Nghiên cứu đặc điểm lâm sàng loạn động muộn trên bệnh nhân tâm thần phân liệt sử dụng an thần kinh cổ điển và nhận xét hiệu quả điều trị bằng clozapin và vitamin e (tt)

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO - BỘ QUỐC PHÒNG HỌC VIỆN QUÂN Y - ĐOÀN HỒNG QUANG NGHIÊN CỨU ĐẶC ĐIỂM LÂM SÀNG LOẠN ĐỘNG MUỘN TRÊN BỆNH NHÂN TÂM THẦN PHÂN LIỆT SỬ DỤNG AN THẦN KINH CỔ ĐIỂN VÀ NHẬN XÉT HIỆU QUẢ ĐIỀU TRỊ BẰNG CLOZAPIN VÀ VITAMIN E Chuyên ngành: Tâm thần Mã số: 62 72 01 48 TÓM TẮT LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC HÀ NỘI 2017 CÔNG TRÌNH ĐƯỢC HOÀN THÀNH TẠI HỌC VIỆN QUÂN Y - BỘ QUỐC PHÒNG Người hướng dẫn khoa học: PGS.TS NGUYỄN VĂN NGÂN PGS.TS NGUYỄN SINH PHÚC Phản biện 1: PGS.TS Trần Văn Cường Phản biện 2: PGS.TS Nguyễn Trọng Thông Phản biện 3: PGS.TS Phạm Đức Thịnh Luận án bảo vệ trước Hội đồng chấm luận án tiến sĩ cấp Học viện Quân y – Bộ quốc phòng Vào hồi giờ, ngày tháng năm 2017 Có thể tìm hiểu luận án thư viện: Thư viện Học viện Quân y – Bộ quốc phòng Thư viện Quốc gia Việt Nam ĐẶT VẤN ĐỀ Tính cấp thiết đề tài Tâm thần phân liệt (Schizophrenia) bệnh loạn thần nặng, chiếm tỷ lệ 0,3-1,5% dân số giới khoảng 0,47% dân số Việt Nam Điều trị bệnh tâm thần phân liệt thuốc an thần kinh mang lại hiệu tích cực Nhưng đáng quan ngại tác dụng phụ thuốc này, chứng “loạn động muộn” (Tardive dyskinesia) Loạn động muộn chiếm khoảng 15-25% bệnh nhân tâm thần phân liệt người già người điều trị lâu dài chiếm tới 50-70% Triệu chứng loạn động muộn mô tả động tác bất thường, không tự chủ có xu hướng lặp lặp lại vùng mặt, mắt, lưỡi, thân chi Xuất dùng thuốc an thần kinh cổ điển kéo dài (thường từ tháng trở lên) Chưa có thuốc điều trị đặc hiệu cho loạn động muộn Một số tác giả thấy Clozapin Vitamin E có tác dụng điều trị, làm thuyên giảm triệu chứng lâm sàng loạn động muộn Ở Việt Nam chưa có công trình nghiên cứu tỷ mỉ có hệ thống đánh giá triệu chứng lâm sàng yếu tố liên quan đến phương pháp dự phòng điều trị loạn động muộn Mục đích đề tài Mô tả đặc điểm lâm sàng loạn động muộn sử dụng thuốc an thần kinh cổ điển kéo dài bệnh nhân tâm thần phân liệt 2 Tìm hiểu số yếu tố nguy liên quan tới loạn động muộn sử dụng thuốc an thần kinh cổ điển kéo dài bệnh nhân tâm thần phân liệt Nhận xét hiệu điều trị loạn động muộn sử dụng thuốc an thần kinh cổ điển kéo dài Clozapin Vitamin E bệnh nhân tâm thần phân liệt Ý nghĩa thực tiễn đóng góp đề tài - Là công trình nghiên cứu có hệ thống đặc điểm lâm sàng tố nguy cơ, đặc biệt điều trị loạn động muộn dùng thuốc an thần kinh cổ điển kéo dài bệnh nhân tâm thần phân liệt Clozapin Vitamin E ứng dụng hoàn cảnh điều kiện Việt Nam - Nghiên cứu nhận thấy loạn động muộn bệnh nhân TTPL thường khó điều trị, tiến triển