Tổng quan về đặc tính dược động học dược lực học và khả năng đạt mục tiêu AUC MIC của vancomycin trên lâm sàng

EPIC European Prevalence of Infection in Intensive Care Nghiên cứu tỉ lệ nhiễm khuẩn trong khoa hồi sức cấp cứu ở châu Âu EUCAST The European Committee on Antimicrobial Susceptibility T

TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI

NGUYỄN THỊ THU HÀ

TỔNG QUAN VỀ ĐẶC TÍNH

DƯỢC ĐỘNG HỌC/DƯỢC LỰC HỌC

VÀ KHẢ NĂNG ĐẠT MỤC TIÊU AUC/MIC CỦA VANCOMYCIN

TRÊN LÂM SÀNG

KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƯỢC SĨ

HÀ NỘI – 2013

NGUYỄN THỊ THU HÀ

TỔNG QUAN VỀ ĐẶC TÍNH

DƯỢC ĐỘNG HỌC/DƯỢC LỰC HỌC

VÀ KHẢ NĂNG ĐẠT MỤC TIÊU AUC/MIC CỦA VANCOMYCIN

LỜI CẢM ƠN

Lời đầu tiên tôi xin được bày tỏ lòng biết ơn chân thành và sâu sắc tới TS Nguyễn Thị Liên Hương - Trưởng bộ môn Dược lâm sàng trường Đại học Dược Hà Nội - người thầy đáng kinh đã tận tình hướng dẫn, chỉ dạy và động viên tôi trong suốt quá trình thực hiện khóa luận tốt nghiệp này

Tôi cũng xin gửi lời biết ơn sâu sắc tới ThS Trịnh Trung Hiếu - người thầy đã chỉ dạy, giúp đỡ tôi trong giai đoạn đầu làm khóa luận - cũng như các thầy cô giáo trong bộ môn Dược lâm sàng đã tạo điều kiện cho tôi để tôi có thể hoàn thành khóa luận này

Tôi cũng xin chân thành cảm ơn DS Đồng Thị Xuân Phương và ThS Hoàng Hà Phương - những người chị đã luôn tận tình giúp đỡ tôi trong quá trình thực hiện đề tài

Cuối cùng, tôi xin được bày tỏ lòng biết ơn vô hạn đến gia đình và người yêu tôi đã luôn sát cánh cùng tôi trong suốt quá trình học tập và nghiên cứu Cảm ơn những người bạn thân thiết đã cổ vũ động viên tôi Một lần nữa tôi xin chân thành cảm ơn

Hà Nội, ngày 20 tháng 5 năm 2013

Sinh viên

Nguyễn Thị Thu Hà

MỤC LỤC

PHẦN 1: TỔNG QUAN VỀ ĐẶC ĐIỂM DƯỢC ĐỘNG

HỌC/DƯỢC LỰC HỌC CỦA VANCOMYCIN 3

1.1 Đại cương về vancomycin 3 1.1.1 Nguồn gốc ra đời và công thức hóa học 3

1.1.5 Kháng thuốc và thất bại trong điều trị 9

1.1.5.1 Các chủng đề kháng và xu hướng của MIC với

1.2 Các chỉ số dược động học/dược lực học của vancomycin 13

1.2.2 Chỉ số PK/PD của vancomycin từ mô hình in vitro và mô

1.2.3 Chỉ số PK/PD của vancomycin từ các nghiên cứu trên người 17

1.3 Một số hướng dẫn liều dùng vancomycin 19

PHẦN 2: TỔNG QUAN HỆ THỐNG HÓA VỀ KHẢ NĂNG ĐẠT

MỤC TIÊU AUC/MIC CỦA VANCOMYCIN TRÊN LÂM SÀNG 22

2.1 Giới thiệu chung 22

2.2 Phương pháp tổng quan hệ thống 23

2.3 Kết quả nghiên cứu 24 2.3.1 Kết quả lựa chọn nghiên cứu vào tổng quan 24

2.4.2 Đánh giá khả năng đạt mục tiêu AUC/MIC 51

2.4.2.3 Các yếu tố ảnh hưởng đến khả năng đạt mục tiêu

DANH MỤC KÍ HIỆU, CHỮ VIẾT TẮT

Chữ viết

tắt Phiên giải tiếng Anh Phiên giải tiếng Việt

AGA Appropriate for gestational age Trẻ có cân nặng bình thường so

với tuổi thai

APACHE Acute Physiology and Chronic

Health Evaluation

Chỉ số đánh giá sức khỏe mạn tính và sinh lý cấp tính

ASHP American Society of

Health-System Pharmacists Hội dược sĩ Mỹ

AUC Area under the

concentration-time curve

Diện tích dưới đường cong nồng

độ - thời gian

BSAC British Society for Antimicrobial

C p Peak concentration Nồng độ đỉnh

C ss Steady state concentration Nồng độ ở trạng thái ổn định

C tr Trough concentration Nồng độ đáy

CFR Cumulative fraction of response Chỉ số đáp ứng tích lũy

CFU Colony forming units Số đơn vị khuẩn lạc

Cl cr Creatinin clearance Độ thanh thải creatinin

Cl v Vancomycin clearance Độ thanh thải vancomycin

CLSI Clinical and Laboratory

Standards Institute Viện chuẩn thức lâm sàng Mỹ

EPIC

European Prevalence of Infection in Intensive Care

Nghiên cứu tỉ lệ nhiễm khuẩn trong khoa hồi sức cấp cứu ở châu Âu

EUCAST

The European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing

Ủy ban về thử nghiệm độ nhạy cảm châu Âu

f

Tiền tố đứng trước các chỉ số PK/PD của kháng sinh thể hiện nồng độ thuốc được xét ở dạng

tự do

ICU Intensive care unit Khoa hồi sức cấp cứu

IDSA Infectious Diseases Society of

MIC Minimal inhibitory

concentration Nồng độ ức chế tối thiểu

MRSA Methicillin – resistant

Staphylococcus aureus Tụ cầu vàng kháng methicilin

MSSA Methicillin - sensitive

Staphylococcus aureus

Tụ cầu vàng nhạy cảm với methicilin

NNIS National Nosocomial Infections

surveillance

Báo cáo giám sát quốc gia về nhiễm khuẩn bệnh viện ở Mỹ

PAE Post-antibiotic effect Tác dụng hậu kháng sinh

PAP/AUC Population analysis profile - area

under the curve

Thông tin phân tích quần thể dựa vào diện tích dưới đường cong

PMA Postmenstrual age

Tuổi tính từ ngày đầu tiên của chu kì kinh nguyệt cuối đến thời điểm đánh giá

PTA Probability of target attainment Xác suất đạt mục tiêu

RNA Ribonucleic acid Axit ribonucleic

SCr Serum creatinin Nồng độ creatinin trong máu

SDHD Short daily hemidialysis Thẩm tách máu hàng ngày

Bảng 2.2 Đặc điểm của nhóm bệnh nhân trong các nghiên cứu 28-30

Bảng 2.4 Phân bố MIC của các chủng S aureus 33

Bảng 2.5 Phân bố MIC với vancomycin của các vi khuẩn theo

Bảng 2.11 Khả năng đạt mục tiêu với Enterococcus.spp 42 Bảng 2.12 Khả năng đạt mục tiêu với tụ cầu coagulase âm tính 43

Bảng 2.13 Khả năng đạt mục tiêu tại MIC xác định ở trẻ em 44 Bảng 2.14 Khả năng đạt mục tiêu trên trẻ em với vi khuẩn MRSA 46 Bảng 2.15 Ảnh hưởng của các yếu tố thuộc về bệnh nhân 47

