị tim trong khi các thuốc gây

co cơ tim khác thưòng làm tăng nhịp tim Sau hơn 200 năm đóng vai trò chủ đạo trong điều trị suy tim và rung nhĩ, digitalis đang dần phải chia sẻ vị trí của mìnli cho những nhóm thuốc tim mạch mới là nhóm thuốc ức chế men chuyển Angiotensin và nhóm thuốc lợi tiểu Tuy nhiên, trong điều trị suy tim độ III trở lên và suy tim có rung nhĩ, digitalis vẫn là thuốc thường xuyên được chỉ định và vẫn chứng tỏ được hiệu quả trên cải thiện các triệu chứng lâm sàng Hoạt chất digitalis thường xuyên

được sử dụng nhất là digoxin

Digoxin là một thuốc có khoảng điều trị hẹp Tác dụng không mong muốn của digoxin xuất hiện khi nồng độ digoxin trong máu vượt quá ngưỡng an toàn chỉ với một lượng nhỏ, hoặc thậm chí kể cả khi vẫn nằm trong khoảng điều trị Do đó việc giám sát sử dụng thuốc trong điều trị (therapeutics drug monitoring) là rất quan trọng Nó có thể giúp các nhà thực hành lâm sàng cá thể hóa liều sử dụng thuốc cho từng bệnh nhân, nhằm tránh các hiện tượng quá liều, đảm bảo an toàn trong sử dụng thuốc cho bệnh nhân

Trên thế giới, đã có rất nhiều nghiên cứu về giám sát theo dõi sử dụng digoxin trong điều trị Tại các bệnh viện, digoxin đã được đưa vào danh sách các thuốc cần thiết được theo dõi trong điều trị ở Việt Nam, tuy digoxin được sử dụng rất phổ

biến tại các khoa tim mạch, được xếp vào danh mục thuốc thiết yếu dùng để điều trị suy tim, nhưng chưa có một nghiên cứu đầy đủ nào về giám sát theo dõi sử dụng digoxin trong điều trị Việc sử dụng digoxin tại các khoa tim mạch chỉ chủ yếu dựa vào kinh nghiệm, dẫn đến: hoặc liều dùng không đủ, hiệu quả điều trị hạn chế hoặc

- Đưa ra một cái nhìn tổng thể về đặc điểm dược động học - dược lực học của digoxin

- Dựa trên các đặc tính dược động học-dược lực học, giải thích được tầm quan trọng

và các nguyên tắc của giám sát điều trị digoxin

- Tạo tiền đề lý thuyết cho các nghiên cứu tiếp theo về giám sát sử dụng digoxin trong điều trị, đảm bảo được tính an toàn và hiệu quả khi sử dụng digoxin

dương tính và điều hòa nhịp tim, do đó là thuốc thường xuyên được chỉ định trong điều trị suy tim và rung nhĩ [53],[66],[106],[116].

Hoạt chất digoxin được chiết xuất từ lá của cây địa mao hoàng, có tên klioa

học là Digitalis lanata Công thức phân tử của digoxin là C41H64O14 (M=780,95) Giống các glycoside khác thuộc nhóm digitalis, công thức cấu tạo của digoxin gồm một nhân steroid có gắn với một vòng lacton chưa bão hòa ở vỊ trí C17 và một đường khử ở vị trí C3 (Hình 1) [53],[116]

Digoxin

C41H64O14

Hình 1 Công thức cấu tạo của digoxin

Các y văn đều cho rằng rất khó để có thể xác định được liều hợp lý hiệu quả của digoxin đối với từng cá thể riêng lẻ do ba nguyên nhân: không có mối tươiig quan rõ ràng giữa liều dùng và tác dụng mong muốn, có cửa sổ điều trị hẹp (thường được cho là từ 0,5 ng/ml đến 2,0 ng/ml), và có các đặc tính dược động học đa dạng, chịu ảnh hưởng của nhiều yếu tố khác nhau Do đó việc tìm hiểu về các đặc tính dược động học của digoxin và mối liên hệ giữa dược động học-dược lực học của thuốc, từ đó áp dụng vào việc giám sát nồng độ thuốc trong máu bệnh nhân và cá

thể hóa liều digoxin là rất cần thiết, nhằm đảm bảo tính hiệu quả và an toàn trong sử dụng thuốc [66],[98],[106],[127],[128]

và đường uống Sinh khả dụng của digoxin rất đa dạng, phụ thuộc vào dạng bào chế Các dạng bào chế hiện có của digoxin bao gồm: viên nén, elixir dành cho trẻ

em, viên nang mềm và dung dịch tiêm [53],[66],[116] Theo nhiều nghiên cún, sinh khả dụng (SKD) của digoxin dạng viên nén dao động từ 70% đến 80%, trong khi đó SKD dạng elixir dao động trong khoảng từ 75% đến 85% Dạng bào chế viên nang gelatin mềm cho SKD cao hon dạng viên nén và elixir, trung bình khoảng hơn 90% [66] Cohen và các đồng sự đã nghiên cứu về sinh khả dụng của bốn dạng bào chế khác nhau của digoxin: viên nén digoxin 4 X 0,25 mg (Lanoxin - Welcome); viên nang digoxin 10 X 0,1 mg (Lanoxicaps - Welcome); viên nang digoxin có màng bao tan ở ruột 10 X 0,1 mg; digoxin tiêm truyền tĩnh mạch 1,0 mg (Lanoxin) trong 1 giờ Kết quả cho thấy sinh khả dụng của viên nang mềm gelatin vượt trội hơn so với sinh khả dụng của viên nén; trong khi viên nang bao tan trong ruột dù được hy vọng

có thể làm tăng sinh khả dụng toàn thân lại không cho kết quả như mong đợi (Hình 2) [26] Sinh khả dụng theo đường uống của digoxin không phụ thuộc vào liều kể cả khi liều dùng được tăng lên hơn 8 lần [93]

Hình 2 Đồ thị biểu thị nồng độ trung bình của digoxin trong huyết thanh theo thời gian đo bằng miễn dịch

enzyme huỳnh quang phân cụcj^ = Img tiêm tĩnh m ạchQ = viên nang mềm; viên nén;^ = viên nang bao tan trong ruột (Cohen, A.F., et al., (1993), 'The bioavailability o f digoxin from three oral formulatiims

measured by a specific h.p.lx assay", Br J Clin Pharmacol, 35(2), 136-42.)

phần rất nhỏ thuốc bị chuyển hóa bước đầu tại gan [4],[35] Nhiều nghiên cửu đã được tiến hành nhằm xác định ảnh hưởng của các yếu tổ thuộc hệ tiêu hóa đến sự hấp thu digoxin Có dấu hiệu giảm hấp thu digoxin dạng viên nén ở những bệnh nhân mắc các hội chứng suy giảm tiêu hóa như teo nhung mao không điều trị được, tăng co bóp, tiêu chảy và các bệnh nhân xạ trị ổ bụng [61] ở những bệnh nhân phải điều trị hóa chất và xạ trị toàn thân, SKD của digoxin dạng viên nén giảm còn 54,4%, và SKD của digoxin viên nang mềm giảm còn 85,1% [20] uống digoxin ngay sau ăn có thể làm chậm hấp thu nhưng không làm thay đổi tổng lưọng hấp thu [53] Tuy nhiên, ăn nhiều chất xơ có thể làm giảm khoảng 21% lượng hấp thu digoxin từ viên nén và 7% lượng hấp thu digoxin từ viên nang mềm [67] ở người già, SKD của digoxin không thay đổi đáng kể [14],[66] Đối với bệnh nhân là trỏ

em và trẻ sơ sinh đủ tháng, SKD của digoxin cũng không thay đổi đáng kể, nồng độ đỉnh của thuốc đạt được từ sau 30 đến 120 phút Digoxin có thể bị chậm hấp thu ở những trẻ sinh non hoặc trẻ nhẹ cân, thời gian đạt nồng độ đỉnh của thuốc trong máu có thể từ 90 đến 180 phút [116] Các yếu tố sinh trắc học và bệnh học ảnh hưởng đến hấp thu digoxin đã được tóm tắt trong bảng 2

Trên một vài bệnh nhân, khi sử dụng đưòTig uống, digoxin có thể bị chuyển hóa thành các dạng bất hoạt bởi những vi khuẩn đường ruột, đặc biệt là vi khuẩn

