Nghiên cứu tác dụng chống trầm cảm thực nghiệm của l tetrahydropalmatin trên mô hình stress nhẹ, kéo dài không báo trước

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI PHẠM ĐỨC VỊNH NGHIÊN CỨU TÁC DỤNG CHỐNG TRẦM CẢM THỰC NGHIỆM CỦA l-TETRAHYDROPALMATIN TRÊN MƠ HÌNH STRESS NHẸ, KÉO DÀI, KHƠNG BÁO TRƯỚC LUẬN VĂN THẠC SĨ DƯỢC HỌC HÀ NỘI 2017 BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI PHẠM ĐỨC VỊNH NGHIÊN CỨU TÁC DỤNG CHỐNG TRẦM CẢM THỰC NGHIỆM CỦA l-TETRAHYDROPALMATIN TRÊN MƠ HÌNH STRESS NHẸ, KÉO DÀI, KHÔNG BÁO TRƯỚC LUẬN VĂN THẠC SĨ DƯỢC HỌC CHUYÊN NGÀNH DƯỢC LÝ – DƯỢC LÂM SÀNG MÃ SỐ: 60720405 Người hướng dẫn khoa học: PGS TS ĐÀO THỊ VUI HÀ NỘI 2017 LỜI CẢM ƠN Với lịng kính trọng biết ơn sâu sắc, tơi xin cảm ơn PGS TS Đào Thị Vui trực tiếp hướng dẫn, giúp đỡ thực đề tài Tôi xin gửi lời cám ơn chân thành sâu sắc đến PGS TS Nguyễn Hoàng Anh, người thầy ln tận tình bảo, giúp đỡ công việc sống suốt năm vừa qua Tôi xin chân thành cảm ơn tới Ban giám hiệu, thầy cơ, phịng chức Trường Đại học Dược Hà Nội tạo điều kiện để tơi tham gia khóa học học tập, trau dồi kiến thức, kĩ bổ ích Cám ơn trường Đại học Dược Hà Nội hỗ trợ kinh phí thơng qua đề tài cấp sở để triển khai phần nghiên cứu Tôi xin chân thành cám ơn thầy cô, anh/chị đồng nghiệp Bộ môn Dược lực, Trường Đại học dược Hà Nội, đặc biệt TS Nguyễn Thùy Dương ThS Nguyễn Thu Hằng giúp đỡ tơi hồn thành cơng việc thời gian cử tham gia khóa học Tơi xin gửi lời cám ơn đặc biệt đến em sinh viên K65 - K67 đồng hành suốt q trình nghiên cứu khoa học Bộ mơn Dược lực, Trường Đại học Dược Hà Nội Lòng nhiệt huyết em nguồn động lực lớn lao công việc Cuối cùng, xin gửi lời cám ơn tới gia đình, bạn bè tơi, người thân u ln quan tâm, chăm sóc, giúp tơi vượt qua khó khăn học tập, công việc sống Hà Nội, tháng năm 2017 Học Viên Phạm Đức Vịnh MỤC LỤC DANH MỤC CÁC KÍ HIỆU, CHỮ VIẾT TẮT DANH MỤC CÁC BẢNG, BIỂU DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ, ĐỒ THỊ ĐẶT VẤN ĐỀ CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN 1.1 Rối loạn trầm cảm 1.1.1 Khái niệm 1.1.2 Đặc điểm dịch tễ 1.1.3 Cơ chế sinh hóa rối loạn trầm cảm 1.1.4 Các nhóm thuốc điều trị rối loạn trầm cảm 1.2 Mô hiǹ h trầ m cảm ̣ng vâ ̣t thí nghiê ̣m 10 1.2.1 Những khía ca ̣nh chung của mô ̣t mô hiǹ h trầ m cảm 10 1.2.2 Mô hiǹ h gây stress cấ p tiń h 13 1.2.3 Mô hiǹ h gây trầ m cảm thứ phát bằ ng hóa chấ t 15 1.2.4 Mô hiǹ h gây stress ma ̣n tiń h 16 1.3 Tác dụng dược lý hướng thần kinh tâm thần l-tetrahydropalmatin 19 CHƯƠNG 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 22 2.1 Đối tượng nghiên cứu 22 2.1.1 Chất thử .22 2.1.2 Hóa chất, dụng cụ thiết bị .22 2.1.3 Động vật thí nghiệm 22 2.1.4 Chuẩn bị thuốc thử 22 2.2 Phương pháp nghiên cứu 23 2.2.1 Sơ đồ thiết kế nghiên cứu 23 2.2.2 Nội dung nghiên cứu 23 2.2.3 Điều kiện tiến hành nghiên cứu 24 2.2.4 Thăm dò tác du ̣ng chố ng trầ m cảm của l-tetrahydropalmatin chuô ̣t nhắt không chịu stress 24 2.2.5 Đánh giá tác du ̣ng chố ng trầ m cảm của l-tetrahydropalmatin chuô ̣t chiụ stress nhe ̣, kéo dài, không báo trước 27 2.2.6 Xử lý số liệu 33 CHƯƠNG KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 34 3.1 Kết thăm dị liều có tác dụng chống trầm cảm l-tetrahydropalmatin chuột nhắt không chịu stress 34 3.1.1 Ảnh hưởng l-tetrahydropalmatin đến hành vi chuột không chịu stress test treo đuôi 34 3.1.2 Ảnh hưởng l-tetrahydropalmatin đến hành vi chuột không chịu stress test môi trường mở 35 3.2 Kết đánh giá tác dụng chống trầm cảm l-tetrahydropalmatin chuột nhắt chịu stress nhẹ, kéo dài, không báo trước 36 3.2.1 Ảnh hưởng l-tetrahydropalmatin đến tăng trưởng khối lượng chuột chịu stress 36 3.2.2 Ảnh hưởng l-tetrahydropalmatin đến tỷ lệ tiêu thụ dung dịch saccharose chuột chịu stress 37 3.2.3 Ảnh hưởng l-tetrahydropalmatin đến hành vi chuột chịu stress test phun saccharose .39 3.2.4 Ảnh hưởng l-tetrahydropalmatin đến hành vi chuột chịu stress