DANH MỤC HÌNH

Tên hình Trang

Hình 1.2 Các chỉ số PK/PD dự đoán hiệu quả của kháng sinh 14

Hình 1.3

Liên hệ giữa các chỉ số PK/PD vancomycin và hiệu quả diệt khuẩn đối với MRSA trên mô hình nhiễm khuẩn ở chuột

ĐẶT VẤN ĐỀ

Hiện nay, kháng thuốc là một vấn đề rất được quan tâm trong sử dụng kháng sinh Trước sự bùng nổ của nhiều vi khuẩn kháng và đa kháng thuốc, người ta phải đặt câu hỏi rằng cách sử dụng kháng sinh như trước đây liệu có thực sự hợp lý Sự kết hợp các thông tin dược động học (PK) mô tả thay đổi của nồng độ thuốc trong cơ thể, và thông tin dược lực học (PD) mô tả mối quan hệ giữa nồng độ thuốc và tác dụng dược lý có thể giúp tối ưu hóa việc sử dụng kháng sinh Điều đó giúp đạt được hiệu quả điều trị, hạn chế độc tính và giảm tình trạng kháng thuốc Các kết quả nghiên cứu đã đưa ra các chỉ số PK/PD dự báo hiệu quả của nhiều nhóm kháng sinh, trong đó có vancomycin Vancomycin là lựa chọn đầu tay trong điều trị nhiễm trùng do tụ cầu vàng kháng methicilin (MRSA) - một trong những vi khuẩn kháng thuốc hay gặp Sự giảm nhạy cảm của tụ cầu với vancomycin và những thất bại trong điều trị đưa ra yêu cầu cần nhìn lại việc sử dụng vancomycin từ góc độ PK/PD Trong hơn hai thập kỉ qua, các nghiên cứu đã đưa ra những hiểu biết sâu hơn về đặc điểm PK/PD của vancomycin và nhiều tác giả trên thế giới cũng đã đề cập đến vấn đề này Tuy nhiên, với các nguồn tài liệu trong nước, việc tiếp cận PK/PD của kháng sinh nói chung cũng như của vancomycin nói riêng vẫn còn hạn chế

Mặc dù có sự đồng thuận rằng AUC/MIC là chỉ số PK/PD phù hợp nhất để tối ưu hóa việc sử dụng vancomycin, song giá trị AUC/MIC cần đạt được trên các đối tượng có đặc điểm sinh lý, bệnh lý khác nhau chưa được làm rõ Chế độ liều nào giúp đảm bảo đạt được mục tiêu PK/PD đề ra và việc

áp dụng vào thực tiễn lâm sàng cũng cần tiếp tục nghiên cứu Bên cạnh đó, hiệu quả của vancomycin trong các trường hợp nhiễm khuẩn có nồng độ ức chế tối thiểu (MIC) nằm ở cận trên của giới hạn nhạy cảm cũng là một vấn đề gây nhiều tranh cãi Cho đến nay đã có nhiều nghiên cứu thực hiện để xác

định khả năng đạt mục tiêu AUC/MIC của các chế độ liều vancomycin trên các đối tượng khác nhau Việc hệ thống lại các kết quả đó một cách chính xác

và tin cậy trở thành một yêu cầu cấp thiết

Từ những thực tế trên, đề tài này được thực hiện với mục tiêu:

- Tổng quan tài liệu về đặc tính dược động học/dược lực học của vancomycin,

- Hệ thống hóa kết quả các nghiên cứu nhằm tìm hiểu khả năng đạt mục tiêu AUC/MIC của các chế độ liều vancomycin trên lâm sàng

PHẦN 1: TỔNG QUAN TÀI LIỆU VỀ ĐẶC ĐIỂM DƯỢC ĐỘNG HỌC/DƯỢC LỰC HỌC CỦA VANCOMYCIN 1.1 Đại cương về vancomycin

1.1.1 Nguồn gốc ra đời và công thức hóa học

Vancomycin được tìm ra lần đầu tiên vào năm 1953 bởi nhà hóa học hữu cơ E.C Kornfeld (Công ty dược phẩm toàn cầu Eli Lilly) khi ông phân tích mẫu đất do một nhà truyền giáo là bạn ông thu thập từ rừng rậm ở

Borneo, Indonesia Đó là kháng sinh tự nhiên do vi khuẩn Streptomyces

orientalis phân lập được tổng hợp Vào thời điểm đó, sự kháng penicilin của

các tụ cầu là một vấn đề nổi bật và chính khả năng hạn chế kháng thuốc của chất này đã khiến nó được quan tâm Ban đầu hợp chất được đặt tên dựa vào màu sắc - “Mississippi mud” Sau khi được tinh chế và phát triển, hợp chất được đặt tên là vancomycin (bắt nguồn từ “vanquish”- nghĩa là chiến thắng) [42], [55]

Hình 1.1 Công thức cấu tạo của vancomycin

1.1.2 Vị trí và vai trò của vancomycin

Vancomycin là một kháng sinh glycopeptid được sử dụng trong lâm sàng gần 50 năm như là một thuốc thay thế penicilin trong điều trị

Staphylococcus aureus sinh penicilinase Dù được Cục quản lý Dược phẩm và

Thực phẩm Hoa Kì phê chuẩn đưa vào sử dụng từ khá sớm, nhưng do những tác dụng phụ nghiêm trọng liên quan đến tạp chất, đồng thời các penicilin tổng hợp kháng lại tụ cầu (methicilin, oxacilin,…) xuất hiện với ít độc tính hơn, nên vancomycin không được sử dụng rộng rãi Sự nổi lên của tụ cầu kháng methicilin vào những năm 1970 đã khiến thế giới đặt mối quan tâm trở lại đối với vancomycin Đến đầu những năm 1980, với sự gia tăng của các các

tụ cầu kháng methicilin đặc biệt là tụ cầu vàng (MRSA), vancomycin có một

vai trò quan trọng trong điều trị những chủng đề kháng này [55]

Vancomycin tác dụng tốt trên nhiều vi khuẩn Gram dương như tụ cầu

gồm S.aureus và S.epidemidis, liên cầu, cầu khuẩn ruột và Clostridium

difficile Tuy nhiên để tránh kháng thuốc, vancomycin được chỉ định trong

các trường hợp nhiễm khuẩn nặng, bệnh tim và thận, khi các kháng sinh khác không có hiệu quả hoặc người bệnh dị ứng với penicilin [1] Dù vậy, vancomycin vẫn là một kháng sinh quan trọng trong chuyên ngành điều trị nhiễm khuẩn Thuốc là lựa chọn đầu tay trong các trường hợp nhiễm khuẩn nặng do MRSA và là một trong những kháng sinh được sử dụng nhiều nhất ở

Mỹ [45], [73] Trong khoa hồi sức tích cực (ICU), các kháng sinh được sử dụng nhiều nhất bao gồm: kháng sinh phổ rộng đặc biệt là cephalosporin thế

hệ III, aminoglycosid, penicilin phổ rộng và carbapenem, và các thuốc điều trị nhiễm khuẩn Gram dương đa kháng như glycopeptid [4] Theo báo cáo giám sát quốc gia về nhiễm khuẩn tại các bệnh viện lớn ở Mỹ (NNIS) trong giai đoạn từ 1992-2004 cũng cho thấy vancomycin được dùng rộng rãi và với số lượng lớn trong tất cả các khoa ICU [61]

1.1.3 Đặc điểm dược động học

Vancomycin là thuốc có phân tử lượng lớn, không hấp thu qua đường tiêu hóa nên phải tiêm truyền trực tiếp Sự biến đổi nồng độ vancomycin trong máu theo thời gian khá phức tạp Nhiều mô hình được sử dụng để mô tả dược