Eubacterỉum lentum [129] Do đó, một vài kháng sinh, như nhóm macrolid, có thể

làm tăng hấp thu digoxin trên một số bệnh nhân do làm giảm số lượng các vi khuẩn đường ruột, từ đó làm tăng nguy cơ ngộ độc digoxin cho người bệnh [12],[53] Sự hấp thu digoxin từ viên nén còn bị ảnh hưỏng bởi rất nhiều các tương tác thuốc

khác Kaolin-pectin khi dùng cùng digoxin có thể giảm 62% lưọng digoxin được hấp thu Một số thuốc kháng acid khi sử dụng với liều cao có thể làm giảm hấp thu

digoxin [10],[11] Thuốc làm giảm nhu động ruột propanthelin làm tăng SKD của

1.2 Phân bố

Sau khi dùng thuốc, pha phân bố của digoxin kéo dài từ 6-8 tiếng [53] Sau khoảng thời gian này, nồng độ digoxin trong huyết thanh giảm mạnh, mức độ giảm còn phụ thuộc vào tốc độ thải trừ thuốc ra khỏi cơ thể Cực đại và độ dốc của pha hấp thu/phân bố trong đưòng cong nồng độ - tíiời gian phụ thuộc vào đường dùng thuốc và dạng bào chế Đối với từng bệnh nhân, tại thời điểm thuốc đạt nồng độ cân bằng, nồng độ thuốc ở pha hậu phân bố được dùng để đánh giá hiệu quả điều trị và độc tính của digoxin [66]

Digoxin phân bố rộng đến các mô và cơ quan [66],[116],[122] Theo các nghiên cứu về sự phân bố của digoxin, người ta thấy rằng nồng độ digoxin trong huyết thanh chỉ phản ánh một lượng nhỏ digoxin trong cơ thể vì phần lớn lượng digoxin được dự trữ trong các mô [27], Điều này được cho là có liên quan đến sự phân bố và hoạt tính trong cơ thể của enzym Na+/K+-ATPase - là enzym đích của digoxin [19],[24] Digoxin được chứng minh là phân bố nhiều nhất tại mô cơ tim [23],[27],[85] John Coltard và các đồng sự đã thực hiện một nghiên cứu Irên tám bệnh nhân suy tim được điều trị dài ngày bằng digoxin và thấy rằng nồng độ trung bình của digoxin trong cơ tim dao động từ 15,5 - 132 ng/g; với tỉ lệ so với nồng độ digoxin trong huyết thanh dao động từ 39:1 đến 155:1 Trong khi đó nồng độ trung bình của digoxin trong cơ xương dao động từ 7,5 - 23 ng/g; với tỉ lệ so với nồng độ digoxin trong huyết tương dao động từ 3:1 đến 58:1 Một số nghiên cứu khác của Doherty và các đồng sự trên những bệnh nhân có chức năng thận bình thường cho

thấy nồng độ digoxin tại thận của bệnh nhân cao hơn rẩt nhiều so với nồng độ digoxin tại cơ tim; song đối với những bệnh nhân suy thận thì nồng độ digoxiii tại

cơ tim là cao nhất (Hình 4a và 4b) [38] Sự khác nhau giữa nghiên cứu của Col tard

và xác định lượng phân bố khi nồng độ trong máu đã đạt trạng thái cân bằng, sự phân bố thuốc vào các pha cũng đạt trạng thái cân bằng.

KXí

lODiqo» «n

concentrctịQiì

n q / n

I loqortffisfnic scữle )

digoxin in patients on long-temi therapy”, Br M ed J, 2(5809), 318-9.)

Mặc dù mật độ phân bố của digoxin trong cơ xưong ít hơn nhiều so với trong

cơ tim (Hình 3) song tổng lượiig digoxin dự trữ trong mô cơ xương lại rất lớn vì trọng lượng cơ xưong có thể chiếm đến 43% trọng lượng cơ thể [27] Điều này cho phép giải thích sự ảnh hưởng của hoạt động thể lực đến sự phân bổ của digoxin Theo nghiên cứu của Joreteg và Jogestrand thự hiện trên một nhóm nam giới khỏe mạnh sử dụng digoxin dài ngày, sau khi hoạt động thể lực, các tình nguyện viên tham gia nghiên cứu có sự tăng 29% nồng độ digoxin trong cơ đi kèm với sự giảm 39% digoxin trong huyết thanh Mức độ thay đổi này phụ thuộc chủ yếu vào sự tăng dẫn truyền thần kinh tại cơ-xư(TQg và phụ thuộc một phần nhỏ vào cường độ vận động [68], Tập thể dục hàng ngày cũng có thể làm giảm lượng digoxin trong huyết

m cg đigoxin/ gm ô

Hình 4a Phân bố digoxin trong các mô cơ quan ở bệnh

nhân suy tim có chức năng thận bình thường

Hình 4b Phân bố digoxin trong các mô cơ quan ở bệnh nhân suy tim có kèm suy thận

(Doherty, J.E., W.H Perkins, and W J Flanigan, (1967), ’’The distribution and concentration o f tritiated

digoxin in human tissues", Ann Intern Med, 66, 116)

Digoxin không phân bố nhiều vào các mô mỡ nên nồng độ thuốc trong huyết thanh phụ thuộc vào sự thay đổi lượng cơ của cơ thể [53],[116] Thuốc qua được hàng rào nhau thai và thường được chỉ định cho phụ nữ có thai để điều trị một số ca loạn nhịp trên thất cho thai nhi Tại thời điểm sinh nở, nồng độ digoxin trong máu

em bé cân bằng với nồng độ thuốc trong máu mẹ [62],[116] Digoxin còn qua được hàng rào máu não [66],[116] Nồng độ digoxin trong dịch màng não chiếm khoảng 14% nồng độ digoxin huyết thanh ở thời điểm cân bằng Sự có mặt của digoxin

Trong huyết thanh, tỉ lệ digoxin liên kết với protein mang dao động từ 5-60%, tùy theo phương pháp đo lường Tuy nhiên, ở người khỏe mạnh, các tài liệu đều thống nhất con số này thường ở trong khoảng từ 20%-30% [19],[35],[43],[84] Phần lớn digoxin gắn với albumin Mức độ gắn với digoxin của albumin là rất lớn, khoảng 9 x 1 0 ^ liưmol ở 37°c Giảm nhiệt độ xuống còn 36°c, 2/3 digoxin trong huyết thanh gắn với albumin [43].

Thể tích phân bố của digoxin (Vd) dao động mạnh tùy theo từng cá thể, từ 4-9 L/kg ở người bình thường và từ 1,5 - 8,5 L/kg ở bệnh nhân suy thận [19],[66],[122] Có nhiều giả thuyết giải thích nguyên nhân dẫn đến sự giảm Vd của digoxin trong bệnh lý suy thận Nguyên nhân đầu tiên được cho là có liên quan đốn sai số của phương pháp đo Các phương pháp đo thông dụng trong các nghiên cứu như phương pháp huỳnh quang miễn dịch hoặc phưotig pháp phóng xạ miễn dịch, đều có thể bị ảnh hưởng bởi các chất chuyển hóa của digoxin Bình thường, digoxin chuyển hóa rất ít, nồng độ các chất chuyển hóa trong huyết thanh chiếm một lưọTig không đáng kể nên khó gây sai số Tuy nhiên, khi bệnh nhân có suy thận, nồng độ các chất chuyển hóa trong huyết thanh có thể tăng cao, gây sai số cho phương pháp xác định Nồng độ thuốc trong máu tăng cao hon bình thường có thể bao gồm cả digoxin và các chất chuyển hóa của nó, dựa vào kết quả ấy có thể thấy hiện tượng

Vd giảm [39], Nguyên nhân thứ hai được cho là vì cùng với mức độ tiến triển của suy thận, người ta thấy có sự giảm khả năng liên kết giữa protein mang và digoxin;

do đó nồng độ thuốc tự do trong máu sẽ cao hơn, dẫn đến giảm Vd Một nguyên nhân khác cũng được xem xét là sự mất cân bằng điện giải xảy ra khi suy thận [49],

Nồng độ các chất điện giải trong máu, đặc biệt là nồng độ kali, có liên hệ chặt chẽ đến khả năng phân bố ngoài hệ thống tuần hoàn của digoxin Cơn tăng kali huyết

cấp có thể dẫn đến giảm nồng độ digoxin tại một số mô như mô tim, và mô cơ- xương; ngược lại cơn giảm kali huyết làm tăng phân bố digoxin đến mô tim và mô

cơ-xương [66] Nguyên nhân cuối cùng được đề cập đến là sự phân bố lại nồng độ digoxin trong các mô [69] Đây vẫn là vấn đề đang được tranh luận, chưa có nguyên nhân nào giải thích thỏa đáng cho hiện tượng giảm Vd của digoxin trong suy thận