test treo đuôi 40 3.2.5 Ảnh hưởng l-tetrahydropalmatin đến hành vi chuột chịu stress test chữ thập nâng cao 41 3.2.5 Ảnh hưởng stress l-tetrahydropalmatin đến hành vi động vật thí nghiệm test môi trường mở 43 CHƯƠNG BÀN LUẬN 45 4.1 Bàn luận kết thăm dị liều có tác dụng chống trầm cảm chuột không chịu stress 45 4.2 Bàn luận tác dụng chống trầm cảm l-THP thể mơ hình gây trầm cảm chuỗi stress nhẹ, kéo dài, không báo trước 47 4.2.1 Về việc áp dụng mơ hình gây trầm cảm chuỗi stress nhẹ, kéo dài, không báo trước 47 4.2.2 Về tác dụng chống trầm cảm l-THP .49 KẾT LUẬN VÀ ĐỀ XUẤT 57 TÀI LIỆU THAM KHẢO DANH MỤC CÁC KÍ HIỆU, CHỮ VIẾT TẮT 5-HT 5-hydroxytryptamin (Serotonin) AMPv AMP vòng BDNF Yếu tố dinh dưỡng thần kinh có nguồn gốc từ não (Brain-derived neurotrophic factor) CREB Protein liên kết yếu tố đáp ứng AMP vịng (cAMP response elementbinding protein) CRF Yếu tố giải phóng corticotropin (Corticotropin releasing factor) CUS Stress nhẹ, kéo dài, không báo trước DSM-5 Hướng dẫn chẩn đoán thống kê rối loạn tâm thần (Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, 5th Edition) EPM Test chữ thập nâng cao (elevated plus maze) FST Test bơi cưỡng (Forced Swim Test) HPA Trục đồi - tuyến yên - tuyến thượng thận LH Test gây bất lực thụ nhiễm (learned heplessness) l-THP l-tetrahydropalmatin MAO Enzym monoamin oxidase OFT Test môi trường mở (Open Field Test) SNRI Thuốc ức chế tái thu hồi serotonin - norepinephrin SSRI Thuốc ức chế tái thu hồi chọn lọc serotonin TCA Thuốc chống trầm cảm vòng TrkB Thụ thể tyrosin kinase B (tyrosine kinase B receptor) TST Test treo đuôi (Tail suspension test) DANH MỤC CÁC BẢNG, BIỂU Bảng 1.1 2.1 2.2 Tên bảng Các loại hành vi liên quan đến trầm cảm mơ hình hóa động vật Danh sách các tác nhân gây stress đươ ̣c sử du ̣ng nghiên cứu Quy trình gây stress nhẹ, kéo dài, không báo trước tuần Trang 12 29 30 Ảnh hưởng l-THP với mức liều khác đến vận 3.1 động tự nhiên hành vi khám phá chuột nhắt trắng 35 test môi trường mở Ảnh hưởng l-THP đến vận động tự nhiên hành vi 3.2 khám phá chuột chịu stress nhẹ, kéo dài, không báo trước 43 DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ, ĐỒ THỊ Hình 2.1 2.2 Tên hình Sơ đồ thiết kế nghiên cứu tác du ̣ng chố ng trầ m cảm của l- Trang 23 THP Sơ đồ thí nghiệm thăm dò tác du ̣ng chớ ng trầ m cảm của l- 25 THP 2.3 Hình ảnh minh họa test treo 26 2.4 Hình ảnh minh họa test mơi trường mở 27 2.5 Sơ đồ thí nghiệm đánh giá tác du ̣ng chố ng trầ m cảm của lTHP chuột chịu stress nhẹ, kéo dài, khơng báo trước 28 2.6 Hình ảnh minh họa thử nghiệm tiêu thụ saccharose 31 2.7 Hình ảnh minh họa test chữ thập nâng cao 32 3.1 3.2 3.3 3.4 3.5 3.6 Ảnh hưởng l-THP với mức liều khác đến thời gian bất động chuột nhắt trắng test treo đuôi Ảnh hưởng stress l-THP đến cân nặng động vật thí nghiệm Ảnh hưởng l-THP đến tỷ lệ tiêu thụ saccharose chuột chịu stress nhẹ, kéo dài, không báo trước Ảnh hưởng l-THP đến tổng lượng dịch chuột tiêu thụ theo thời gian Ảnh hưởng l-THP đến hành vi chuột chịu stress nhẹ, kéo dài, không báo trước test phun saccharose Ảnh hưởng l-THP đến thời gian bất động test TST chuột chịu stress nhẹ, kéo dài, không báo trước 34 36 37 38 39 40 Ảnh hưởng l-THP đến số lần vào tay hở tay kín 3.7 chuột chịu stress nhẹ, kéo dài, không báo trước chữ thập nâng cao 41 Hình Tên hình Trang Ảnh hưởng l-THP đến thời gian lưu lại tay hở tay kín 3.8 chuột chịu stress nhẹ, kéo dài, không báo trước chữ 42 thập nâng cao 4.1 Tác dụng chống trầm cảm l-THP thể thông qua test bơi cưỡng chuột cống trắng 45 Ảnh hưởng chuỗi stress nhẹ, không báo trước đến tỷ lệ 4.2 tiêu thụ dung dịch saccharose 1% chuột thí nghiệm theo thời gian 49 ĐẶT VẤN ĐỀ Trầ m cảm là mô ̣t những rố i loa ̣n tâm thầ n nghiêm tro ̣ng nhấ t, ước tính ảnh hưởng đế n khoảng 20% dân số toàn cầ u [62] Theo dự báo của Tổ chức Y tế thế giới (WHO), cho đế n năm 2030, trầ m cảm nă ̣ng sẽ trở thành nguyên nhân hàng đầ u dẫn đến