kéo dài, mạn tính Lứa tuổi trung bình thường cao bệnh nhân TTPL nói chung ( 46,07 ± 9,31 tuổi), rối loạn vận động không tự chủ triệu chứng hàng đầu đặc trưng cho loại bệnh (100%) Thời gian mắc bệnh TTPL trung bình dài ( 14,76 ± 6,48 năm) Liều Clozapin trung bình ( 115,15 ± 36,41mg/ngày) vitamin E trung bình (973,33 ± 326,88 UI/ngày) có hiệu điều trị loạn động muộn - Công trình nghiên cứu để mở hướng cho việc lựa chọn thuốc an thần kinh đặc biệt Clozapin kết hợp với Vitamin E điều trị cho loạn động muộn bệnh nhân tâm thần sử dụng thuốc an thần kinh cổ điển kéo dài Cấu trúc luận án Luận án trình bầy 159 trang, 46 bảng số liệu, biều đồ hình minh họa (không kể phần phụ lục) Nội dung bao gồm: Đặt vấn đề trang; Chương 1: Tổng quan tài liệu 39 trang; Chương 2: Đối tượng phương pháp nghiên cứu 20 trang; Chương 3: Kết nghiên cứu 37 trang; Chương 4: Bàn luận38 trang Kết luận trang; Kiến nghị trang; Danh mục công trình nghiên cứu công bố kết luận án trang; Tài liệu tham khảo 16 trang (20 tài liệu tiếng Việt 116 tài liệu tiếng nước ngoài) CHƯƠNG TỔNG QUAN 1.1 Tâm thần phân liệt loạn động muộn Bệnh tâm thần phân liệt (TTPL) bệnh loạn thần nặng, nguyên chưa rõ, tiến triển theo khuynh hướng mãn tính tiên lượng khác thể lâm sàng, khởi phát lứa tuổi trẻ từ 15-25 tuổi Năm 1964, thuật ngữ loạn động muộn (Tardive dyskinesia) thức sử dụng để mô tả động tác bất thường, không tự chủ có xu hướng lặp đi, lặp lại nhóm thể Nhiều tác giả mô tả chứng LĐM triệu chứng gây dùng thuốc an thần kinh (ATK) kéo dài xảy muộn điều trị cắt giảm liều thuốc ATK đột ngột Loạn động muộn tồn vài ngày, vài tuần hàng tháng, chí hàng năm có liên quan tới liệu trình điều trị 1.2 Loạn động muộn dùng thuốc an thần kinh cổ điển kéo dài bệnh nhân tâm thần phân liệt Triệu chứng LS LĐM BN TTPL đa dạng phong phú Loạn động muộn triệu chứng xuất muộn dùng thuốc ATK cổ điển kéo dài cắt giảm liều thuốc đột ngột Loạn động muộn rối loạn vận động ngẫu nhiên liên tục lưỡi, miệng, mặt, gặp chân tay thân triệu chứng tồn ban ngày ngủ Sự phối hợp thuốc ATK, đặc biệt thuốc kháng Dopamin có nguy gây LĐM nhiều dùng thuốc riêng lẻ Liều thuốc ATK cao thời gian sử dụng dài nguy gây LĐM nhiều Loạn động muộn thường gặp vùng đầu, cổ thân biểu hình thức: - Múa giật (Choreiform): có biểu nhanh, giật cục, không lặp lại - Múa vờn (Athetosis): có biểu chậm chạp, uốn éo liên tục - Các động tác nhịp điệu mang tính chất định hình 1.3 Bệnh sinh loạn động muộn dùng thuốc an thần kinh cổ điển kéo dài bệnh nhân tâm thần phân liệt Thuốc ATK nguyên nhân gây LĐM Các thuốc tác động vào hệ Dopamin sử dụng rộng rãi làm tăng thêm LĐM Các thuốc ATK cổ điển có lực với receptor Dopamin D2 cao thuốc ATK không biệt định Ngược lại, thuốc ATK không