Đặc điểm phân bố của digoxin còn bị ảnh hưởng bởi tuổi tác Vd của digoxin dao động từ 6-10 L/kg ở trẻ sơ sinh đủ tháng và trong khoảng từ 10-22 L/kg ở trẻ em; cao gấp từ 1 , 5 - 2 lần Vd ở người lớn Có sự khác biệt này ở trẻ em, có thể do

ba nguyên nhân; sự tăng nhạy cảm của các mô với thuốc, lượng dịch ngoại bào lớn

và sự giảm nhẹ của các protein mang trong huyết tương [116] Đối với người cao tuổi, lưọng cơ và lượng nước trong cơ thể giảm, do đó Vd của một số thuốc thân nước như digoxin có thể giảm, dẫn đến tăng nồng độ digoxin trong huyết thanh bệnh nhân cao tuổi [14],

Một yếu tố ảnh hưởng khác là bệnh lý về tuyến giáp Doherty và các đồng sự

đã tìm thấy sự khác biệt có ý nghĩa thống kê giữa nồng độ digoxin trong huyết thanh bệnh nhân mắc bệnh tuyến giáp và bệnh nhân có tuyến giáp bình thường Bệnh nhân cường giáp có nồng độ thuốc trong huyết thanh thấp và bệnh nhân suy giáp có nồng độ thuốc trong huyết thanh cao Điều này hoàn toàn phù họp với bằng chứng lâm sàng về tăng tính nhạy cảm của digoxin trong suy giáp và tăng tính kháng digoxin trong cường giáp [35], Các yếu tố ảnh hưcmg đến đặc điểm phân bố của digoxin được tóm tắt trong bảng 2

1.3 Chuyển hóa

Các con đưòng chuyển hóa của digoxin được mô tả trong hình 5 Con đường chuyển hóa đầu tiên là con đường thủy phân đường digitoxose gắn với vị trí C-3 của nhân steroid tạo thành các chất chuyển hóa: digoxigenin bisdigitoxosid, digoxigenin monodigitoxosid, và digoxigenin Sau đó, phần lớn lượiig digoxigenin bị ôxi hóa

thành 3-ceto-digoxigenin; chất này lại bị khử thành 3-epi-digoxigenin và tiếp tục bị phân cắt thành các chất chuyển hóa phân cực khác [4],[46],[47],[51] Trong các chất chuyển hóa trên, chỉ có digoxigenin bis và monodigitoxosid được cho là còn hoạt tính [4] trong khi digoxigenin đã giảm 2/3 tác dụng sinh học [46].

Con đường chuyển hóa thứ hai của digoxin là con đường khử hóa nối đôi của vòng lacton tạo thành dihydrodigoxin Dihydrodigoxin lại tiếp tục bị Ihủy phân thành các chất chuyển hóa khác là dihydrodigoxin bisdigitoxosid, dihydrodigoxin monodigitoxoside, dihydrodigoxigenin và các chất chuyển hoá chưa xác định được khác [34],[97],[105] Con đường chuyển hóa này được coi là con đường bất hoạt chính của digoxin vì các chất chuyển hóa gần như không còn hoạt tính, tác dụng sinh học giảm còn từ 1/7-1/36 [4],[34],[97],[105]

Ha.

Hcr"

Khử vòng ỉactone Dỉgoxln

Digoxígenỉn bisd^iĩoxosỉde

- Oìỡoxigenln Chẳt dìuyển hỏa khác < = monodlgỉtoxoslđe

Chẩt chuyển hỏa khác < = Dlgoxigenín

Dihyđrodỉgoxin

Dihydrodĩgoxín bisdigitoxoside

Dlhyd rođigoxlgenln monodigitoxoside Dihyđrodlgoxigenin

CẢC CHẤT CHUYỂN HÓA KHÁC

Chát chuyển hóa khác < 5 = 3>KetD>dỉgoxí9enin

Các chắt chuyển hỗa phân cực khác

Hình 5 Sơ đồ chuyển hóa của digoxin trong cơ thể

(Jerome J Schentag PharmD, F., A.J Bang, and J.L Kozinski-Tober (2005), Digoxin, Applied

Pharmacokinetics and Pharmacodvnamics: Principles o f Therapeutic Drug Monitoring, Lippincott

Williams & Wilkins, p 410-433.)

Cả hai con đường chuyển hóa đều chủ yểu xảy ra tại hệ thống tiêu hóa [63] Theo con đường đầu tiên, sự thủy phân gốc đường digitoxose được cho là có liên

quan chặt chẽ đến pH dịch vị Theo một nghiên cứu in vitro, 3H-digoxin-12a dạng

dung dịch bị thủy phân ít nhất tại pH = 3, tốc độ thủy phân tăng khi pH giảm Với giá trị pH nhỏ hon 1,2 thì hơn 90% digoxin bị thủy phân trong vòng 60 phút, và với giá trị pH = 0,9 khi kích thích pentagastrin- là một tác nhân gây tăng tiết acid dạ dày, thì gần như digoxin bị thủy phân hoàn toàn trong vòng 90 phút Nghiên cứu

trên tiếp tục được tiến hành trên in vivo, kết quả cho thấy khi kích thích

pentagastrin, 87-88% 3H-digoxin-12a bị thủy phân tại dạ dày sau 90 phút Chất chuyển hóa chủ yếu là digoxigenin [46-48] Bình thường, nồng độ các chất chuyển

hóa theo con đường này được cho là chỉ chiếm một lưọTig nhỏ hơn 14% [47],[63], tuy nhiên nồng độ này có thể tăng nhiều gây ảnh hưởng đến nồng độ digoxin trong huyết thanh trong một số trường họp bệnh lý liên quan đến tăng tiết dịch dạ dày hoặc do ảnh hưởng của một số các chất gây giảm pH dịch dạ dày như rượii và cafein [47]

Thời gian lưu của thuốc tại dạ dày cũng là một yếu tố quan trọng ảnh hưởng đến hấp thu và chuyển hóa digoxin theo con đường này Bất cứ một yểu tố ảnh hưởng nào làm giảm thời gian tháo rỗng dạ dày, bao gồm các thuốc làm giảm nhu động ruột, cũng có thể kéo dài thời gian thủy phân của thuốc tại dạ dày; và ngược lại, các yểu tố làm giảm khả năng tiếp xúc của thuốc với dịch dạ dày như màng bao tan trong ruột hoặc các thuốc làm tăng nhu động ruột cũng làm giảm quá trình chuyển hóa này Dạng bào chế cũng có thể ảnh hưởng đến mức độ thủy phân: dạng bào chế rã nhanh sẽ bị thủy phân nhiều hơn [46] Tuy nhiên do cũng tìm thấy các chất chuyển hóa bởi quá trình thủy phân trên trong nước tiểu sau khi tiêm digoxin nên con đường thủy phân không phải là yếu tố duy nhất tạo nên các chất chuyển

hóa này [47],[63]

Con đường chuyển hóa thứ hai cũng góp phần quan trọng trong việc giải thích nồng độ digoxin trong huyết tương ở một số bệnh nhân Sự Idiử vòng lacton này

được cho là do một loại vi khuấn gram dương sống tại đường ruột gây ra, có tên là

Eubacterium lentum [97],[105] Chất chuyển hóa chính theo con đường này là

dihydrodigoxin, chiếm 0.3-26% tổng lượng đigoxin và lượng chất chuyển hóa có mặt trong nước tiểu song lại gần như không còn hoạt tính Mặc dù không thể sử

dụng con đường chuyển hoá này để giải thích cho hiện tượng không có đáp ứng khi dùng thuốc ở liều điều trị; nhưng trong các trường hợp sử dụng liều cao mà vẫn

không có đáp ứng điều trị thì sự tăng khử digoxin có thể là một nguyên nhân đáng được quan tâm [97] Sử dụng kháng sinh (như tetracyclin hoặc erythromycin) đồng thời cùng digoxin có thể làm tăng gần gấp đôi nồng độ digoxin trong huyết thanh do kháng sinh diệt hầu hết các vi khuẩn đường ruột [82] Clarithromycin cũng tương tác với digoxin, và có thể gây ngộ độc digoxin [125]

Mặc dù hệ thống tiêu hóa đóng vai trò chủ đạo trong cả hai con đường chuyển hóa của digoxin, nhưng gan và các cơ quan khác cũng tham gia vào quá trình chuyển hóa này Tại gan, digoxigenin bị ôxy hóa thành 3-ceto-digoxigenin, chất này lại bị khử thành 3-epi-digoxigenin [66] Sản phẩm này tiếp tục bị phân cắt thành các chất chuyển hóa có cực khác Sự phân cắt này được cho là không phụ thuộc vào enzyme cytochrome P450, mà chủ yếu liên quan đến enzyme ƯDP-glucuronvl transferase, chuyển hóa thông qua con đưòmg liên kết với acid glucuronic và acid sulfuric Mono-digitoxosid cũng chuyển hóa thành các chất chuyển hóa có cực khác thông qua con đường này [4],[77] Ngoài ra, digoxin cũng được cho là có chuyển hóa một phần nhỏ ở thận, tuy nhiên chưa có nhiều bằng chứng làm rõ cơ chế chuyển hóa tại đây [35]