gánh nă ̣ng bê ̣nh tâ ̣t và khuyế t tâ ̣t nghiêm tro ̣ng cho cô ̣ng đồ ng [76] Mă ̣c dù y ho ̣c đã đa ̣t đươ ̣c những bước tiế n lớn kể từ thuố c chố ng trầ m cảm đươ ̣c sử du ̣ng lầ n đầ u tiên lâm sàng vào những năm 1950, hiê ̣n vẫn còn nhiề u bê ̣nh nhân trầ m cảm không có đáp ứng đầ y đủ với hầ u hế t các thuố c chố ng trầ m cảm sẵn có, bao gồ m thuố c chố ng trầ m cảm ba vòng (TCA), thuố c ức chế monoamin oxidase (IMAO), thuố c ức chế tái thu hồ i cho ̣n lo ̣c noradrenalin và/hoă ̣c serotonin (SSRI và SNRI) [116] Mă ̣t khác, cả bê ̣nh nhân có đáp ứng với điề u tri,̣ sự cải thiê ̣n các triê ̣u chứng tâm thầ n thường chỉ bắ t đầ u sau 36 tuầ n dùng thuố c Hơn nữa, những tác du ̣ng không mong muố n gă ̣p phải quá trình điề u tri ̣ có xu hướng làm giảm đáng kể sự tuân thủ điề u tri ̣ của bê ̣nh nhân Thực tế này đă ̣t nhu cầ u cấ p thiế t viê ̣c tim ̀ kiế m các thuố c điề u tri ̣ thay thế hoă ̣c bổ sung cho các phác đồ hiê ̣n ta ̣i [93] Trong đó, nghiên cứu và phát triể n các thuố c từ dươ ̣c liê ̣u hoă ̣c hoa ̣t chấ t có nguồ n gố c dươ ̣c liê ̣u để ngăn chă ̣n hoă ̣c hỗ trơ ̣ điề u tri ̣trầ m cảm có thể là mô ̣t hướng tiế p câ ̣n tiề m l-tetrahydropalmatin (l-THP), mô ̣t alcaloid phân lâ ̣p từ nhiề u loài thuô ̣c chi Stephania, đã đươ ̣c nghiên cứu sử du ̣ng theo kinh nghiê ̣m với tác du ̣ng an thầ n, giải lo âu và hỗ trơ ̣ cai nghiê ̣n Các nghiên cứu gầ n về chế phân tử của l-THP cho thấ y chấ t này có khả gắn với receptor α1A α2A-adrenergic, receptor D1, D2 D3 dopamin, receptor 5-HT1A, 5-HT1D, 5-HT4 5-HT7 serotonin [67], [69] Các kế t quả này đã gơ ̣i ý vai trò của l-THP đố i với nhiề u bê ̣nh lý tâm thầ n/thầ n kinh khác nhau, đó có trầ m cảm Mô ̣t số nghiên cứu khác cũng bước đầ u ủng hô ̣ giả thuyế t này [1], [64] Tuy nhiên, để khẳ ng đinh ̣ tác du ̣ng chố ng trầ m của l-THP, đồ ng thời ta ̣o sở cho viê ̣c tiế p tu ̣c nghiên cứu phát triể n hoa ̣t chấ t này theo đinh ̣ hướng điề u tri ̣ rố i loa ̣n trầ m cảm, cầ n thực hiê ̣n thêm các nghiên cứu đă ̣c rãi nghiên cứu hành vi lo âu loài gặm nhấm [20] Trên thử nghiệm này, chuột chịu stress thể trạng thái lo âu rõ rệt so với nhóm chứng không chịu stress Phù hợp với thực tế điều trị triệu chứng lo âu thường có đáp ứng với thuốc chống trầm cảm [8], thuốc đối chứng clomipramin thể tác dụng làm giảm hành vi lo âu chuột chịu stress Tương tự, l-THP làm giảm trạng thái lo âu gây stress kéo dài tác dụng giải lo có xu hướng rõ rệt so với clomipramin, thể hai thông số thời gian lưu lại tay hở số lần vào tay hở Đây kết khơng nằm ngồi dự đốn l-THP thể tác dụng giải lo âu nghiên cứu trước với khoảng liều tương tự [1], [4] Tương tự test EPM, test môi trường mở (OFT) cho thấy có mặt trạng thái lo âu chuột chịu stress OFT test hành vi dựa mâu thuẫn né tránh sợ hãi vùng khơng gian mở, có ánh sáng với thích khám phá mơi trường loài gặm nhấm Các cá thể với trạng thái lo âu cao thường dành phần lớn thời gian vùng ngoại vi khám phá vùng trung tâm mơ hình [19] Trong nghiên cứu này, tăng trạng thái lo âu chuột chịu stress thể thông qua giảm thời gian lưu lại vùng tâm Tuy nhiên, khác với test EPM, thuốc đối chứng clomipramin chất thử l-THP không cải thiện trạng thái lo âu chuột chịu stress môi trường mở Mặc dù test EPM OFT dựa nguyên tắc chung sợ hãi động vật với vùng không gian nguy hiểm, hai test phản ánh khía cạnh khác cảm xúc lo âu liên quan đến chế sinh hóa thần kinh khác [91] Những kết trái ngược thuốc thể hai test hành vi báo cáo trước [108] Ngoài đánh giá hành vi lo âu, test môi trường mở thực nhằm mục đích đánh giá ảnh hưởng stress thuốc thử đến vận động tự nhiên chuột thí nghiệm Kết nghiên cứu cho thấy gây stress nhẹ, kéo dài có xu hướng làm tăng vận động tự nhiên Mặt khác, thuốc đối chứng clomipramin liều 20 mg/kg có tác dụng ức chế tăng vận động tự nhiên gây stress, l-THP tác dụng Ý nghĩa thay đổi chưa 53 thực rõ ràng mặt dược lý kết công bố trước cho thấy ảnh hưởng