biệt định có lực mạnh với receptor D3 D4 Các thuốc ATK không biệt định thường gây LĐM hơn, thuốc Clozapin Các thuốc ATK gây LĐM nhiều mức độ khác như: kháng Cholinergic; chống trầm cảm; thuốc chống nôn; thuốc chống động kinh… 1.4 Các phương pháp điều trị loạn động muộn sử dụng thuốc an thần kinh cổ điển kéo dài bệnh nhân tâm thần phân liệt Tâm thần phân liệt chia làm nhiều thể bệnh khác Nhìn chung dùng ATK để cải thiện triệu chứng bệnh TTPL Quá trình điều trị sớm khả đáp ứng điều trị tốt Sử dụng thuốc ATK điều trị bệnh TTPL có phổ rộng hơn, hiệu cho triệu chứng âm tính, nhận thức giảm triệu chứng ngoại tháp LĐM Các thuốc ATK Risperidon, Olanzapin, Clozapin Quetiapin … gây tác dụng phụ hơn, có hiệu tốt điều trị bệnh TTPL gây LĐM ATK cổ điển Năm 2002, Clozapin FDA cho phép sử dụng để điều trị cho bệnh nhân TTPL có ý tưởng, hành vi tự sát, TTPL kháng thuốc Nhiều tác giả thấy Clozapin có hiệu điều trị LĐM Vitamin E đề xuất để điều trị cho LĐM bệnh nhân TTPL với liều lượng từ 600 – 1600 UI/ngày CHƯƠNG ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 2.1 Đối tượng nghiên cứu 2.1.1 Đặc điểm đối tượng nghiên cứu Nghiên cứu gồm 63 bệnh nhân TTPL chẩn đoán có LĐM điều trị thuốc ATK cổ điển kéo dài, điều trị nội trú Bệnh viện Tâm thần thành phố Hải Phòng từ tháng năm 2012 đến tháng 03 năm 2014 2.1.2 Tiêu chuẩn chọn bệnh nhân nghiên cứu Tiêu chuẩn chẩn đoán bệnh TTPL theo ICD-10 (1992): mục F 20F29 Tiêu chuẩn chẩn đoán loạn động muộn theo DSM-IV (1994): theo tiêu chuẩn chẩn đoán LĐM DSM-IV (1994) mục 333.82 2.2 Phương pháp nghiên cứu 2.2.1 Thiết kế nghiên cứu Sử dụng phương pháp tiến cứu mô tả cắt ngang theo chiều dọc diễn biến lâm sàng LĐM bệnh nhân TTPL sử dụng thuốc ATK cổ điển kéo dài.Thử nghiệm lâm sàng có can thiệp để đánh giá hiệu điều trị 2.2.2 Cỡ mẫu nghiên cứu Với nghiên cứu áp dụng “ước tính tỷ lệ quần thể” theo công thức: Từ công thức thay liệu ta tính n = 55 bệnh nhân Trong nghiên cứu lấy 63 bệnh nhân 2.2.3 Công cụ đánh giá lâm sàng kết điều trị loạn động muộn bệnh nhân tâm thần phân liệt - Đánh giá lâm sàng kết điều trị bệnh tâm thần phân liệt dựa vào tư liệu sau: + Bệnh án nghiên cứu chi tiết, đáp ứng mục tiêu nghiên cứu + Bảng phân loại bệnh Quốc tế lần thứ 10, phần F rối loạn tâm thần hành vi (ICD-10F) năm 1992 + Thang đánh giá tâm thần tối thiểu BPRS Overall J.E., Gorham D.R cs (1962 1988) theo dõi diễn biến bệnh TTPL - Đánh giá lâm sàng kết điều trị lâm sàng LĐM dựa vào tư liệu sau: + Theo dõi triệu chứng lâm sàng LĐM bệnh nhân TTPL sử dụng thuốc ATK cổ điển lâu dài + Theo dõi diễn biến lâm sàng đánh giá kết điều trị LĐM sử dụng thuốc ATK cổ điển kéo dài thang AIMS,DISCUS 2.2.4 Nghiên cứu lâm sàng loạn động muộn bệnh nhân tâm thần