Một yếu tố quan trọng ảnh hưởng đến dược động học của digoxin là bơm ^'ận chuyển phụ thuộc ATP P-glycoprotein (P-gp) Đây là một bơm vận chuyển có mặt tại nhiều mô trong cơ thể; bao gồm lớp biểu mô ruột non-ruột già, tuyến thượng thận, nhau thai, bề mặt của ống thận, gan, tụy và các tế bào nội mạc mao mạch não

[76]

Trong các vị trí kể trên, bơm P-gp ở bề mặt các tế bào biểu mô ruột đóng vai trò quan trọng nhất và là tác nhân đối với nhiều tương tác có ý nghĩa quan trọng của digoxin Bơm P-gp tại các tế bào nhung mao một có nhiệm vụ hạn chế nồng độ thuốc trong máu bằng cách bơiĩi ngược thuốc trở lại lòng ruột và hạn chế tái hấp thu thuốc vào tuần hoàn bằng cách thải trừ thuốc qua phân [45],[87] Do đó, ở những bệnh nhân có hoạt lực P-gp cao sẽ có nồng độ digoxin trong huyết thanh thấp và ngược lại, những bệnh nhân có hoạt lực P-gp thấp sẽ có nồng độ digoxin huyết thanh cao [42],

Hình 6 Hoạt động của bơm P-gp phụ thuộc ATP (http://c 0 mm 0 ns.wikimedia 0 rg/wiki/File:Fiincti 0 n o f P-glvcoprotein.Dng Ngày truy cập:

thải của digoxin không thay đổi đáng kể khi dùng kết hợp cùng riíarapicin Điều này chứng tỏ tương tác giữa rifampicin và digoxin chủ yếu do sự kích thích bơm P-

gp của rifampicin [56] Ngược với rifampicin, quinidin là một thuốc ức chế bơm P-

gp Trong một nghiên cứu về việc tăng hấp thu digoxin bằng cách ức chế bơm vận chuyển P-gp, quinidin đã được chứng minh là làm tăng đáng kể lượng digoxin được hấp thu vào hệ thống tuần hoàn (55.8% ± 21.2% so với 22.3% ± 8.9% khi sử dụng digoxin đơn độc) [64] Tương tác giữa clarithromycin và các kháng sinh nhóm macrolid cũng được cho là có liên quan đến bom P-gp Bên cạnh cơ chế ức chể sự sinh trưởng của các vi khuẩn đường ruột, các kháng sinh này còn ức chế P-gp tại ruột và thận, làm tăng hấp thu digoxin ở ruột và giảm thải trừ digoxin theo cơ chế

vận chuyển tích cực tại ống thận Sử dụng đồng thời digoxin và các kháng sinh nhóm marcrolid có thể làm tăng nhiều nồng độ digoxin trong huyết thanh bệnh nhân, một vài trường hợp có khả năng dẫn đến ngộ độc digoxin [76],[91],[103],[129]

Mặc dù trong cơ thể, digoxin không chuyển hóa nhiều mà thải trừ chủ yếu qua nước tiểu dưới dạng còn hoạt tính, song nghiên cứu về các chất chuyển hóa của digoxin vẫn là một vấn đề đáng quan tâm vì một số các phương pháp định lượng đang được sử dụng hiện nay không tính chọn lọc đặc hiệu trên digoxin, các chất chuyển hóa của digoxin cũng có ái lực tương tự với các phương pháp này (như phương pháp định lượng miễn dịch huỳnh quang hoặc miễn dịch phóng xạ) [124]

Do đó, kết quả định lượng có thể thiếu chính xác, ít nhiều ảnh hưởng đến việc xác định liều và tiên lượng các tác dụng không mong muốn của digoxin dựa trên nồng

độ huyết thanh trên lâm sàng

1,98% digoxin được tìm thấy trong nước tiểu và 31,6 ± 7,6% digoxin được tìm thấy trong phân [63] Theo một nghiên cứu khác, Doherty nhận thấy 60-80% digoxin được thải trừ qua nước tiểu của người sau bảy ngày tiêm tĩnh mạch [36] Cơ chế

thải trừ ở thận của digoxin được cho là nhờ cơ chế lọc ở cầu thận và cơ chế bài tiết tích cực ở ống thận [25],[74],[89],[90],[114] Trên nhiều loài động vật, người ta thấy có sự tái hấp thu digoxin tại ống thận Tuy nhiên ở người, giả thuyết về sự tái hấp thu digoxin tại ống thận vẫn đang là vấn đề gây tranh cãi [25],[58],[114],[121]

Group 1 Group li

110' 100-

s o ­ so Ồ

-Y = (.99)X + 7.36 std error 097 r= 93

° 0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 1Ỏ0 110

C L , ( m l / m i n / 'cr 1.7 3m ^ )

Hình 7 Mối quan hệ tuyến túih giữa độ thanh thài digoxin tại thận (Cldig) và độ thanh thài creatinin (CIct) trên bệnh nhân có Clcr > 50 ml/phút/l,73m^ (nhóm 1); và bệnh nhân có Clcr< 50 m!/phút/l,73m^ (nhóm 2) (Okada, R., et al., (1978), "Relationship between plasma concentration and dose o f digoxin in patients with

and without renal impairment", Circulation, 58, 1196-1203.)

ĐỘ thanh thải toàn phần của digoxin ở người trưởng thành có chức năng gan thận bình thường là khoảng 180 mL/phút X 1,73 m'^, dao động từ 100 đển 300 mL/phút X 1 [ 6 6 ] Các nghiên cứu đều đã chứng minh được mối liên hệ tuyến tính giữa độ thanh thải digoxin ở thận và độ thanh thải creatinin, không phụ thuộc vào chức năng thận và độ tuổi (Hình 7) Khi độ thanh thải creatinin giảm thì

độ thanh thải digoxin ở thận cũng giảm và ngược lại [89],[90],[95],[104] Do đó, ở bệnh nhân suy thận, khi độ thanh thải creatinin giảm thì nồng độ digoxin trong máu

có thể tăng cao do giảm thải trừ digoxin Điều này có thể dẫn đến ngộ độc digoxin

nếu bệnh nhân không được hiệu chỉnh lại liều Cũng nhờ mối quan hệ tuyến tính này mà tỉ lệ giữa độ thanh thải digoxin và độ thanh thải creatinin (Cldig/Clcr) thường được sử dụng để đánh giá mức độ thải trừ digoxin ở thận Bình thường, tỉ lệ này vào khoảng 1,09 ± 0,27 [90].

Bên cạnh độ thanh thải creatinin, người ta cũng đã chứng minh là nồng độ urê trong máu có thể được dùng để đánh giá độ thanh thải của digoxin thông qua tương quan tỉ lệ nghịch giữa nồng độ urê trong huyết thanh và nồng độ digoxin thải trừ qua nước tiểu Nồng độ urê huyết thanh càng cao, digoxin càng ít được bài tiết[36],[58] (Hình 8) Khi nồng độ urê trong huyết thanh đạt mức 70-80 mg% thì cần giảm liều digoxin Điều này cũng góp phần giải thích mối quan hệ giữa độ thanh thải digoxin và mức độ suy thận Những bằng chứng tương tự được quan sát thấy trên bệnh nhân thiếu thận và mổ cấy ghép thận Lọc máu và lọc màng bụng không thể làm tăng thải trừ digoxin vì đa số thuốc gắn với các mô đích; mà ngược lại có thể gây ngộ độc digoxin do kali máu trong quá trình lọc máu có thể giảm đột ngột dưới mức khuyến cáo [36]

ịO

Hình 8 Mối quan hệ tỉ lệ nghịch giữa nồng độ ure huyết và nồng độ digoxin trong nước tiểu

(Doherty, J.E., (1968), "The clinical pharmacology o f digitalis glycosides: a review", Am J M e d Sci, 255,

382-414)

Có rất nhiều nghiên cứu xung quanh những yếu tố ảnh hưởng đển độ thanh thải của digoxin Lưu lượng máu qua thận là một yếu tổ được cho là có ảnh hưởng đến độ thanh thải của digoxin ở thận Tăng lưu lượng máu qua thận trong thời gian ngắn bằng các thuốc giãn mạch trên bệnh nhân suy tim làm tăng 50% độ thanh thải của digoxin ở thận Tuy nhiên cơ chế của ảnh hưởng này vẫn chưa được làm rõ