động học của vancomycin: mô hình 1 ngăn, 2 ngăn hoặc 3 ngăn Ở người có chức năng thận bình thường, pha phân bố α kéo dài từ 30 phút đến 1 giờ, pha thải trừ β thay đổi từ 6 đến 12 giờ, thể tích phân bố là 0,4-1 L/kg Tỉ lệ liên kết với protein khá biến đổi với mức phổ biến từ 50% đến 55% Thuốc hầu như không chuyển hóa và được thải trừ chủ yếu qua thận (80-90% trong vòng

24 giờ) [71]

Để phát huy được tác dụng, kháng sinh cần phải đến được vị trí ổ nhiễm khuẩn Hầu hết các vi khuẩn sống trong dịch kẽ, còn lại một số ít sống trong tế bào Kháng sinh từ máu phân bố vào trong dịch kẽ khá nhanh do sự khuếch tán qua màng mao mạch và nồng độ thuốc trong máu sẽ cân bằng với nồng độ thuốc tại vị trí nhiễm khuẩn Tuy nhiên sự phân bố và khả năng xâm nhập của các thuốc vào các mô hay dịch mô không giống nhau [63] Vancomycin xâm nhập vào mô kém hơn nhiều kháng sinh khác Thuốc vào được hầu hết các mô trong cơ thể dù nồng độ đạt được rất khác nhau và phụ thuộc vào tình trạng viêm Sự xâm nhập vào xương, dịch não tủy và phổi là khá kém và biến đổi phụ thuộc vào tình trạng bệnh lý Khi màng não không bị viêm, nồng độ thuốc trong dịch não tủy đạt được rất thấp, tỉ lệ nồng độ thuốc trong dịch não tủy/nồng độ thuốc trong huyết tương đo được là 0-0,18 Trong trường hợp viêm màng não, tỉ lệ này tăng lên đáng kể và đạt 0,36-0,48 [71]

Tỉ lệ xâm nhập vancomycin vào phổi được báo cáo thay đổi từ 9% đến 41%, phụ thuộc vào phương pháp xác định Trong trường hợp có viêm nhiễm, tỉ lệ thuốc vào được trong mô đích cũng tăng lên đáng kể Những kết quả này cho thấy, quá trình sinh lý bệnh và đáp ứng miễn dịch cũng có thể ảnh hưởng lên

sự biến đổi dược động học của thuốc [27] Điều này cũng có thể giải thích cho những thất bại trong điều trị thường gặp với các trường hợp nhiễm khuẩn ở vị trí khó xâm nhập: viêm phổi, viêm màng não, viêm tủy xương…

Nhiều nghiên cứu đã chứng minh với vancomycin cần đạt AUC/MIC ≥

400 để đảm bảo điều trị thành công trong trường hợp nhiễm khuẩn nặng Nội dung này sẽ được trình bày kĩ hơn ở mục 1.2 Tuy nhiên một số chuyên gia cho rằng tỉ số này là khá cao so với nhiều kháng sinh khác và khó đạt được trong nhiều trường hợp Khi đó cần xem xét đến tỉ lệ liên kết với protein huyết tương và khả năng xâm nhập vào mô của thuốc Điều này sẽ giúp đánh giá khả năng đạt mục tiêu điều trị và đưa ra được quyết định lựa chọn thuốc

định, mật độ vi khuẩn cao và điều kiện hiếu khí [82] Tốc độ diệt khuẩn in

vitro của vancomycin với tụ cầu chậm hơn β-lactam, đặc biệt ở mật độ vi

khuẩn cao (107-109 CFU) Trong trường hợp tụ cầu nhạy với methicilin và trong nhiễm khuẩn viêm nội tâm mạc, tốc độ diệt khuẩn của vancomycin cũng kém hơn β-lactam [45]

Do khả năng hấp thu kém qua đường tiêu hóa nên vancomycin được tiêm hoặc truyền tĩnh mạch để điều trị nhiễm khuẩn do tụ cầu và vi khuẩn Gram dương khác Đường uống được dùng để điều trị viêm ruột kết do sự

phát triển quá mức của C difficile có liên quan đến sử dụng sinh trong trường

hợp không đáp ứng với metronidazol [80]

1.1.4.2 Tác dụng hậu kháng sinh - PAE

Tác dụng hậu kháng sinh (PAE) là thuật ngữ mô tả khả năng duy trì tác dụng ức chế lên sự phát triển của vi khuẩn sau khi phơi nhiễm với kháng sinh PAE phản ánh thời gian cần thiết để vi khuẩn hồi phục và tiếp tục phát triển trở lại sau khi tiếp xúc với thuốc Hiện tượng này được mô tả lần đầu tiên trong các nghiên cứu về penicilin trên tụ cầu và liên cầu vào những năm 1940 PAE được nghiên cứu bao gồm cả sự tiếp xúc với kháng sinh ở nồng độ cao

và sau đó được loại bỏ bằng phương pháp nhân tạo (PAE in vitro), cũng như được nghiên cứu trên mô hình in vivo sau khi nồng độ thuốc giảm xuống dưới giá trị MIC (PAE in vivo) Do đó PAE in vivo bao gồm cả tác dụng của kháng sinh ở nồng độ dưới MIC [58]

Vancomycin là kháng sinh phụ thuộc thời gian và có tác dụng hậu

kháng sinh khá dài Trong nghiên cứu trên mô hình in vitro, PAE của

vancomycin có thể kéo dài vài giờ phụ thuộc vào loại vi khuẩn và nồng độ thuốc ban đầu [63] Khi tìm hiểu về đặc tính dược lực học của vancomycin, Lowdin và cộng sự đã chỉ ra khi tiếp xúc với nồng độ thuốc từ 2 dến 64 lần

MIC, PAE với S.aureus kéo dài từ 0,6-2,0 giờ và 4,3 - 6,5 giờ đối với

S.epidermidis [51] Một nghiên cứu khác với S.epidermidis cho thấy khi nồng

độ thuốc tăng từ 0,5 lên 8 lần MIC, PAE tăng từ 0,2 lên 1,9 giờ [79] PAE

cũng được chứng minh trên mô hình in vivo và thường dài hơn khi đo trên in

vitro Như vậy, tác dụng hậu kháng sinh cùng với các thông số dược lực học

khác giúp đưa ra mô tả đầy đủ hơn về tác dụng của vancomycin, và là những căn cứ quan trọng để tối ưu hóa chế độ liều

1.1.4.3 Tác dụng phụ

Các tác dụng phụ của vancomycin thường gặp nhất như sốt, rét run, viêm tắc tĩnh mạch, hội chứng người đỏ đều không liên quan đến nồng độ thuốc trong máu Các tác dụng phụ này thường xảy ra khi liều dùng lớn và truyền quá nhanh Do đó vancomycin nên được truyền tĩnh mạch trong vòng

ít nhất là 1 giờ để giảm các phản ứng liên quan đến quá trình truyền Với liều cao hơn, thời gian truyền nên kéo dài từ 1,5-2 giờ Các tác dụng phụ khác ít gặp hơn như giảm bạch cầu trung tính cũng có vẻ không liên quan đến nồng

độ thuốc [73]

Tác dụng phụ nghiêm trọng nhất đối với vancomycin là độc tính trên thận và tai Độc tính trên thận được xác định khi có sự tăng nồng độ creatinin huyết thanh ≥ 0,5 mg/dL hoặc ≥ 50% so với nồng độ ban đầu và đo được ở ít nhất 2 đến 3 lần liên tiếp sau khi sử dụng vancomycin mà không giải thích được bằng nguyên nhân nào khác Các nghiên cứu trên động vật cho thấy sự hoại tử tế bào ống lượn gần do tích lũy vancomycin là cơ chế gây ra tổn thương thận Một số tác nhân chống oxy hóa được cho là có thể bảo vệ thận trước tổn thương do vancomycin [73] Ở trên người khi chỉ dùng vancomycin,

tỉ lệ xảy ra độc tính là 5-7% và hồi phục được Tỉ lệ này có thể tăng lên khi dùng kèm với tác nhân độc trên thận khác (aminoglycosid) Tổn thương thận cũng được tìm thấy có liên quan đến nồng độ đáy vancomycin >10 mg/L [20] Tác dụng phụ trên tai xảy ra ít hơn, chủ yếu gặp ở người dùng thuốc quá liều, bệnh nhân đã giảm thính lực từ trước hoặc có dùng kèm các thuốc độc với thính giác khác như aminoglycosid [1] Dù các báo cáo lâm sàng đều đưa ra mối liên hệ giữa nồng độ vancomycin trong huyết tương và độc tính trên tai nhưng chưa có mô hình trên động vật nào chứng tỏ được điều này [71]