stress nhẹ, kéo dài đến vận động động vật thí nghiệm khơng có tính qn nghiên cứu [27], [48], [109] Tuy nhiên, trình bày mục 4.1, vận động tự nhiên yếu tố tác động đến kết test hành vi khác bao gồm test treo đuôi test EPM Việc không phát giảm vận động tự nhiên chuột chịu stress so với chuột không chịu stress chuột stress điều trị chuột không điều trị giúp loại trừ khả xuất kết dương tính giả hai test nói Tóm lại, ngoại trừ ảnh hưởng vận động tự nhiên, l-THP liều 0,2 mg/kg có tác dụng đảo ngược tất bất thường hành vi gây stress, bao gồm hành vi có liên quan trực tiếp (giảm hứng thú, tuyệt vọng) gián tiếp (lo âu) đến trầm cảm Những kết bước đầu cho thấy tác dụng chống trầm cảm tiềm l-THP, tác dụng đề cập trước Theo tổng quan y văn chúng tôi, tác dụng chống trầm cảm l-THP đề cập hạn chế công bố Lee B cộng [64] Tuy nhiên, thay đổi hành vi gây chuỗi stress đơn nghiên cứu Lee B đánh giá thời gian tương đối ngắn (7 ngày), tương ứng với rối loạn stress hậu sang chấn đặc hiệu rối loạn trầm cảm Mặt khác, liều có tác dụng giảm hành vi trầm cảm lo âu nghiên cứu lên tới 50 mg/kg, cao nhiều so với nghiên cứu Sự khác biệt liên quan đến nguồn nguyên liệu l-THP hai nghiên cứu Nghiên cứu Lee B sử dụng hóa chất mua từ Sigma, chúng tơi sử dụng chất tinh khiết chiết xuất trực tiếp từ củ bình vơi (Stephania glabra) Do l-THP chất khó tan, sinh khả dụng thấp, khác biệt liên quan đến cấu trúc tinh thể l-THP từ nguồn khác quy trình chuẩn bị mẫu (kích thước tiểu phân, dung mơi phân tán ) yếu tố có khả tác động lớn đến dược động học, từ ảnh hưởng đến liều thể tác dụng dược lý hoạt chất [31] Hướng đến việc nghiên cứu phát triển l-THP trở thành thuốc tiềm điều trị trầm cảm, cần làm sáng tỏ chế chống trầm cảm l-THP Do 54 nghiên cứu trước tác dụng hướng tâm thần l-THP chủ yếu tập trung vào tác dụng an thần hỗ trợ cai nghiện, kiến thức dược lý phân tử lTHP chủ yếu xoay quanh rối loạn Đáng ý, l-THP chứng minh chất đối kháng receptor D1, D2 D3 dopaminergic [110], đó, suy giảm hoạt tính dopaminergic thể vân bụng từ lâu xem yếu tố chi phối chứng hứng thú (anhedonia) người động vật [78] Do đó, tác dụng đảo ngược hành vi hứng chuột chịu stress l-THP dường mẫu thuẫn với chế phân tử hoạt chất thể thông qua hệ dopaminergic Tuy nhiên, cần lưu hoạt tính đối kháng l-THP receptor dopaminergic nói yếu, đồng thời liều dùng cho mục đích cai nghiện cao (3 - 10 mg/kg, tiêm phúc mạc) [46], [119] Mặt khác, nghiên cứu đánh giá tác dụng l-THP hỗ trợ cai nghiện nicotin, l-THP thể tác dụng làm tăng nồng độ dopamin ngoại bào tương tự thuốc đối chứng bupropion, thuốc chống trầm cảm dựa ức chế tái thu hồi noradrenain dopamin [36] Trong tác dụng ức chế hệ vận chuyển monoamin não l-THP chưa đề cập, tăng nồng độ dopamin ngoại bào nghiên cứu giải thích dựa lực l-THP với tự thụ thể D2 dopaminergic tiền synap, dẫn đến tăng giải phóng dopamin synap thần kinh Ngoài tác dụng hệ dopaminergic, l-THP có tác dụng thứ phát receptor 5-HT1A, loại receptor serotonergic có vai trị trung tâm tác dụng thuốc chống trầm cảm hướng serotonin [110] Gần đây, hai chế giải thích cho tác dụng cải thiện hành vi lo âu trầm cảm l-THP chuột chịu stress đơn, kéo dài đề xuất [64] Theo đó, l-THP làm giảm biểu yếu tố giải phóng corticotropin (CRF) tăng biểu neuropeptid Y (NPY) vùng đồi chuột chịu stress CRF đóng vai trị quan trọng chế điều hòa stress lo âu Các nghiên cứu động vật cho thấy tiêm CRF não thất gây hành vi lo âu trầm cảm, kèm theo tăng nồng độ cortisol huyết tăng hoạt tính trục đồi-tuyến yên-tuyến thượng thận (HPA) [55] Tương tự, giảm nồng độ NPY huyết tương dịch não tủy chứng minh có mối 55 tương quan với xuất rối loạn trầm cảm [35] Do đó, tác dụng l-THP liên quan đến điều hịa hoạt tính trục HPA biểu số peptid thần kinh Mặc dù chưa giúp giải thích đầy đủ tác dụng chống trầm cảm l-THP, phân tích khẳng định thay đổi hành vi động vật thí nghiệm thể nghiên cứu chúng tơi có mối tương quan với kiến