[25] Thể tích nước tiểu cũng là một yếu tố ảnh hưởng được cân nhắc Theo nghiên cứu của Marcus, mức độ thải trừ digoxin qua nước tiểu không phụ thuộc vào lượng nước tiểu [25],[36],[86] Song một vài nghiên cứu khác về tương tác giữa digoxin

và thuốc lợi tiểu lại cho rằng giảm thể tích nước tiểu có thể là một trong các nguyên nhân dẫn đến giảm thải trừ digoxin [58],[114],[121], Do đó việc tăng thể tích nước tiểu sẽ là một biện pháp giải độc digoxin quan trọng vì làm tăng thải trừ digoxin ra

khỏi cơ thể [114]

Tình trạng suy tim cũng ảnh hưởng đến độ thanh thải digoxin Một trong hai chỉ định chính của digoxin là phối hợp điều trị suy tim nặng, giai đoạn III-IV và suy tim sung huyết [108] Vì digoxin có cửa sổ điều trị hẹp nên ảnh hưcnig của tình trạng bệnh lý này đến mức độ thải trừ và nồng độ của digoxin trong huyết thanh bệnh nhân rất được quan tâm Bệnh nhân suy tim sung huyết tăng tái hấp thu natri ở ống lượn gần vì nồng độ natri trong huyết tương giảm Cơ chế này đồng thời gây tàng tái hấp thu digoxin ở ống lượn gần, do đó có thể gây giảm mạnh độ thanh thải digoxin [89], Trong một nghiên cứu của Naffs và đồng sự trên các bệnh nhân điều trị bằng digoxin, tỉ lệ Cldig/Clcr giảm chỉ còn 0,73 ±0,15 ở nhóm bệnh nhân suy tim sung huyết (10 bệnh nhân suy tim sung huyết nặng) so với tỉ lệ 1,09 ± 0,27 ở nhóm chứng (9 bệnh nhân chỉ mắc bệnh rung nhĩ) (p<0,005) [90]

Độ thanh thải của digoxin ở thận thay đổi theo độ tuổi Theo một nghiên cứu,

độ thanh thải tại thận của digoxin ở mức rất thấp ở trẻ 1 tháng tuổi (50 ml/phút/1,73 m^) nhưng tăng nhanh đến mức tương đương người trưởng thành (130-150

ml/phúưl,73m^) khi trẻ được 5 tháng tuổi [55] Một nghiên cứu khác cũng cho thấy

tỉ lệ trung bình Cldìg/Clcr ở trẻ tiền dậy thì (1,49 ± 0,67) cao hon ở trẻ 2 tháng tuổi

Tỉ lệ này giảm xuống còn 0,82 ± 0,25 ở người trưởng thành [81] Điều này có thể được giải thích do mức độ bài tiết ở ống thận giảm dần bắt đầu từ khi trẻ bước vào

độ tuổi dậy thì; và sự khác biệt này là nguyên nhân khiến trẻ em cần sử dụng

digoxin liều cao hơn liều điều trị cho người lớn [80],[81],

Các yếu tố khác ảnh hưởng đến sức lọc cầu thận và mức độ bài tiết ở ống thận cũng ảnh hưỏng đến độ thanh thải của digoxin ở thận Khi bệnh nhân có nồng độ

kali huyết thấp, sự bài tiết digoxin ở ổng thận giảm đáng kể Nhưng khi nồng độ kali trong máu quay trở về giá trị bình thường, quá trình bài tiết digoxin sẽ tăng tới mức bình thường [113] Một vài tưong tác quan trọng cũng xảy ra khi digoxin được

sử dụng đồng thời cùng các thuốc có tác động lên sự bài tiết ở thận Spironolacton, quinidin, verapamil có thể làm giảm thải trừ digoxin do ức chế sự bài tiết ở ống thận, gây tăng nồng độ digoxin trong huyết tưong, làm tăng nguy cơ ngộ độc digoxin nếu bệnh nhân không được theo dõi và hiệu chỉnh liều [96],[107],[119]

Con đường thải trừ ngoài thận của digoxin và các chất chuyển hóa của thuốc bao gồm bài tiết qua mật và bài tiết qua ruột [35],[37],[72] Nồng độ trung bình của H^-digoxin trung bình được tìm thấy ở phân sau khi uống, tiêm bắp và tiêm tĩnh mạch lần lượt là 20%, 10%, 12% (so với nồng độ thuốc ban đầu)[35] Một số nghiên cứu đã tìm thấy digoxin và một số chất chuyển hóa của thuốc trong phân sau khi tiêm tĩnh mạch; đây là bằng chứng cho thấy có sự tham gia của chu trình gan ruột vào thải trừ digoxin [37],[72], Cholestyramin được chứng minh là làm giảm mức độ thải trừ digoxin nhờ ức chế chu trình gan ruột [37] Than hoạt tính có thể làm giảm hấp thu đáng kể các glycosid, thậm chí cả khi uổng than hoạt tínli sau glycosid Trong suốt quá trình điều trị bằng digoxin, uống than hoạt tính làm giảm 31,2% nồng độ digoxin trong huyết thanh Nhờ vận dụng hiểu biết này, than hoạt tính được coi là một biện pháp quan trọng có hiệu quả trong giải độc digoxin cấp

1.5 Ảnh hưởng của giói tính và chủng tộc đến đặc tính dưực động học của digoxỉn

Các đặc tính dược động học của digoxin được cho là không khác biệt giữa hai giới [78] và không khác biệt giữa các chủng tộc (da trắng, da đen, da vàng)[53],[117] Chưa có nhiều nghiên cứu chính thức về vấn đề này Hai yếu tố liên quan đến giới tính và chủng tộc có khả năng gây ảnh hưởng đến dược động học của digoxin, là độ thanh thải creatinin ở thận (do digoxin thải trừ chủ yếu qua thụ,0 và hoạt động của P-gp Tuy nhiên các nghiên cứu đều cho thấy không có sự khác biệt

có ý nghĩa thống kê giữa nam và nữ, giữa các chủng tộc về độ thanh thải creatinin ở thận và hoạt động của P-gp [65],[76],[117] Ngoài ra, những nghiên cứu về digoxin gần đây trên dân số Châu Á (Nhật, Thái Lan, Malaysia) cũng cho các kết quả tương đưong với các nghiên cứu trên dân số Châu Âu, Châu Mỹ [44],[98],[127] Như vậy,

có thể kết luận rằng giới tính và chủng tộc không phải là yếu tố ảnh hưởng đến đặc tính dược động học của digoxin

Các thông số dược động học, các yếu tố ảnh hưởng và các tương tác thuốc được lóm tắt trong các bảng sau

Bảng 1 Tóm tăt các thông sô dược động học của digoxin

Giá trị trung bình (±SD)

(khi chức năng gan thận bình thưÒTig)

- chưa xác định được giá trị trung binh

(Jerome J Schentag PharmD, F., A.J Bang, and J.L Kozinski-Tober, (2005), Digoxìn, in Applied

Pharmacoỉdnetics and Pharmacodynamics: Principles o f Therapeutic Drug Monitoring, Lippincott Williams

& Wilkins, p 410-433)

Bảng 2 Ảnh hưởng của các yếu tố bệnh lý và sinh lý đến hấp thu, phân bố và đáp ứng của digoxin

Yêu tô Mô tả ứng dụng lâm sàng

sử dụng dạng bào chế lỏng.

Nên ị liêu tải mg/kg và liêu duy tri

tuổi dậy thì

t liêu mg/kg nêu cân, cân theo dõi SDC chọn lọc vì không dự báo được trước đô thanh thải

tầm quan trọng của vòng tuần hoàn này

Cân có thêm lượng giá vê hiệu quả của các chất hấp phụ đối trong giải độc digoxin (có thể xem xét đến than hoạt)

độ digoxin tại cơ xương

Bệnh nhân cân được nghỉ ngơi trước khi lấy mẫu máu

hưởng bởi thức ăn Anh hưởng của thức ăn

nhiều chất xơ

chứa đung dịch digoxin Phâu thuật căt một phân dạ

Suy giảm hấp thu (các bệnh

liên quan và các trường hợp

điều trị hóa chất/phóng xạ)

digoxin có thể làm tăng SKD; theo dõi SDC và bổ sung liều nếu cần.

huyết tương không có ảnh hưởng quan trọng trên lâm sàng

trên hê tim mach

Không được áp dụng mức liêu thông thường, bổ sung kali.

quan đến ị kali nội bào

Không được áp dụng thang liêu thông thường, bổ sung magie

một vài dữ liệu trong y văn chưa nhất quán)

Đối với một vài bệnỉi nhân, thang liều thông thường có thể quá thấp.

thường Khi tăng liều, nguy cơ ngộ độc rất cao.

digoxin huyết thanh thấp hơn; theo dõi đôc tính

đổi đặc điểm phân bố của digoxin

ị liều tải và liều duy trì, xác định liều dựa vào chỉ số Clcr; theo dõi SDCs và độc tính

(Jerome J Schentag PhaimD, F., A J Bang, and J.L Kozinski-Tober, (2005), Digoxin, in Applied

Pharmacokinetics and Pharmacodynamics: Principles o f Therapeutic Drug Monitoring, Lippincott Williams

& Wilkins, p 410-433)

Bảng 3 Tương tác thuốc với digoxin

Các antacid (uông) ưồng cùng digoxin với một lượng lớn làm ị

hấp thu digoxin khoảng từ 25-35%

Thời điêm uông cách xa nhau (ví dụ: uống digoxin Ih trước hoặc 2-3h sau khi uống antacid)

Kháng sinh (uông) Có thê làm tăng hâp thu digoxin do ị lượng

VK chí ở đường ruột ( ị chuyển hóa digoxin thành các dạng không còn hoạt tính) Riêng tetracycline và erythromycin tăng nồng độ các chất chuyển hoá trong huyết thanh (có thể chiếm đến 10%)

t SDC có thê dân đên các triệu chứng ngộ độc, cần tránh nếu có thể Nếu không, cần

đo SDC bằng các phương pháp ít bị ảnh hưởng bởi các chất chuyển hoá.