1.1.5 Kháng thuốc và thất bại trong điều trị

1.1.5.1 Các chủng tụ cầu đề kháng và xu hướng MIC với vancomycin

Có 2 cách chính để phân loại S.aureus dựa vào độ nhạy cảm với

vancomycin là thang phân loại của Viện chuẩn thức lâm sàng Mỹ (CLSI) và của Ủy ban về thử nghiệm độ nhạy cảm châu Âu (EUCAST) (bảng 1.1) Hiện nay, theo EUCAST, vi khuẩn có MIC ≤ 2 mg/L được coi là nhạy cảm và vi khuẩn có MIC > 2 mg/L là đề kháng với vancomycin (VRSA) (www.eucast.org) Năm 2006, CLSI cũng đã điều chỉnh lại giới hạn nhạy cảm

để phân loại tụ cầu vàng Theo đó, vi khuẩn có MIC ≥ 16 mg/L mới được phân loại là kháng thuốc, MIC nằm trong khoảng 4-8 mg/L là nhạy cảm trung gian (VISA) [73] Trong các vi khuẩn có MIC ≤ 2 mg/L có một nhóm vi khuẩn gọi là tụ cầu nhạy cảm trung gian với vancomycin không đồng nhất - hVISA Đây là những vi sinh vật vẫn nhạy cảm với vancomycin nhưng có chứa một quần thể nhỏ thể hiện sự đề kháng với vancomycin Những bệnh nhân nhiễm hVISA thường có đáp ứng kém với vancomycin và có nguy cơ tử

vong cao Với những đặc điểm đó, hVISA được coi là dự báo cho S.aureus giảm nhạy cảm với vancomycin [7], [68]

Vancomycin được lựa chọn trong trường hợp tụ cầu đã kháng với methicilin Từ khi xuất hiện lần đầu tiên vào những năm 1960, nhiễm khuẩn

do MRSA đã không ngừng tăng lên Nghiên cứu tỉ lệ nhiễm khuẩn trong khoa hồi sức cấp cứu ở châu Âu (EPIC) cũng chỉ ra MRSA chiếm 57% tổng số các

ca nhiễm khuẩn do S.aureus ở khoa ICU [29] Ở Mỹ, trong giai đoạn từ

1992-2004, tỉ lệ MRSA ở các khoa ICU tiếp tục tăng và đạt đến gần 60% [60] Một phân tích dịch tễ học của MRSA ở cộng đồng đã chỉ ra tỉ lệ nhiễm khuẩn do MRSA tăng rất nhanh từ giữa những năm 1990 đến năm 2005 và dự đoán đến năm 2015 sẽ chiếm 65% trong tổng số ca nhiễm khuẩn do tụ cầu vàng [19]

Bảng 1.1 Các thuật ngữ khác nhau để mô tả S.aureus đề kháng ở các khu vực

(CLSI) Nhạy cảm Nhạy cảm

Nhạy cảm trung gian (VISA)

Kháng (VRSA) Châu Âu

(EUCAST) Nhạy cảm Nhạy cảm Kháng (VRSA)

Ý nghĩa trên

lâm sàng

Sử dụng vancomycin

Xem xét thuốc thay thế nếu có bằng chứng điều trị thất bại

Sử dụng kháng sinh thay thế vancomycin

Kiểm tra hVISA nếu nhiễm khuẩn huyết kéo dài hoặc đã bị nhiễm khuẩn do MRSA Nếu xác định là hVISA và kết quả điều trị không cải thiện, chọn kháng sinh thay thế

Hiện nay đang có xu hướng tăng giá trị MIC với vancomycin của các chủng MRSA trong giới hạn nhạy cảm, được gọi là “MIC creep” Một nghiên

cứu dựa trên 6003 chủng S.aureus thu được từ các bệnh nhân chỉ ra tỉ lệ

MRSA đã tăng từ 24,9% năm 2000 lên 45,1% năm 2004 [83] Ho và cộng sự

đã xác định độ nhạy cảm với vancomycin của các chủng MRSA phân lập từ mẫu máu thu thập ở Hồng Kông trong giai đoạn 1997-2008 Kết quả cho thấy

tỉ lệ MRSA có MIC = 1 mg/L đã tăng từ 10,4% lên 38,3% [31] Một nghiên cứu khác cũng xác nhận có sự giảm nhạy cảm của MRSA với vancomycin Trong vòng 5 năm, tỉ lệ chủng MRSA có MIC ≤ 0,5 đã giảm từ 46% xuống 5%, trong khi tỉ lệ chủng MRSA có MIC = 1 tăng từ 16% lên 69% [77] Tuy nhiên, một số nghiên cứu tổng kết xu hướng của MIC qua các năm lại cho

thấy phân bố MIC không có sự thay đổi lớn Nghiên cứu của Pitz và cộng sự giai đoạn 2000-2008 chỉ ra, dù MIC xác định theo phương pháp Etest có tăng nhưng nó biến thiên qua các năm và không đủ rõ rệt về lâm sàng để kết luận

về sự giảm nhạy cảm với vancomycin Tác giả cũng cho rằng có thể sự phổ biến của một số chủng MRSA với giá trị MIC cao từ trước đó ở một số nơi làm cho tỉ lệ MIC cao tăng lên, dẫn đến quan điểm về xu hướng giảm nhạy cảm chung của tất cả các chủng MRSA với vancomycin [68]

Chủng hVISA được báo cáo lần đầu tiên tại Nhật năm 1997 và sau đó được phát hiện ở nhiều nơi trên thế giới với mức độ phổ biến từ 0 đến 50% [76] Một điều khó khăn là hVISA vẫn được coi là nhạy cảm bằng những phương pháp xác định MIC thông thường và cần những kĩ thuật phân tích quần thể vi khuẩn đặc biệt để phát hiện [7] Kĩ thuật tiêu chuẩn để phát hiện hVISA hiện nay là phân tích thông tin quần thể vi khuẩn dựa vào diện tích dưới đường cong PAP/AUC, tuy nhiên phương pháp này khá tốn thời gian và tốn kém nên chưa được sử dụng rộng rãi trong các phòng thí nghiệm Sàng lọc hVISA được khuyến cáo trong các trường hợp MIC = 2 hoặc vi khuẩn đáp ứng rất chậm hoặc không có đáp ứng lâm sàng với vancomycin [45] Nhiều tác giả cũng nhấn mạnh đến sự gia tăng các chủng nhạy cảm

trung gian với vancomycin (VISA), đó là các chủng S.aureus có MIC = 4-8

mg/L [20], [34] Chủng VISA đầu tiên cũng được phát hiện ở Nhật năm 1997

và sau đó ở một số nước khác như Mỹ Nhiều hướng dẫn điều trị khuyến cáo nên dùng các thuốc khác trong điều trị VISA [45] VRSA là chủng đã hoàn toàn kháng với vancomycin và có MIC ≥16 mg/L Các chủng này ít xảy ra hơn và cho đến nay chỉ giới hạn trong một số ít các trường hợp được báo cáo [7]

Người ta thấy ở VISA và hVISA, quá trình tổng hợp tế bào được đẩy mạnh và thành tế bào dày hơn Khi đó, các phân tử vancomycin bị bắt giữ lại