phân liệt sử dụng thuốc an thần kinh cổ điển kéo dài - Đánh giá lâm sàng TTPL - Đánh giá lâm sàng LĐM - Một số xét nghiệm CLS hỗ trợ cho chẩn đoán phân biệt LĐM 2.2.5 Nghiên cứu yếu tố nguy liên quan tới loạn động muộn sử dụng thuốc an thần kinh cổ điển kéo dài bệnh nhân tâm thần phân liệt - Các yếu tố nguy bao gồm: + Tiền sử hội chứng ngoại tháp + Tuổi khởi phát LĐM + Tiền sử sử dụng thuốc ATK 2.2.6 Đánh giá hiệu điều trị loạn động muộn sử dụng dùng thuốc an thần kinh cổ điển kéo dài bệnh nhân tâm thần phân liệt Clozapin Vitamin E - Sử dụng phương pháp nghiên cứu thử nghiệm lâm sàng có can thiệp - Đánh giá so sánh hiệu điều trị LĐM nhóm nghiên cứu, thời điểm,ở T0 vàT8: + Nhóm 1: 30 BN điều trị Clozapin Vitamin E + Nhóm 2: 33 BN điều trị Clozapin thời gian tuần - Liều lượng thuốc Vitamin E sử dụng: 800 - 1600UI/ngày - Liều lượng thuốc Clozapin sử dụng: 100mg - 200mg/ngày - Đánh giá hiệu điều trị bệnh tâm thần phân liệt 2.3 Phương pháp xử lý số liệu đánh giá kết nghiên cứu Các số liệu xử lý phân tích chương trình Stata 12.0 sử dụng thuật toán thống kê ứng dụng y học CHƯƠNG KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 3.1 Đặc điểm lâm sàng loạn động muộn sử dụng thuốc an thần kinh cổ điển kéo dài bệnh nhân tâm thần phân liệt 3.1.1 Đặc điểm chung đối tượng nghiên cứu Biểu đồ 3.1 Giới tính đối tượng nghiên cứu Biểu đồ 3.1 kết nghiên cứu cho thấy có 21 đối tượng nghiên cứu nam giới (chiếm 33,33%) 42 đối tượng nữ giới (chiếm 66,67%) Tỷ lệ nữ giới cao nam giới (nữ/ nam=2/1) Bảng 3.1 Phân nhóm tuổi đối tượng nghiên cứu Chỉ số thống kê STT Số lượng Tỷ lệ (%) Nhóm tuổi ≤ 40 tuổi 18 28,57 41-50 tuổi 25 39,68 51-60 tuổi 15 23,81 > 60 tuổi 7,94 Tổng cộng 63 100,00 Tuổi trung bình 46,08 ± 9,31 tuổi 11 Tỷ lệ Các triệu chứng (%) 14 Gõ, lắc, run cổ bàn chân 27 42,86 15 Múa giật, run ngón 39 61,91 Bảng 3.9 cho thấy triệu chứng lâm sàng LĐM đa dạng phong STT Chỉ số thống kê n=63 phú Múa giật, run ngón chi chiếm tỷ lệ cao (61,91%); tiếp đến nhai nhai lại (58,73%); gõ, lắc, run, cổ bàn chân (42,86%) múa vờn lưỡi chiếm tỷ lệ thấp (4,76%) Bảng 3.10 Các triệu chứng loạn động muộn theo vùng thể Chỉ số thống kê Tỷ lệ STT n=63 Vùng thể (%) Vùng mặt 35 55,56 Mắt 21 33,33 Miệng 47 74,60 Lưỡi 38 60,32 Đầu cổ thân 15 23,81 Chi 53 84,13 Chi 31 49,21 Bảng 3.10 cho thấy LĐM vùng chi chiếm tỷ lệ cao (84,13%); vùng miệng (74,60%); vùng lưỡi (60,32 %)và thấp vùng đầu, cổ, thân chiếm có 23,81% Bảng 3.11 Các hình thức rối loạn vận động loạn động muộn STT Chỉ số thống kê Các triệu chứng Múa vờn Múa giật Các động tác nhịp điệu n=63 Tỷ lệ (%) 12 22 62 19,05 34,92 98,41 12 Bảng 3.11 cho thấy hình thức rối loạn LĐM: động tác nhịp điệu cao (98,41%); múa giật (34,92%) thấp múa vờn