thức chế sinh hóa thần kinh hoạt chất Xét thực tế l-THP thể loạt tác dụng hướng tâm thần khác bao gồm an thần, giải lo âu, điều trị hội chứng cai chống trầm cảm, cho l-THP tác dụng dựa đa chế chế chịu trách nhiệm cho loại tác dụng phụ thuộc vào liều Những chứng liên quan trực tiếp đến tác dụng chống trầm cảm chưa đầy đủ chưa rõ ràng, đó, cần có nghiên cứu mang tính hệ thống để xác định xác chế chống trầm cảm l-THP 56 KẾT LUẬN VÀ ĐỀ XUẤT KẾT LUẬN Trên chuột nhắt không chịu stress, tác dụng chống trầm cảm l-THP, thể thông qua giảm thời gian bất động test treo đuôi, phụ thuộc vào liều khoảng liều từ 0,2 đến 0,8 mg/kg Tác dụng thể rõ rệt mức liều 0,2 mg/kg với tỷ lệ giảm thời gian bất động so với lô chứng 35 % (p = 0,018) Trên chuột chịu stress nhẹ, không báo trước thời gian tuần, l-THP liều 0,2 mg/kg dùng đường uống tuần thể tác dụng đảo ngược loạt bất thường hành vi liên quan trực tiếp gián tiếp đến trầm cảm, bao gồm: - Ức chế giảm tiêu thụ dung dịch saccharose chuột chịu stress không ảnh hưởng đến cân nặng tổng lượng dịch tiêu thụ - Giảm thời gian tiềm tàng tăng tổng thời gian chuột dành để chải lông test phun saccharose (splash test) - Giảm thời gian bất động chuột chịu stress test treo đuôi - Giảm trạng thái lo âu chuột chịu stress test chữ thập nâng cao, thể thông qua tăng số lần vào tay hở thời gian lưu lại tay hở Những tác dụng tương tự thuốc đối chứng clomipramin với mức liều 20 mg/kg, dùng đường uống thời gian tuần ĐỀ XUẤT Nghiên cứu chế tác dụng chống trầm cảm l-THP dựa chứng minh mối quan hệ song song ảnh hưởng hành vi với thay đổi đặc điểm giải phẫu bệnh học sinh hóa thần kinh Hoàn thiện liệu nghiên cứu tiền lâm sàng liên quan đến tác dụng chống trầm cảm l-THP tiến hành đánh giá hiê ̣u quả lâm sàng của l-tetrahydropalmatin điề u tri ̣rối loạn trầm cảm 57 TÀI LIỆU THAM KHẢO Tiếng Việt Nguyễn Hoàng Anh cộng (2014), "Đánh giá tác dụng giải lo âu động vật thực nghiệm l-tetrahydropalmatin", Tạp chí Dược học, 54(464), tr 64 - 68 Bộ Y tế, Tổng cục Thống kê, Tổ chức Y tế giới (WHO), Quỹ Nhi đồng Liên hợp quốc (UNICEF) (2005), Điều tra Quốc gia Vị thành niên Thanh niên Việt Nam, 55 - 57 Phạm Duy Mai Phan Đức Thuận (1986), "Tác dụng dược lý bình vơi", Cơng trình NCKH Viện Dược liệu 1972 - 1986 NXB Y học, Hà Nội, pp 55-57 Phạm Đức Vịnh cộng (2016), "Nghiên cứu tác dụng giải lo ltetrahydropalmatin động vật thực nghiệm gây lo âu phương pháp nuôi cô lập", Tạp chí Dược liệu, 21, tr 106 - 110 Nguyễn Tiến Vững (2000), "Nghiên cứu thực vật, hóa học tác dụng sinh học số loài thuộc chi Stephania Lour Việt Nam", Luận án Tiến sĩ Dược học, Đại học Dược Hà Nội Phạm Văn Vượng Nguyễn Thị Bích Luyện (2007), "Tác dụng dược lý siro Laroxen len số chức thần kinh trung ương thực nghiệm", Tạp chí Y Dược học Quân sự, 1, tr - Tiếng Anh Abelaira H M., Reus G Z., and Quevedo J (2013), "Animal models as tools to study the pathophysiology of depression", Rev Bras Psiquiatr 35 Suppl 2, pp S112-20 Association American Psychiatric (2013), Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, pp 37-41 Barkus C (2013), "Genetic mouse models of depression", Curr Top Behav Neurosci 14, pp 55-78 10 Belmaker R H and Agam G (2008), "Major depressive disorder", N Engl J Med 358(1), pp 55-68 11 Belzung C and Lemoine M (2011), "Criteria of validity for animal models of psychiatric disorders: focus on anxiety disorders and depression", Biol Mood Anxiety Disord 1(1), pp 1-9 12 Berton O., et al (2006), "Essential role of BDNF in the mesolimbic dopamine pathway in social defeat stress", Science 311(5762), pp 864-8 58 13 Berton Olivier and Nestler Eric J (2006), "New approaches to antidepressant drug discovery: beyond monoamines", Nat Rev Neurosci 7(2), pp 137-151 14 Boyle M P., et al (2005), "Acquired deficit of forebrain glucocorticoid receptor produces depression-like changes in adrenal axis regulation and behavior", Proc Natl Acad Sci U S A 102(2), pp 