ở lớp ngoài của tế bào và khó tiếp cận đến đích tác dụng Ở VRSA, ngoài sự tăng độ dày thành tế bào, trao đổi gen kháng thuốc cũng là một cơ chế kháng thuốc Những bệnh nhân có nguy cơ cao mắc VRSA thường có sự đồng phơi nhiễm hoặc đồng nhiễm cả MRSA và cầu khuẩn ruột kháng vancomycin

(VRE), cho phép lan truyền gen kháng thuốc ở VRE -van A- sang MRSA qua

môi trường màng sinh học dẫn đến hình thành chủng VRSA [50]

1.1.5.2 Thất bại trong điều trị

Năm 2006 CLSI đã hạ điểm gãy nhạy cảm với vancomycin của

S.aureus từ ≤ 4mg/L xuống ≤ 2 mg/L Điều này xuất phát từ những bằng

chứng lâm sàng cho thấy kết quả điều trị kém thành công hơn với vancomycin khi MIC ≤ 4, đặc biệt có liên quan đến MRSA và hVISA [73] Thất bại trong điều trị bằng vancomycin không phải là không phổ biến ngay cả khi MIC vẫn nằm trong giới hạn nhạy cảm Sakoulas và cộng sự đã chỉ ra tỉ lệ điều trị thành công là không cao khi vancomycin được dùng để điều trị nhiễm khuẩn huyết do MRSA Với MIC ≤ 0,5, tỉ lệ thành công là 55,6% trong khi tỉ lệ này chỉ là 9,5% khi MIC ≥ 1 [75] Nhóm có MIC ≥ 1,5 có tỉ lệ điều trị thất bại cao gấp 2,5 lần nhóm có MIC < 1,5 [48] Tỉ lệ tử vong cũng tăng lên khi MIC tăng Trong một nghiên cứu trên bệnh nhân nhiễm khuẩn huyết do MRSA, tử vong không xảy ra ở MIC = 0,5 nhưng tỉ lệ này tăng lên đến 80% khi MIC =

2 [85] Mặc dù vậy, sự khác biệt về tỉ lệ tử vong giữa MIC = 2 và các giá trị MIC thấp hơn không rõ ràng trong các nhiễm khuẩn khác ngoài nhiễm khuẩn huyết [81]

Thất bại điều trị bằng vancomycin thường được cho là do: tác dụng diệt khuẩn chậm, nồng độ thuốc thấp dưới giá trị có tác dụng diệt khuẩn và sự đề kháng của vi khuẩn [59] Nhiều nghiên cứu cho thấy nồng độ đáy vancomycin trong máu dưới 10 mg/L có thể là dự báo thất bại điều trị và nguy cơ xuất hiện VISA [73] Dùng vancomycin theo kinh nghiệm với các chủng MRSA

phân lập được có MIC = 2 và phác đồ điều trị theo kinh nghiệm không phù hợp trong nhiễm khuẩn nặng là hai yếu tố nguy cơ dễ dẫn đến tử vong [76] Điều trị thất bại do sử dụng vancomycin không phù hợp dễ dẫn đến sự tăng xuất hiện vi khuẩn kháng vancomycin Sự tiếp xúc không đủ với thuốc

có thể tạo ra môi trường thích hợp cho sự lựa chọn đề kháng và hình thành vi khuẩn kháng thuốc Vì vậy phạm vi sử dụng vancomycin đã bị thu hẹp lại

trong một số nhiễm khuẩn nặng do MRSA hoặc S.epidermidis kháng

methicilin, một số trường hợp dị ứng với penicilin, nhiễm khuẩn nguy cơ cao như viêm màng trong tim, dự phòng nhiễm khuẩn trong các trường hợp phẫu thuật cấy ghép cơ quan [82]

1.2 Chỉ số dược động học/dược lực học của vancomycin

1.2.1 Các chỉ số PK/PD của kháng sinh

Nửa cuối thế kỉ 20 đầu thế kỉ 21, kháng kháng sinh trở thành một vấn

đề làm đau đầu các nhà khoa học và lâm sàng học Trước thực trạng là có rất

ít kháng sinh mới hiệu quả hơn, các kháng sinh cũ, các tác nhân độc hơn vẫn tiếp tục được lựa chọn Tuy nhiên việc sử dụng kháng sinh theo truyền thống thường dựa trên góc nhìn về dược lực học (PD) về mối liên hệ giữa nồng độ

và tác dụng diệt khuẩn Còn dược lực học (PK) chủ yếu mô tả sự biến thiên của thuốc trong cơ thể theo thời gian mà chưa có sự liên hệ giữa liều và hiệu quả Sự kết hợp các thông số PK và PD giúp hiểu rõ sự thay đổi tác dụng diệt khuẩn của kháng sinh theo thời gian và điều này có vai trò quan trọng trong việc tối ưu hóa chế độ liều [63]

Với kháng sinh, thông số dược lực học quan trọng đo lường tương tác giữa thuốc – vi khuẩn là nồng độ ức chế tối thiểu (MIC) Các thông số dược động học liên quan đến hoạt động diệt khuẩn của kháng sinh bao gồm:

- Nồng độ thuốc trong máu: nồng độ đỉnh (Cp ),nồng độ đáy (Ctr), nồng

độ thuốc ở trạng thái ổn định khi truyền liên tục (Css)

- Thời gian bán thải T1/2

- Diện tích dưới đường cong nồng độ - thời gian AUC

Các chỉ số PK/PD chính bao gồm: thời gian nồng độ thuốc duy trì trên MIC trong khoảng đưa liều (T >MIC), tỉ số giữa nồng độ đỉnh với MIC (Cp/MIC), tỉ số giữa diện tích dưới đường cong nồng độ - thời gian và MIC (AUC/MIC) (Hình 1.2) Thông thường AUC với kháng sinh được tính là diện tích dưới đường cong nồng độ - thời gian trong 24 giờ (Khi nào AUC được tính khác đi thì sẽ có sự diễn giải đi kèm)

Hình 1.2 Các chỉ số PK/PD dự đoán hiệu quả của kháng sinh

Đến nay rất nhiều kháng sinh đã được nghiên cứu trên cách tiếp cận PK/PD và đưa ra những điều chỉnh trong cách sử dụng cải thiện hiệu quả điều trị: β-lactam với cách truyền kéo dài, aminoglycosid với chế độ liều dùng một lần/ngày, flouroquinolon cũng được thiết kế lại liều để đảm bảo nồng độ và mức độ tiếp xúc với thuốc Các chỉ số PK/PD liên quan đến hiệu quả của các nhóm kháng sinh được thể hiện trong bảng 1.2

Concentration

Phụ thuộc thời gian

Tối ưu hóa thời gian tiếp xúc với thuốc

T >MIC

Aminoglycosid

Fluoroquinolon Phụ thuộc nồng độ

Tối đa hóa nồng độ

và lượng thuốc tiếp xúc

Phụ thuộc thời gian Tối ưu hóa lượng

thuốc tiếp xúc AUC/MIC

1.2.2 Chỉ số PK/PD của vancomycin từ mô hình in vitro và mô hình in vivo đánh giá trên động vật

Với vancomycin, đã có khá nhiều nghiên cứu phân tích đặc điểm dược động học, nhưng các thông tin về dược lực học và các chỉ số PK/PD còn hạn chế, nhất là các nghiên cứu trên lâm sàng Vì vancomycin tác động lên thành

tế bào giống β-lactam và là kháng sinh diệt khuẩn phụ thuộc thời gian, ban đầu T>MIC được cho là yếu tố dự đoán hiệu quả của vancomycin [63]