với 19,05% 3.2 Một số yếu tố nguy liên quan tới loạn động muộn sử dụng thuốc an thần kinh cổ điển kéo dài bệnh nhân tâm thần phân liệt Biểu đồ 3.4 Sử dụng thuốc an thần kinh cổ điển Biểu đồ 3.4 thấy kết nghiên cứu có 22 BN sử dụng Haloperidol phối hợp với Clopromazin cao (chiếm 34,92%), tiếp đến nhóm dùng Clopromazin đơn với 20 người ( 31,75%), 12 BN dùng thuốc Haloperidol đơn (19,05%), BN dùng Haloperidol phối hợp với Levomepromazin (9,52%) có BN dùng Levomepromazin đơn (4,76%) Bảng 3.21 Thời gian mắc bệnh tâm thần phân liệt Chỉ số thống kê STT Thời gian mắc bệnh ≤ 10 năm >10 - 20 năm > 20 năm Tổng cộng Số lượng Tỷ lệ (%) 22 31 10 63 34,92 49,21 15,87 100,00 p p< 0,05 13 14,76 ± 6,46 năm Bảng 3.21 cho thấy thời gian trung bình mắc bênh TTPL 14,76 Thời gian trung bình ± 6,46 năm Thời gian mắc bệnh TTPL thấp năm cao 30 năm 3.3 Hiệu điều trị loạn động muộn sử dụng thuốc an thần kinh cổ điển kéo dài bệnh nhân tâm thần phân liệt 3.3.1 Liều lượng thuốc an thần kinh điều trị Bảng 3.26 Liều lượng Clozapin đơn sử dụng điều trị loạn động muộn bệnh nhân tâm thần phân liệt Chỉ số thống kê Nhóm Tỷ lệ STT Liều lượng (n=33) (%) 100 mg/ngày 28 84,85 200 mg/ngày 15,15 115,15 ± 36,41 Liều trung bình mg/ngày Bảng 3.26 cho thấy liều trung bình Clozapin đơn là115,15 ± 36,41 mg/ngày Bảng 3.27 Liều lượng Vitamin E kết hợp với liều cố định Clozapin điều trị loạn động muộn bệnh nhân tâm thần phân liệt Nhóm Tỷ lệ (n=30) (%) 23 76,67 3,33 20,00 973,33 ± Liều trung bình 326,88 UI/ ngày Bảng 3.27 cho thấy liều trung bình Vitamin E 973,33 ± 326,88 STT UI/ngày Chỉ số thống kê Liều lượng 800 UI/ ngày 1200 UI/ ngày 1600 UI/ ngày 14 3.3.2 Kết điều trị loạn động muộn lâm sàng Bảng 3.29 Kết triệu chứng lâm sàng loạn động muộn nhóm thời điểm T0 T8 STT Thời điểm khảo sát Triệu chứng T0 (n=30) TL SL (%) T8 (n=30) TL SL (%) Tic 20,00 20,00 Nhăn mặt 26,67 3,33 Chớp chớp mắt 16 53,33 16,67 Nhai nhai lại 21 70,00 13 43,33 Mím môi 10 33,33 16,67 Thè thụt lưỡi 13 43,33 20,00 Thè lè lưỡi 16,67 6,67 Rung giật lưỡi 6,67 0,00 Múa vờn lưỡi 3,33 0,00 10 Ngửa cổ, vẹo cổ 6,67 0,00 11 Xoắn vặn thân hông 26,67 0,00 12 Múa vờn, múa giật 10,00 0,00 13 Vê ngón tay 10 33,33 6,67 14 Gõ, lắc, run cổ, bàn chân 12 40,00 23,33 15 Múa giật, run ngón 16 53,33 30,00 p p>0,05 p < 0,05 p < 0,01 p < 0,05 p > 0,05 p 0,01 p 0,05 p 0,01 p 0,05 p 0,05 < > = > > 15 Bảng 3.29 cho thấy so sánh triệu chứng LĐM nhóm thời điểm T0 T8 triệu chứng tic, chớp chớp mắt, xoắn vặn thân hông vê ngón tay có khác biệt với p≤0,01 Các triệu chứng nhăn mặt, nhai nhai lại có khác biệt với p 0,05 p< 0,05 p> 0,05 p< 0,01 Bảng 3.30 cho thấy so sánh triệu chứng LĐM nhóm thời điểm T0 T8 thấy triệu chứng múa giật run ngón có 16 khác biệt với p