473-8 15 Bremner J D and McCaffery P (2008), "The neurobiology of retinoic acid in affective disorders", Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry 32(2), pp 315-31 16 Brigitta B (2002), "Pathophysiology of depression and mechanisms of treatment", Dialogues in Clinical Neuroscience 4(1), pp 7-20 17 Brunton L Chabner B., Knollman B (2010), Goodman and Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics, McGraw-Hill Education / Medical; 12 edition New York 18 Burt V K and Stein K (2002), "Epidemiology of depression throughout the female life cycle", J Clin Psychiatry 63 Suppl 7, pp 9-15 19 Campos A C., et al (2013), "Animal models of anxiety disorders and stress", Rev Bras Psiquiatr 35 Suppl 2, pp S101-11 20 Carobrez A P and Bertoglio L J (2005), "Ethological and temporal analyses of anxiety-like behavior: the elevated plus-maze model 20 years on", Neurosci Biobehav Rev 29(8), pp 1193-205 21 Carroll B J., et al (2007), "Pathophysiology of hypercortisolism in depression", Acta Psychiatr Scand Suppl(433), pp 90-103 22 Chang Annisa, Li Peter P., and Warsh Jerry J (2002), "cAMP Signal Transduction Abnormalities in the Pathophysiology of Mood Disorders: Contributions from Postmortem Brain Studies", in Agam, Galila, Everall, Ian Paul, and Belmaker, R H., Editors, The Postmortem Brain in Psychiatric Research, Springer US, Boston, MA, pp 341-361 23 Chen Y J., et al (2012), "Tetrahydropalmatine protects against methamphetamineinduced spatial learning and memory impairment in mice", Neurosci Bull 28(3), pp 222-32 24 Crandall J., et al (2004), "13-cis-retinoic acid suppresses hippocampal cell division and hippocampal-dependent learning in mice", Proc Natl Acad Sci U S A 101(14), pp 5111-6 59 25 Cryan J F and Mombereau C (2004), "In search of a depressed mouse: utility of models for studying depression-related behavior in genetically modified mice", Mol Psychiatry 9(4), pp 326-57 26 Cryan J F., Mombereau C., and Vassout A (2005), "The tail suspension test as a model for assessing antidepressant activity: review of pharmacological and genetic studies in mice", Neurosci Biobehav Rev 29(4-5), pp 571-625 27 D'Aquila Paolo S., et al (2000), "Exploratory behaviour and grooming after repeated restraint and chronic mild stress: effect of desipramine", Eur J Clin Pharmacol 399(1), pp 43-47 28 David Denis J., et al (2009), "Behavioral effects of fluoxetine in an animal model of anxiety/depression are mediated by both neurogenesis-dependent and independent mechanisms", Neuron 62(4), pp 479-493 29 Deussing Jan M (2006), "Animal models of depression", Drug Discov Today Dis Models 3(4), pp 375-383 30 Diem Doan Vuong Khanh (2011), What explains the association between socioeconomic status and depression among Vietnamese adults?, Queensland University of Technology 31 Dou Z Y., et al (2007), "[Comparison of pharmacokinetics of tetrahydropalmatine monomer and extractive of corydalis and corydalis processed with vinegar]", Zhong Yao Cai 30(12), pp 1499-501 32 Du Y., et al (2017), "Levo-tetrahydropalmatine inhibits the acquisition of ketamineinduced conditioned place preference by regulating the expression of ERK and CREB phosphorylation in rats", Behav Brain Res 317, pp 367-373 33 Dunn A J., Swiergiel A H., and de Beaurepaire R (2005), "Cytokines as mediators of depression: what can we learn from animal studies?", Neurosci Biobehav Rev 29(4-5), pp 891-909 34 Elhwuegi A S (2004), "Central monoamines and their role in major depression", Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry 28(3), pp 435-51 35 Enman Nicole M., et al (2015), "Targeting the neuropeptide Y system in stress-related psychiatric disorders", Neurobiology of Stress 1, pp 33-43 36 Faison Shamia L., et al (2016), "l-tetrahydropalmatine reduces nicotine selfadministration and reinstatement in rats", BMC Pharmacol Toxicol 17, p 49 60 37 Feighner J P (1999), "Mechanism of action of antidepressant medications", J Clin Psychiatry 60 Suppl 4, pp 4-11; discussion 12-3 38 Felger J C., et al (2007), "Effects of interferon-alpha on rhesus monkeys: a nonhuman primate model of cytokine-induced depression", Biol Psychiatry 62(11), pp 1324-33 39 Fisher J R., et al (2004), "Prevalence, nature, severity and correlates of postpartum depressive symptoms in Vietnam", Bjog 111(12), pp 1353-60 40 Forbes Naida F., et al (1996), "Chronic Mild Stress and Sucrose Consumption: Validity as a Model of Depression", Physiol Behav 60(6), pp 1481-1484 41 Frazer A and Morilak D A (2005), "What should animal models of depression model?", Neurosci Biobehav Rev 29(4-5), pp 515-23 42 Friedman Edward S (2009), "Classification, causes, and epidemiology", Handbook of Depression, Springer Healthcare Ltd., Tarporley, pp 1-10 43 Frisbee J C., et al (2015), "An Unpredictable Chronic Mild Stress Protocol for Instigating Depressive Symptoms, Behavioral Changes and Negative Health Outcomes in Rodents", J Vis Exp(106) 44 Frodl T., et al (2007), "Association of the brain-derived neurotrophic factor Val66Met polymorphism with reduced hippocampal volumes in major depression", Arch Gen Psychiatry 64(4), pp 410-6 45 Gong X., et al (2016), "Levo-tetrahydropalmatine, a natural, mixed dopamine receptor antagonist, inhibits methamphetamine self-administration and methamphetamineinduced reinstatement", Pharmacol Biochem Behav 144, pp 67-72 46 Gong Xiaokang, et al (2016), "Levo-tetrahydropalmatine, a natural, mixed dopamine receptor antagonist, inhibits methamphetamine self-administration and methamphetamine-induced reinstatement", Pharmacology Biochemistry and Behavior 144, pp 67-72 47 Gourley S L., et al (2008), "Acute hippocampal brain-derived neurotrophic factor restores motivational and forced swim performance after corticosterone", Biol Psychiatry 64(10), pp 884-90 48 Gronli J., et al (2005), "Effects of chronic mild stress on sexual behavior, locomotor activity and consumption of sucrose and saccharine solutions", Physiol Behav 84(4), pp 571-7 61 49 Groves J O (2007), "Is it time to reassess the BDNF hypothesis of depression?", Mol Psychiatry 12(12), pp 1079-88 50 Guo Z., et al (2014), "Levo-tetrahydropalmatine attenuates oxaliplatin-induced mechanical hyperalgesia in mice", Sci Rep 4, p 3905 51 Harkin A., Houlihan D D., and Kelly J P (2002), "Reduction in preference for saccharin by repeated unpredictable stress in mice and its prevention by imipramine", J Psychopharmacol 16(2), pp 115-23 52 Hatcher J P., et al (1997), "Chronic mild stress-induced reductions in saccharin intake depend upon feeding status", J Psychopharmacol 11(4), pp 331-8 53 Henn F A and Vollmayr B (2005), "Stress models of depression: forming genetically vulnerable strains", Neurosci Biobehav Rev 29(4-5), pp 799-804 54 Hill M N., et al (2012), "Neurobiology of chronic mild stress: parallels to major depression", Neurosci Biobehav Rev 36(9), pp 2085-117 55 Holsboer F and Ising M (2008), "Central CRH system in depression and anxiety-evidence from clinical studies with CRH1 receptor antagonists", Eur J Pharmacol 583(2-3), pp 350-7 56 Holsboer F and Ising M (2010), "Stress hormone regulation: biological role and translation into therapy", Annu Rev Psychol 61, pp 81-109, c1-11 57 Kang D W., et al (2016), "Antinociceptive Profile of Levo-tetrahydropalmatine in Acute and Chronic Pain Mice Models: Role of spinal sigma-1 receptor", Sci Rep 6, p 37850 58 Katz R J (1982), "Animal model of depression: pharmacological sensitivity of a hedonic deficit", Pharmacol Biochem Behav 16(6), pp 965-8 59 Kessler R C., et al (2003), "The epidemiology of major depressive disorder: results from the National Comorbidity Survey Replication (NCS-R)", Jama 289(23), pp 3095-105 60 Krishnan V., et al (2007), "Molecular adaptations underlying susceptibility and