Nghiên cứu ở mô hình in vitro với S.aureus và các tụ cầu khác cho thấy tác

dụng diệt khuẩn của vancomycin không tăng khi nồng độ thuốc tăng từ 2MIC đến 64MIC, và PAE cũng kéo dài hơn ở nồng độ cao hơn [82].Tuy nhiên các chế độ liều hiện tại đều duy trì được nồng độ thuốc trong máu trên MIC trong

100% khoảng thời gian đưa liều nhưng hiệu quả vẫn không đạt như dự đoán [8] Ngay cả khi nồng độ thuốc được nâng cao hơn để tăng lượng thuốc xâm nhập một số vị trí khó tiếp cận được như màng trong tim, dịch não tủy, cách này có vẻ cũng không cải thiện được tỉ lệ diệt vi khuẩn [63] Một nghiên cứu

khác trên mô hình chuột viêm phúc mạc nhiễm khuẩn do S.aureus và

Streptococcus pneumoniae lại cho thấy Cp/MIC của vancomycin có mối liên

hệ có ý nghĩa với kết quả đầu ra [37]

Nhiều nghiên cứu trên mô hình in vitro đã chỉ ra AUC/MIC là thông số

dự báo hiệu quả của vancomycin Nielsen và cộng sự đã phân tích mối liên hệ giữa cả 3 thông số thời gian nồng độ thuốc ở dạng tự do lớn hơn MIC (fT>MIC), tỉ số giữa diện tích dưới đường cong nồng độ thuốc ở dạng tự do theo thời gian và MIC (fAUC/MIC), tỉ số giữa nồng độ đỉnh của thuốc ở dạng

tự do và MIC (fCp/MIC) với tác dụng diệt khuẩn sau 24 giờ Kết quả cho thấy fAUC/MIC là yếu tố dự báo tốt nhất hiệu quả của vancomycin Tuy nhiên với liều 1g x 2 lần/ngày không đạt được tác dụng diệt khuẩn sau 24 giờ tiếp xúc với thuốc và fAUC/MIC phải đạt trên 54 mới đạt được tác dụng kìm khuẩn [62] Trên hVISA, Rose và cộng sự tiến hành nghiên cứu tác động của

vancomycin lên sự đề kháng của các chủng này trong một mô hình in vitro

Các chủng hVISA được lựa chọn là Mu3, chủng hVISA được xác định đầu tiên ở Nhật Bản, và 2 chủng hVISA khác phát hiện ở Anh Vancomycin được thiết kế ở chế độ 2 lần/ngày và tạo fAUC/MIC = 24-225 Kết quả cho thấy chỉ fAUC/MIC ≥ 164 mới đạt hiệu quả diệt khuẩn đối với hVISA và fAUC/MIC

=225 đạt hiệu quả diệt trừ 99,9% vi khuẩn đối với cả 3 chủng Tuy nhiên vi khuẩn phát triển trở lại sau 24 giờ tiếp xúc với thuốc dù phơi nhiễm với vancomycin ở bất cứ nồng độ nào trong khoảng được thiết kế Thành tế bào dày lên và MIC của 2 trong 3 chủng đã tăng lên so với trước khi phơi nhiễm [70]

Hình 1.3 Liên hệ giữa các chỉ số PK/PD vancomycin và hiệu quả diệt khuẩn đối với MRSA trên mô hình nhiễm khuẩn ở chuột Đồ thị này mô tả sự biến thiên của số đơn vị khuẩn lạc (CFU) trên mô hình thực nghiệm gây nhiễm khuẩn ở chuột bằng MRSA theo sự biến thiên của các chỉ số PK/PD

Có thể thấy AUC/MIC là chỉ số phù hợp nhất để dự đoán hiệu quả của vancomycin đối với MRSA [71]

1.2.3.Chỉ số PK/PD của vancomycin từ các nghiên cứu trên người

Dựa trên cơ sở kết quả từ các thử nghiệm in vitro, các nghiên cứu lâm sàng cũng chỉ ra mối liên hệ giữa AUC/MIC và hiệu quả của vancomycin Trên bệnh nhân viêm phổi dùng vancomycin, Suzuki và cộng sự tìm thấy sự khác biệt có ý nghĩa của Ctr/MIC và AUC/MIC giữa nhóm đáp ứng và không đáp ứng điều trị [78] Khi nghiên cứu sâu hơn, Moise và cộng sự nhấn mạnh vai trò dự đoán hiệu quả của chỉ số AUC/MIC và đưa ra giá trị cụ thể cho chỉ

số này Những bệnh nhân đạt AUC/MIC ≥ 350 có khả năng điều trị thành công cao gấp 7 lần bệnh nhân không đạt và nếu AUC/MIC ≥ 400 thì thời gian

kể từ thời điểm cấy máu dương tính lần đầu đến thời điểm cấy máu âm tính ngắn hơn rất nhiều Hình 1.4 biểu diễn ngày điều trị và tỉ lệ bệnh nhân còn cấy máu dương tính trong ngày đó Thời gian trung bình đến khi cấy máu âm tính với nhóm có AUC/MIC ≥ 400 là 10 ngày, so với nhóm có AUC/MIC <

400 là hơn 30 ngày (p =0,0402) Bên cạnh đó, tất cả các bệnh nhân trong nghiên cứu đều có %T>MIC =100% chứng tỏ T>MIC không phải là chỉ số dự báo hiệu quả của vancomycin [56]

Treatment day

Hình 1.4 Thời gian đến khi cấy máu âm tính theo biểu đồ

Kaplan Meler [56]

Ở bệnh nhân nhiễm khuẩn máu, AUC/MIC > 373 liên quan với giảm tỉ

lệ tử vong Tỉ lệ điều trị thất bại ở bệnh nhân nhiễm khuẩn huyết do MRSA có AUC/MIC < 421 cao hơn đáng kể so với bệnh nhân đạt AUC/MIC > 421 (61,2% so với 48,6%, p = 0,038) [39] Trong trường hợp có sốc nhiễm khuẩn, AUC/MIC ≥ 451 giúp bệnh nhân có khả năng sống sót cao hơn [87] Ở một nghiên cứu khác với bệnh nhân nhiễm khuẩn huyết phức tạp và viêm nội tâm mạc, nhóm tác giả đưa ra ngưỡng giá trị thấp hơn, AUC/MIC < 211 liên quan với tỉ lệ tử vong do nhiễm khuẩn [10] Tuy nhiên, MIC trong nghiên cứu này được xác định theo phương pháp Etest, phương pháp cho kết quả MIC cao hơn phương pháp vi pha loãng được sử dụng trong các nghiên cứu trên

Như vậy từ các nghiên cứu in vitro và in vivo, AUC/MIC là chỉ số

PK/PD phù hợp nhất để dự báo hiệu quả của vancomycin Tuy nhiên giá trị AUC/MIC có liên quan đến hiệu quả điều trị đưa ra trong các nghiên cứu lại chưa thống nhất Điều này có thể giải thích là do sự khác nhau trong lựa chọn

AUC/MIC <400 (n = 16) AUC/MIC ≥400 (n = 18)

tiêu chí đánh giá kết quả điều trị và đối tượng bệnh nhân đích khác nhau Mặc

dù vậy, Hội dược sĩ (ASHP), Hiệp hội bệnh nhiễm khuẩn (IDSA) và Hội dược sĩ chuyên ngành nhiễm khuẩn (SIDP) của Mỹ đã họp và đi đến một đồng thuận: khuyến cáo AUC/MIC cần đạt ít nhất là 400 để cải thiện hiệu quả điều trị với vancomycin [73]