Cholestyramin hoặc

colestipol

Liên kêt với digoxin trong bệnh gut, ị SKD 20-35%

ưông cách xa nhau (ví dụ: uông digoxin

Ih trước hoặc 2-3h sau uống cholestyramin hoặc colestipol) Kaolin- pectin ưông cùng digoxin với liêu cao làm ị hâp thu

digoxin 60%

Uồng cách xa nhau (ví dụ: uông các thuôc cầm tiêu chảy 2h sau khi uống digoxin)

làm ị SKD của digoxin 25% do làm 1 nhu động ruột

Giảm tương tác băng cách sử dụng viên nang digoxin

chưa rõ)

ư ông cách xa nhau hoặc tránh sử dụng cùng thời điểm

làm I hấp thu digoxin ở hệ tiêu hóa

Hạn chê tương tác băng cách sử dụng viên nang digoxin

từ 5-7 ngày uống cùng nhau Cơ chế: ị thải trừ digoxin (qua thận và ngoài thận)

Hội chứng ngộ độc digoxin có thể xuất hiện, theo dõi SDC và có thể giảm liều Cyclosporin Có sự tăng đáng kê SDC sau liêu cyclosporin

đầu tiên ở một vài ca cấy ghép tim mạch

Nguyên nhân: ị Vd biểu kiến và độ thanh thải của huyết tương Bệnh nhân có thể gặp vấn đề

ở thận, dẫn đến t SDC

Theo dõi chặt chẽ SDC và chức năng thận khi bắt đầu hoặc ngừno; điều trị bằng cyclosporin

thải tại thận của digoxin ở các bệnh nhân tim mach

Theo dõi chặt chẽ SDC khi bắt đầu điều trị bằng propafenon

loại thuốc một lúc Cơ chế: ị Vd, ị thải trừ digoxin tại thận và ngoài thận, có thể làm t mức độ và tốc độ hấp thu digoxin

SDC tăng có thê gây ra hội chứng ngộ độc digoxin Theo dõi SDC và có thể giảm liều

Spironolacton t SDC, có thê vi ị độ thanh thải của digoxin

tại thận và ngoài thận; ị Vd biểu kiến

Theo dõi thường xuyên SDC và có thê giảm liều digoxin Kiểm tra mức độ ảnh hưởng của Spironolacton và các chất chuyển hóa của nó

bệnh nhân và ị thải trừ digoxin qua thận và ngoài thận

SDC tăng có thê gây hội chứng ngộ độc digoxin; ị liều và thường xuyên theo dõi SDC Diltiazem có thể không có tương tác này

(Jerome J Schentag PharmD, F., A J Bang, and J.L Kozinski-Tober, (2005), Digoxin, in Applied

Pharmacokinetics and Pharmacodynamics: Principles o f Therapeutic Drug Monitoring, Lippincott Williams

& Wilkins, p 410-433)

2 M ỐI QUAN HỆ GIỮA DƯỢC ĐỘNG HỌC VÀ Dược Lực HỌC

Digoxin có các tác dụng dược lý trẽn tim và ngoài tim Tác dụng trên tim bao gồm: tác dụng co cơ tim dương tính và tác dụng trên dẫn truyền ở tim (là tác dụng chính - liên quan đến chỉ định của thuốc) Tác dụng ngoài tim bao gồm tác dụng trên cơ trơn và hệ thần kinh (phần lớn liên quan đến tác dụng không mong muốn)

Sở dĩ có các tác dụng trên phần lớn là do digoxin, cũng giống như các glycosid trợ tim khác, có ái lực cao và đặc hiệu đối với phức hệ NaVK^ - ATPase nằm ở bề mặt các tế bào nhân thật [19] Các glycosid ức chế phức hệ NaVK^ - ATPase, làm giảm nồng độ kali và tăng nồng độ natri nội bào Nồng độ natri cao trong tế bào sẽ làm giảm vận chuyển canxi qua hệ vận chuyển Na^/Ca^"^ tại cơ tim, gây tăng nồng độ canxi nội bào dự trữ tại các lưới nguyên sinh cơ tưong Kết quả là một lượng lớn canxi sẽ được giải phóng từ lưới nguyên sinh cơ tương trong mỗi nhịp đập của tim, làm tăng lực co cơ tim (Hình 9) [24] Ngoài ra, ức chế bơm natri có thể làm tăng độ nhạy cảm của thụ thể cảm áp trong bệnh lý suy tim Điều này có thể giải thích cho tác dụng điều hòa thần kinh - thể dịch xuất hiện khi sử dụng digoxin với liều thấp

Hình 9 Sơ đồ cơ chế tác dụng của digoxin

Digoxin có cửa sổ điều trị hẹp, độc tính xuất hiện trên lâm sàng khi digoxin được sử dụng với liều cao hơn liều cần thiết để đạt được hiệu quả điều trị Tác dụng không mong muốn của digoxin thường thể hiện trên hệ tim mạch (chiếm gàn 50%

các ca ngộ độc), hệ tiêu hóa (25%), hệ thần kinh và một vài cơ quan khác như hệ sinh dục, hệ tạo máu [53] Các triệu chứng ngộ độc digoxin được liệt kê chi tiết trong bảng 4.

Bảng 4 Các triệu chứng ngộ độc digoxin

1 Các rôi loạn nhịp tim: N ô n

- B lo c n h ĩ thất độ I và II, b lo c tim tiến triển C hứng lãnh cảm

- Tăng dẫn truyền qua đường phụ trong hội giác)

- N hịp nhanh kịch phát tâm thất kèm bloc V ú to (đặc biệt khi sử dụng cùng spironolactone)

2 C á c rối lo ạ n đ ư ờ n g tiê u hóa: Tăng kali m áu

B iế n g ăn

B uồn nôn

(Eichhorn, EJ and M Gheorghiade, (2002), "Digoxin", Prog Cardiovasc Dis, 44(4), 251-66.)

2.1 Tưoiig quan giữa nồng độ digoxỉn trong huyết thanh và tác dụng trên tim 2.1.1 Tác dụng co cơ dương tính

Mối quan hệ giữa nồng độ digoxin và đáp ứng dược lý đã được nghiên cứu trong nhiều nghiên cứu lớn nhỏ trên động vật và người Các nghiên cứu chỉ ra rằng tác dụng co cơ dương tính có thể được xác định bằng các thăm dò không chảy máu

sử dụng khoảng thời gian tâm thu (Systolic Time Intervals (STI)) Rút ngắn chỉ số tâm thu điện cơ học (QS2 index) phản ánh tốt nhất tác dụng co cơ dương tính của digoxin Việc sử dụng STI làm thước đo còn gây tranh cãi do nó chịu ảnh hirởng

của sự thay đổi tiền gánh và hậu gánh Tuy nhiên, thông số QS2I lại rất ít bị tác động bởi các yếu tố trên, nên khi kiểm soát được tiền gánh và hậu gánh, việc đo thông số QS2I thông qua STI có thể tin tưởng được [73],[75].

Ilình 9 Nồng độ digoxin (đường liền) và đáp ứng (đường đứt gãy) theo thời gian Đáp ứng là sự biến thiên của chỉ số QS 2 (Kramer, W.G., et a l, (1979), ’’Pharmacokinetics o f digoxin: relationship between response

intensity and predicted compartmental drug levels in man", Journal o f Pharmacokinetics and

Pharmacodynamics, 7, 47-61.)