Trên thực tế lâm sàng việc xác định AUC là khá phức tạp nên khó được

áp dụng Với vancomycin, nồng độ đáy Ctr, chỉ số được cho là có giá trị dự báo thay thế AUC chính xác nhất, được khuyến cáo theo dõi trong điều trị Nồng độ đáy được khuyến cáo duy trì trên 10 mg/L nhằm tránh phát triển vi khuẩn đề kháng và nên ở mức 15-20 mg/L để có thể đạt được mục tiêu AUC/MIC ≥ 400 trong trường hợp MIC =1 mg/L [73] Tuy nhiên hiện nay chưa có một nghiên cứu can thiệp nào chứng minh rõ ràng sự liên quan giữa khả năng đạt đích nồng độ đáy và khả năng đạt đích AUC/MIC Một số nghiên cứu chỉ ra rằng mục tiêu AUC/MIC ≥ 400 vẫn có thể đạt được dù Ctr <

15 mg/L, ngược lại Ctr > 10 mg/L cũng không đảm bảo luôn đạt được mục tiêu PK/PD trên [41], [65] Do vậy việc đánh giá liều thông qua nồng độ đáy

có thể không phản ánh đúng khả năng đạt mục tiêu AUC/MIC Hơn nữa trong thực tế giá trị MIC thường không được biết trước khi dùng thuốc do đó khó xác định được cách hiệu chỉnh liều với mục tiêu nồng độ đáy như trên có đủ

để đạt hiệu quả hay là thừa Những nghiên cứu đánh giá khả năng đạt mục tiêu PK/PD sẽ cung cấp cơ sở quan trọng cho việc tối ưu hóa điều trị với vancomycin

1.3 Một số hướng dẫn liều dùng vancomycin

Dựa trên kết quả nghiên cứu PK/PD và khuyến cáo về theo dõi điều trị với vancomycin [73], nhiều tài liệu đưa ra các chế độ liều với mục đích cải thiện hiệu quả điều trị Sau đây là trích dẫn về liều khuyến cáo dùng của Mỹ

và Australia, hai tài liệu uy tín được áp dụng ở nhiều nơi trên thế giới

Theo Hướng dẫn của Hiệp hội các bệnh nhiễm khuẩn Mỹ (IDSA),

liều vancomycin được tính dựa theo cân nặng thực tế của bệnh nhân

Bảng 1.3 Hướng dẫn điều trị của Mỹ

Đối tượng Hướng dẫn liều

Người lớn - 15-20 mg/kg/liều IV mỗi 8-12 giờ, không quá

2 g/liều

- Trường hợp nặng, xem xét liều tải 25-30 mg/kg

- Hiệu chỉnh liều theo độ thanh thải creatinin Trẻ em 15 mg/kg tiêm tĩnh mạch mỗi 6 giờ

Nhiễm khuẩn nặng Khuyến cáo nồng độ đáy cần đạt là 15-20 mg/L

Theo Hướng dẫn điều trị của Australia, ở trẻ em có chức năng thận

bình thường, liều ban đầu thông thường là 30 mg/kg/12 giờ dựa theo cân nặng thực tế Ở người lớn, liều ban đầu được xác định dựa vào độ thanh thải creatinin (Clcr) với liều tối đa là 1,5g/12 giờ [21]

Bảng 1.4 Hướng dẫn điều trị của Australia

Đối tượng Liều ban đầu

Trẻ sơ sinh < 34 tuần tuổi 25mg/kg/24 giờ

Trẻ sơ sinh từ 34-44 tuần tuổi 25 mg/kg/12 giờ

Tóm lại, dù đã có rất nhiều khuyến cáo về liều dùng của vancomycin nhưng cho đến nay vẫn chưa có những hướng dẫn chính thức dựa trên nguyên tắc PK/PD để đưa ra chế độ liều thích hợp cho vancomycin Theo dõi nồng độ đáy vẫn là phương pháp được khuyến cáo để theo dõi và hiệu chỉnh liều Trong khi đó mối liên quan giữa giới hạn nồng độ đáy đưa ra và khả năng đạt mục tiêu AUC/MIC chưa được chứng minh rõ ràng Do vậy, các nhà nghiên cứu cũng như các nhà lâm sàng vẫn đang tiếp tục triển khai những nghiên cứu đánh giá khả năng đạt mục tiêu PK/PD của các chế độ liều khác nhau cũng như trên các đối tượng bệnh nhân khác nhau Hệ thống hóa được các kết quả này sẽ góp phần giải thích cho những thất bại trong điều trị hiện nay và giúp tối ưu hóa hiệu quả lâm sàng thông qua khả năng đạt mục tiêu tiếp xúc với thuốc Đó là nội dung chính thứ hai được trình bày trong đề tài này

PHẦN 2: HỆ THỐNG HÓA KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU NHẰM TÌM HIỂU KHẢ NĂNG ĐẠT MỤC TIÊU AUC/MIC CỦA VANCOMYCIN

TRÊN LÂM SÀNG 2.1 Giới thiệu chung

Như đã trình bày ở phần trước, các tài liệu hiện nay đều công nhận AUC/MIC là chỉ số PK/PD dự báo hiệu quả điều trị của vancomycin Các chuyên gia khuyến cáo cần đạt giá trị AUC/MIC ≥ 400 để có thể điều trị nhiễm khuẩn thành công Tuy nhiên những hướng dẫn chính thức về liều vancomycin dựa vào nguyên tắc PK/PD lại khá hạn chế Hiện nay, trên lâm sàng có nhiều chế độ liều được áp dụng, nhưng một lần nữa cần nhắc lại rằng vẫn tồn tại câu hỏi về khả năng đảm bảo đạt mục tiêu của những mức liều này, cũng như có hay không sự ảnh hưởng của đặc điểm bệnh nhân và đặc điểm về bệnh lý đến khả năng đạt mục tiêu Đồng thời trên các vi khuẩn có độ nhạy cảm khác nhau với vancomycin, liệu khả năng đạt mục tiêu có khác biệt Nhiều nghiên cứu được thực hiện trên đối tượng khác nhau để giải quyết những câu hỏi này Trước thực tế đó, việc hệ thống hóa các kết quả nghiên cứu về khả năng đạt mục tiêu AUC/MIC của vancomycin trên lâm sàng là rất cần thiết Nội dung nghiên cứu trong phần này của đề tài được thực hiện nhằm đáp ứng yêu cầu đó

Nghiên cứu được thực hiện dựa theo hướng dẫn tổng quan hệ thống PRISMA Đây là một hướng dẫn chuẩn về báo cáo trong tổng quan hệ thống

và phân tích meta trên thế giới PRISMA gồm các vấn đề cần đề cập và làm

rõ nhằm đảm bảo tính minh bạch của các loại nghiên cứu trên [44] Với mong muốn đưa ra các kết quả một cách khách quan, đầy đủ và rõ ràng, chúng tôi

áp dụng hướng dẫn này cho quá trình nghiên cứu

Mục tiêu của nghiên cứu: Hệ thống hóa kết quả nghiên cứu nhằm tìm

hiểu khả năng đạt mục tiêu AUC/MIC của vancomycin trên lâm sàng Các

nghiên cứu sử dụng cho mục tiêu này được lấy từ cơ sở dữ liệu Pubmed Đây

là cơ sở dữ liệu thuộc Thư viện y học Quốc gia Mỹ (NLM) với nhiều bài báo khoa học và tập san y học chọn lọc từ các quốc gia trên thế giới được lưu giữ

từ những năm 1950

2.2 Phương pháp tổng quan hệ thống

2.2.1 Chiến lược tìm kiếm

Các nghiên cứu đưa vào tổng quan được tìm kiếm trên cơ sở dữ liệu Pubmed đến thời điểm cuối tháng 3 năm 2013 Các thuật ngữ tìm kiếm được trích xuất từ mục tiêu của đề tài nghiên cứu với 2 thuật ngữ chính là

"vancomycin" và "AUC/MIC" Trong quá trình đọc tài liệu, các thuật ngữ tương đương được bổ sung tiến hành tìm kiếm thử Thuật ngữ đưa vào quá trình tìm kiếm chính thức gồm "vancomycin" , "AUC:MIC", "AUC/MIC",

"AUC(0-24)/MIC", "AUC(0-24):MIC", "AUC24/MIC", "AUC24:MIC",

"area under the curve at 24h to MIC ratio ", "area under concentration-time curve", "pharmacokinetic/pharmacodynamic", "pharmacokinetic and pharma-codynamic", "pharmacokinetics/pharmacodynamics", "pharmacokinetics and pharmacodynamics", "PK/PD", "PK-PD" Giới hạn các tài liệu bằng tiếng Anh Quá trình tìm kiếm được mô tả cụ thể trong phụ lục 1

Tiêu chuẩn lựa chọn nghiên cứu: 1) nghiên cứu trên người; 2) yếu tố can thiệp là vancomycin; 3) kết quả của nghiên cứu có đưa ra tỉ lệ hoặc số bệnh nhân đạt mục tiêu AUC/MIC của vancomycin với một chế độ liều xác định Các nghiên cứu không giới hạn bởi độ tuổi bệnh nhân, khu vực địa lý hay các bệnh lý mắc kèm Do các nghiên cứu lâm sàng về PK/PD chủ yếu là các nghiên cứu quan sát nên không có giới hạn về thiết kế nghiên cứu Các bài báo là nghiên cứu quan sát hoặc can thiệp đều được đưa vào phần hệ thống hóa

2.2.2 Quy trình lựa chọn nghiên cứu

Người thực hiện đề tài tiến hành đọc tiêu đề và phần tóm tắt của các tài liệu tìm được Tài liệu được xem là phù hợp để nghiên cứu nếu là nghiên cứu lâm sàng về hiệu quả điều trị nhiễm khuẩn của vancomycin Tài liệu không phù hợp nếu có một trong các đặc điểm sau: là bài tổng quan; nghiên cứu in vitro hoặc trên động vật; mục tiêu nghiên cứu không tập trung vào dược động học và dược lực học của vancomycin

Các tài liệu phù hợp được tiếp tục đọc bản đầy đủ Các nghiên cứu được lựa chọn đưa vào tổng quan nếu có đánh giá khả năng đạt mục tiêu của vancomycin tương ứng với một chế độ liều cụ thể

2.2.3 Trích xuất và phân tích thông tin

Các thông tin của mỗi nghiên cứu được thu thập theo mẫu được trình bày trong phụ lục 2 Mẫu trích xuất này thiết kế để phù hợp với các thông tin

có thể rút ra từ các tài liệu này Thông tin trích xuất gồm: thiết kế nghiên cứu, đối tượng bệnh nhân (số lượng, tuổi, giới tính, tình trạng bệnh, các thông tin

cơ bản về dược động học sử dụng trong mô phỏng Monte Carlo), yếu tố can thiệp (chế độ liều), vi khuẩn gây nhiễm khuẩn (loại vi khuẩn, phương pháp xác định độ nhạy cảm, phân bố MIC), phương pháp tính giá trị AUC/MIC, kết quả đầu ra (số lượng, tỉ lệ bệnh nhân đạt mục tiêu AUC/MIC)

2.3 Kết quả nghiên cứu

2.3.1 Kết quả lựa chọn nghiên cứu vào tổng quan

Với lần cập nhật cuối cùng vào ngày 31/03/2013, có 178 bài báo được xác định, trong đó có 2 bài trùng với các bài khác Vậy số bài được xem xét là

176 Quá trình lựa chọn các nghiên cứu đưa vào tổng quan được tổng hợp trong hình 2.1

Hình 2.1 Quá trình lựa chọn các nghiên cứu cho tổng quan

Sau khi đọc tiêu đề và phần tóm tắt, 133 bài bị loại vì các lí do sau: 78 bài không liên quan đến vancomycin, 29 bài là các bài tổng quan, 26 bài là

các nghiên cứu in vitro và trên động vật Có 1 tài liệu không lấy được bản đầy

đủ [60], do đó còn lại 42 bài báo được đọc bản đầy đủ Trong đó 26 bài bị loại với các lí do sau: 1 bài không liên quan đến vancomycin [16]; 1 bài là tổng quan [66]; 15 bài không đề cập đến chỉ số AUC/MIC mà tập trung vào nội dung khác như: MIC (1 bài) [35], tác dụng phụ (3 bài) [30], [49], [72], nồng

độ đáy (3 bài) [25], [64], [86], mô tả dược động học (7 bài) [11], [12], [14],

178 bài báo xác định từ

Pubmed (2 bài trùng với các bài khác)

176 bài báo đọc tiêu đề và

phần tóm tắt

43 bài báo đọc bản đầy đủ

16 bài báo đưa vào tổng quan

[38], [47], [52], [54]; 9 bài đề cập đến chỉ số AUC/MIC nhưng không đưa ra

tỉ lệ đạt mục tiêu của chế độ liều [5], [10], [26], [32], [33], [39], [56], [78], [87] Một số tài liệu được thiết kế với mục tiêu nghiên cứu dược động học quần thể nhưng có đưa ra tỉ lệ đạt mục tiêu AUC/MIC nên vẫn được giữ lại trong tổng quan [17], [46], [67] Như vậy tổng số bài đưa vào nghiên cứu tổng quan là 16 bài [6], [13], [17], [18], [22]-[24], [28], [40], [41], [43], [46], [53], [65], [67], [69]

2.3.2 Đặc điểm của các nghiên cứu

2.3.2.1 Thiết kế nghiên cứu

Các loại thiết kế nghiên cứu được áp dụng thể hiện trong bảng 2.1

Bảng 2.1 Các loại thiết kế nghiên cứu

Loại thiết kế Số lượng Tỉ lệ (%)

Kết hợp giữa thuần tập hồi cứu và thuần

Đa số là nghiên cứu thuần tập, trong đó có 11 nghiên cứu là hồi cứu, 2 nghiên cứu tiến cứu [28], [67], 1 nghiên cứu có 1 giai đoạn hồi cứu và 1 giai đoạn tiến cứu [41] Có 2 nghiên cứu có sự can thiệp không đối chứng [17], [43] Không có nghiên cứu nào là nghiên cứu can thiệp ngẫu nhiên có đối chứng

2.3.2.2 Đối tượng nghiên cứu

Có 6 nghiên cứu thực hiện trên đối tượng bệnh nhi (< 18 tuổi), trong đó

có 1 nghiên cứu thực hiện trên đối tượng trẻ sơ sinh; 10 nghiên cứu với đối tượng là người lớn (≥ 18 tuổi) Một số nghiên cứu được thực hiện trên các đối tượng đặc biệt: 2 nghiên cứu trên các bệnh nhân suy thận cần biện pháp hỗ trợ cho chức năng thận, 2 nghiên cứu trên bệnh nhân khoa ICU, 1 nghiên cứu trên đối tượng bệnh máu ác tính, 1 nghiên cứu trên trẻ em bỏng nặng do nhiệt, 1 nghiên cứu trên trẻ em bị ung thư/bệnh máu ác tính Đặc điểm của bệnh nhân trong các nghiên cứu được tóm tắt trong bảng 2.2

Tuổi (năm)

59-110 Trung vị: 91

Bệnh nhân vô niệu cần thẩm tách máu hàng ngày quãng ngắn (SDHD) với tốc độ 500 ml/phút

[18] 46 BN khoa ICU (30/16) 59,3± 16,9 71,5± 12,8

Nhiễm khuẩn ở khoang bụng, đường hô hấp, màng bụng, catheter, áp xe, màng trong tim, đường tiết niệu Đa số là nhiễm khuẩn huyết

31 BN ICU nhóm sau can

62-90 Trung vị: 78

Nhiễm khuẩn trên bệnh nhân chấn thương, hậu phẫu, bỏng