Trong một nghiên cứu của Kramer và đồng sự về mối tương quan giữa nồng

độ digoxin và đáp ứng, 12 tình nguyện viên khỏe mạnh được cho sử dụng digoxin (1 viên nén 0,375 mg/ngày, SKD 0,8) Sau 4 ngày, nồng độ trong huyết thanh và đáp ứng của digoxin được phân tích theo mô hình dược động học bậc ba mở Ket quả được biểu diễn trong hình 10 Từ 6 đến 8 giờ đàu tiên sau khi tiêm truyền, digoxin đang trong pha phân bổ, không thấy có mối tương quan nào giữa nồng độ digoxin trong huyết thanh và đáp ứng Nồng độ thuốc trong huyết thanh tăng và giảm nhanh trong khi đáp ứng tăng từ từ theo thời gian Tuy nhiên, từ 12 đến 24 giờ sau khi tiêm thuốc, nồng độ thuốc trong máu và đáp ứng giảm song song cùng nhau

Vì tỉ lệ giữa đáp ứng và nồng độ thuốc khá ổn định trong giai đoạn này nên đây là thời điểm thích hợp nhất để lấy mẫu máu trong giám sát nồng độ thuốc Mau máu được lấy trong 8 tiếng đầu tiên có thể gây sai số lón trong việc xác định hiệu quả

điều trị của thuốc [75]

Tuy nhiên, nghiên cứu trên mới chỉ ra rằng có mối quan hệ giữa đáp ứng và nồng độ thuốc nhưng chưa làm rõ mối quan hệ ấy có tuyến tính hay không Nhiều nghiên cứu đã cho thấy không có mối quan hệ tuyến tính giữa đáp ứng co cơ dương tính và nồng độ digoxin trong huyết thanh Davidson và Gibson đã phát hiện có sự giảm quãng QAi từ 4-6 tiếng sau khi uống digoxin, chứng tỏ có sự tăng co thất trái Tác dụng này xảy ra 2 tiếng sau khi digoxin đạt nồng độ đỉnh Kết quả này chỉ ra rằng tác dụng co cơ dương tính không có mối tưong quan trực tiếp với nồng độ

digoxin trong huyết tương [31]

Hình 12 Nồng độ (đường liền) và đáp (đường liền) theo thời gian sau khi uống digoxin ứng (đường cắt) theo thời gian giữa sử

với liều: 1-0,75 mg tại thời điểm 0 và 0,25 mg dụng digoxin đường uống liều 0,75 lĩig và

tại thời điểm 6,12,18 giờ; 2-1,5 mg tại thời điểm đường tiêm liều 0,6 mg

0 và 0,5 mg tại thời điểm 6,12,18 giờ

(Ochs, H.R., G Bodem, and D.J Greenblatt, (1981), "Effect o f dose on bioavailability o f oral

digoxin”, E u rJ Clin Pharmacol, 19(1), 53-5.)

Trong một nghiên cứu khác, Kolibash và cộng sự đã đưa ra kết luận về mối tương quan không tuyến tính giữa nồng độ digoxin trong máu và đáp ứng (chỉ số

QS2I); Đáp ứng điều trị tăng không cân xứng với mức tăng của nồng độ Áp dụng trên lâm sàng, khi tăng liều (thậm chí tăng gấp đôi), gây tăng cao nồng độ tliuốc trong máu, bệnh nhân có thể phải đổi mặt với nguy cơ độc tính cao trong khi hiệu quả điều trị lại không đạt được mức mong muốn (Hình 11) Ket luận này ủng hộ xu hưóng sử dụng digoxin liều thấp trên lâm sàng Đồng thời nghiên cứu cũng chứng

minh rằng khi cần tác dụng nhanh, tiêm tĩnh mạch digoxin cho đáp ứng cao ngay từ 3-4 tiếng đầu tiên; tuy nhiên trong điều trị lâu dài, đường tiêm không thể hiện tác dụng vượt trội so với đường uống vì 12 giờ sau khi sử dụng thuốc thì đáp ứng giữa tiêm tĩnh mạch và uổng là như nhau (hình 12).

Nghiên cứu trên vẫn tồn tại một vài nhược điểm Đầu tiên, đối tượng nghiên cứu là các tình nguyện viên khỏe mạnh trong khi đáp ứng có thể khác trên bộnh nhân suy tim Thêm nữa, các kết quả điều trị và độc tính khác chưa được tính đển Tuy vậy, nghiên cứu vẫn có những ý nghĩa nhất định trong khảo sát mối quan hệ giữa nồng độ thuốc trong máu và đáp ứng co cơ dương tính [73^

2.1.2 Tác dụng làm chậm nhịp tim

Tác dụng làm chậm nhịp tim của digoxin trên bệnh lý rung nhĩ tuân theo hai

cơ chế: (1) tăng thời kì trơ của nút nhĩ thất và (2) giảm thời kì trơ cơ nhĩ Hai cơ chế trên được điều hoà bởi tác dụng trực tiếp của digoxin lên cơ tim và tác dụng gián tiếp của hệ phó giao cảm Kết quả là digoxin làm chậm dẫn truyền nút nhĩ thất, dẫn đến giảm nhịp tim [19],[21] Nhiều nghiên cứu đã được tiến hành nhằm xác định mối liên hệ giữa tác dụng gây chậm nhịp tim của digoxin với nồng độ trong mán cũng như liều của thuốc; đa số khảo sát mối quan hệ giữa nồng độ digoxin trong huyết thanh và nhịp thất Các nghiên cứu dù trên người hay trên động vật đều cho rằng nhịp thất ở từng bệnh nhân là khác nhau và không có sự liên hệ giữa nồng độ digoxin trong huyết thanh và nhịp thất [28],[54],[57],[94],[101] Chamberlain và cộng sự đã tiến hành nghiên cứu trên 100 bệnh nhân rung nhĩ đã sử dụng digoxin trong một thời gian dài, được chia ứiành 2 nhóm dựa vào nhịp tim: (1) 56 bệnh nhân

có nhịp tim từ 60-85 lứiịp/phút và (2) 44 bệnh nhân có nhịp tim >85 nhịp/phủt Để tăng độ chính xác, nồng độ digoxin trong huyết thanh của hai nhóm này đồng thời được đem so sánh với nồng độ thuốc trong huyết thanh của một nhóm chứng gồm

50 người và một nhóm 22 bệnh nhân có biểu hiện nhiễm độc digoxin Kết quả cho

thấy không có sự khác biệt có ý nghĩa thống kê về nồng độ thuốc trung bình trong máu giữa hai nhóm (1,6 ± 0,7 ng/ml ở nhóm 1 và 1,2 ± 0,7 ng/ml ở nhóm 2) mặc dù

ở nhóm có nhịp tim nhanh hơn ửiì nồng độ thuốc trong huyết thanh thấp hoTi (Hìrứi 13) [28],

Fibrillation”, British M edical Journal, 3, 429- 432.)

Một vài nghiên cứu khác, khi so sánh nồng độ digoxin trong máu bệnh nhân rung nhĩ giữa thời điểm nghỉ ngơi và thời điểm hoạt động, đã chỉ ra rằng tuy nhịp tim giảm khi nồng độ digoxin trong máu tăng song không thay đổi khi nồng độ thuổc trong máu giảm và khả năng kiểm soát nhịp tim cũng rất dao động, kliông chỉ

ở trong khoảng điều trị [18],[21] Từ những kết luận trên có tíiể thấy nhịp thất không phải là một chỉ số đáng tin cậy trong việc xác định mối liên hệ giữa tác dụng làm chậm nhịp tim và nồng độ thuốc trong máu Điều này cũng dễ giải thích vì sự dẫn truyền qua nút nhĩ thất chịu ảnh hưởng bởi nhiều yểu tố ỉdiác, đặc biệt là lượng catecholamin trong hệ tuần hoàn và hoạt động của hệ phó giao cảm Ảnh hưởng của các yếu tố bệnh lý ngoài rung nhĩ cũng là một yếu tố đáng được quan tâm Trong

nghiên cứu của Goldman và cộng sự, trên nhóm bệnh nhân có tình trạng lâm sàng

ổn định, nồng độ digoxin trong khoảng điều trị có tác dụng tốt trong kiểm soát nhịp tim Ngược lại, ở nhóm bệnh nhân có tình trạng lâm sàng không ổn định (kèm một

vài bệnh khác), khoảng nồng độ điều trị không thể hiện hiệu quả kiểm soát nhịp tim Tăng liều nhàm tăng nồng độ thuốc trong máu bệnh nhân có thể đem đến nhiều tác hại hơn là lợi ích khi bệnh nhân phải đối diện với nguy cơ nhiễm độc digoxin cao

và nhóm bệnh nhân không có biểu hiện độc tính [109] Nghiên cửu của Young và cộng sự chỉ ra rằng nồng độ digoxin trong huyết thanh bệnh nhân có biểu hiện nhiễm độc (1,89 ng/ml; mức độ tin cậy 95%: 1,56-2,2 Ing/ml) cao hơn so với nồng

độ thuốc ở bệnh nhân không có biểu hiện độc tính (1,34 ng/ml; mức độ tin cậy 95%; 1,20-1,47 ng/ml) [126] Trong một nghiên cứu khác của Smith, bệnh nhân có biểu hiện độc tính có nồng độ digoxin trung bình trong huyết thanh là 3,7 ± J ,0 ng/ml trong khi trên bệnh nhân không có biểu hiện độc tính, nồng độ thuốc trung bình là 1,4 ± 0,7 ng/ml (P< 0,001) Có thể dễ dàng nhận ra rằng bệnh nhân có nguy

cơ nhiễm độc digitalis cao hon khi nồng độ digoxin trong huyết thanh tăng cao trên

2 ng/ml Smith cũng đã chứng minh 90% bệnh nhân không có biểu hiện độc tính có nồng độ digoxin huyết thanh ít hơn hoặc bằng 2,0 ng/ml; khoảng giao thoa giữa hai nhóm dao động từ 1,6 đến 3,0 ng/ml (hình 14) Không có sự tách biệt thật rõ ràng giữa nồng độ độc tính và nồng độ không gây độc tính, và thực tể là độc tính có thể xuất hiện ở mọi liều [110] Bệnh nhân có thể có biểu hiện độc tính ngay khi nồng độ thuốc vẫn trong idioảng điều trị [109],[126] Do vậy, có thể thấy khả năng biểu hiệii độc tính phụ thuộc nhiều vào đặc điểm của từng cá thể bệnh nhân

0 1 2 3 4 5 6 7 8

Nồng độ digoxũt trong huyéỉ thanh / Ị Ị ị ị

H ình 14 Nồng độ digoxin trong huyết thanh của toàn bộ các bệnh nhân đuợc nghiên cứu (có ngộ độc và

không) 90% bệnh nhân không ngộ độc digoxin có nồng độ thuốc trong huyết thanh nhỏ hơn 2 ng/ml; 87% bệnh nhân ngộ độc digoxin có nồng độ thuốc trong huyết thanh cao hơn 2 ng/ml (Smith, T.W and E Haber, (1970), "Digoxin intoxication; the relationship o f clinical presentation to serum digoxin concentration", ,/

Clin ínvest, A 9 {\ĩ), 2377-86)

CÓ rất nhiều yếu tố ảnh hưởng đến nguy cơ gây độc của digoxin;

- Nồng độ các chất điện giải (natri, kali, canxi, magie) trong máu: Vì nhữỉig

bệnh nhân mắc bệnh tim mạch thường dùng các thuốc có khả năng làm rối loạn nồng độ chất điện giải trong máu, đặc biệt là thuốc lợi tiểu Một nghiên cứu trên 13 bệnh nhân có dấu hiệu ngộ độc digoxin trên hệ tim mạch choh thấy có 8/13 bệnh nhân có nồng độ kali huyết nhỏ hơn 3,0 mmol/L Điều này có thể giải thích là do digoxin gây giảm nồng độ kali trong tế bào; khi nồng độ digoxin trong huyết thanh giảm tính nhạy cảm của digoxin đối với các tế bào đích có thể tăng lên, do đó tăng nguy cơ gây độc trên bệnh nhân [111] Canxi cũng gây tăng hoạt tính của digoxin đối với kênh Na+/K+-ATPase nên nồng độ canxi huyết cao cũng có thể gây tăng nguy cơ độc tính [123] Young và các cộng sự cũng đã chứng minh ràng nồng độ magie huyết thấp có liên quan đến sự tăng độc tỉnh của digoxin Nồng độ magic trong máu bệnh nhân có biểu hiện độc tính thấp hofii nồng độ magie trong máu bệnh nhân không có biểu hiện độc tính (0,74 (0,67-0,81) so với 0,84 (0,78-0,89) mmol/L; p<0,05) [126] Vì vậy, việc kiểm soát nồng độ kali, canxi, magie huyết của bệnh

nhân là rất quan trọng nhằm giảm nguy cơ xảy ra độc tính khi bệnh nhân sử dụng digoxin.

- Tinh trạng bệnh lý mẳc kèm: Thời gian bán thải của digoxin ở bệnh nhân

suy giáp dài hơn và ở bệnh nhân cưÒTig giáp ngắn hơn bình thường Vì vậy, bệnh nhân cường giáp có hiện tượng kháng digoxin trong khi bệnh nhân suy giáp có thể

bị ngộ độc digoxin khi nồng độ thuốc vẫn nằm trong khoảng điều trị Cơ chế của mối liên hệ giữa bệnh lý tuyến giáp và nhiễm độc vẫn chưa được làm rõ Một trong

số các cơ chế hay được viện dẫn là do sự thay đổi bốn yếu tố dược động học của

digoxin và sự thay đổi tính nhạy cảm của các receptor của digoxin trong bệnh lý về tuyến giáp Tình trạng bệnh tim cũng là một yếu tố tác động đển đáp ứng với digoxin của từng bệnh nhân Các nhà khoa học đã chứng minh rằng khi sợi Purkinje

bị giãn trong bệnh lý giãn thất và suy tíiất, thì tình trạng loạn nhịp do nhiễm độc digoxin rất dễ xảy ra Những bệnh nhân chưa có tổn thương ở tim có khả năng dung nạp digoxin với liều cao hơn bệnh nhân đã có tổn thương Bệnh phổi mãn tính gây tình trạng thiếu ôxi mãn tính có thể làm tăng tính nhạy cảm của các mô đối với digoxin; do đó gây tăng nguy cơ ngộ độc digoxin [109] Tình trạng bệnh lý có ảnh hưỏng nhiều nhất đến nguy cơ ngộ độc digoxin là bệnh suy thận Bệnh nhân suy thận có độ thanh thải creatinin thấp, kết họp với nồng độ ure huyết tăng cao Hai yếu tố này đều đã được chứng minh là làm giảm thải trừ digoxin, kéo dài thời gian bán thải, làm tăng nồng độ digoxin trong huyết thanh Do đó bệnh nhân có nguy cơ ngộ độc digoxin rất cao khi bệnh nhân có chức năng thận suy giảm mà khônẹ được hiểu chỉnh liều [35],[109],[110]

- Tuổi tác: Miura và đồng sự đã chứng minh rằng nguy cơ ngộ độc digoxin

tăng khi độ tuổi tăng, và nguy cơ đặc biệt cao ở người cao tuổi (Hình 15); có thể bởi

vì chức năng thận và hoạt tính của kênh Na+/K+-ATPase bị suy giảm ở người cao tuối Trong nghiên cứu này, các nhà khoa học cũng đưa ra khuyến cáo nên kliốns;

chế nồng độ digoxin trong huyết thanh bệnh nhân cao tuổi ( > 7 1 tuổi) thấp hơn 1,4 ng/ml để giảm nguy cơ ngộ độc thuốc [88].

»= 71 Tuồi

Số lượng bệnh nhân

Hình 15 Tỉ lệ ngộ độc digoxin và độ tuổi

(Miura, T., et al., (2000), "Effect o f aging on the incidence o f digoxin toxicity”, Ann PhaiTnacother, 34(4),

427-32.)

- Tương tác thuốc có liên quan đến digoxin: ứiường các bệnh nhân khi được

điều trị bằng digoxin cũng đồng thời sử dụng một lượng tương đối các thuốc khác,

do đó nguy cơ ngộ độc digoxin do tương tác thuốc có nguy cơ xuất hiện rất cao nhưng lại có thể phòng tránh và khắc phục được Digoxin khi kết hợp cùng diltiazem, verapamil, amiodaron hoặc chẹn p giao cảm có thể ức chế quá mức nút nhĩ thất, gây nhịp chậm hoặc bloc tim do các thuốc này đều làm tăng nồng độ digoxin trong máu Thuốc lợi tiểu có thể gây mất cân bằng điện giải (giảm kali huyết hoặc giảm magie huyết), tăng nguy cơ ngộ độc cho bệnh nhân Các kháng sinh nhóm macrolid có thể làm tăng nồng độ digoxin trong huyết thanh bằng cách

ức chế hệ vi khuẩn đường ruột hoặc tác động lên con đường chuyển hoá của digoxin Tương tác càng nghiêm trọng hơn đối với bệnh nhân cao tuổi Theo một nghiên cứu về tương tác thuốc trên 231257 bệnh nhân cao tuổi sử dụng digoxin, có

1051 bệnh nhân có biểu hiện ngộ độc digoxin; phần lớn trong số đó có sử dụng

đồng thời clarithromycin Khi so sánh cùng các tương tác khác của digoxin, người