resistance to social defeat in brain reward regions", Cell 131(2), pp 391-404 61 Krishnan V and Nestler E J (2011), "Animal models of depression: molecular perspectives", Curr Top Behav Neurosci 7, pp 121-47 62 Krishnan Vaishnav and Nestler Eric J (2008), "The molecular neurobiology of depression", Nature 455(7215), pp 894-902 62 63 Kudryavtseva N N., Bakshtanovskaya I V., and Koryakina L A (1991), "Social model of depression in mice of C57BL/6J strain", Pharmacology Biochemistry and Behavior 38(2), pp 315-320 64 Lee B., et al (2014), "L-tetrahydropalmatine ameliorates development of anxiety and depression-related symptoms induced by single prolonged stress in rats", Biomol Ther (Seoul) 22(3), pp 213-22 65 Leung W C., et al (2003), "Anxiolytic-like action of orally administered dltetrahydropalmatine in elevated plus-maze", Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry 27(5), pp 775-9 66 Lister R G (1987), "The use of a plus-maze to measure anxiety in the mouse", Psychopharmacology (Berl) 92(2), pp 180-5 67 Liu G Q., Algeri S., and Garattini S (1982), "D-L-tetrahydropalmatine as monoamine depletor", Arch Int Pharmacodyn Ther 258(1), pp 39-50 68 Liu X., Peprah D., and Gershenfeld H K (2003), "Tail-suspension induced hyperthermia: a new measure of stress reactivity", J Psychiatr Res 37(3), pp 249-59 69 Liu X., et al (2012), "Responses of dopaminergic, serotonergic and noradrenergic networks to acute levo-tetrahydropalmatine administration in naive rats detected at 9.4 T", Magn Reson Imaging 30(2), pp 261-70 70 Liu Y L., et al (2005), "Effects of l-tetrahydropalmatine on locomotor sensitization to oxycodone in mice", Acta Pharmacol Sin 26(5), pp 533-8 71 Liu Y L., et al (2009), "Levo-tetrahydropalmatine attenuates oxycodone-induced conditioned place preference in rats", Eur J Pharmacol 602(2-3), pp 321-7 72 Loftis J M and Hauser P (2004), "The phenomenology and treatment of interferoninduced depression", J Affect Disord 82(2), pp 175-90 73 Magee W J., et al (1996), "Agoraphobia, simple phobia, and social phobia in the National Comorbidity Survey", Arch Gen Psychiatry 53(2), pp 159-68 74 Mantsch J R., et al (2007), "Levo-tetrahydropalmatine attenuates cocaine selfadministration and cocaine-induced reinstatement in rats", Psychopharmacology (Berl) 192(4), pp 581-91 75 Mata Douglas A., et al (2015), "Prevalence of Depression and Depressive Symptoms Among Resident Physicians A Systematic Review and Meta-analysis", JAMA 314(22), pp 2373-2383 63 76 Mathers C., Fat,D.M.,Boerma,J.T (2008), "The Global Burden of Disease: 2004 Update", WorldHealthOrganization,Geneva 77 Mathew S J., Manji H K., and Charney D S (2008), "Novel drugs and therapeutic targets for severe mood disorders", Neuropsychopharmacology 33(9), pp 2080-92 78 Matthews K., Forbes N., and Reid I C (1995), "Sucrose consumption as an hedonic measure following chronic unpredictable mild stress", Physiol Behav 57(2), pp 241-8 79 Merali Z., et al (2004), "Dysregulation in the suicide brain: mRNA expression of corticotropin-releasing hormone receptors and GABA(A) receptor subunits in frontal cortical brain region", J Neurosci 24(6), pp 1478-85 80 Miller A H., Maletic V., and Raison C L (2009), "Inflammation and its discontents: the role of cytokines in the pathophysiology of major depression", Biol Psychiatry 65(9), pp 732-41 81 National Collaborating Centre for Mental Health (2011), "National Institute for Health and Clinical Excellence: Guidance", Generalised Anxiety Disorder in Adults: Management in Primary, Secondary and Community Care, The British Psychological Society & The Royal College of Psychiatrists., Leicester (UK) 82 Nestler E J., et al (2002), "Neurobiology of depression", Neuron 34(1), pp 13-25 83 Nollet M., Le Guisquet A M., and Belzung C (2013), "Models of depression: unpredictable chronic mild stress in mice", Curr Protoc Pharmacol Chapter 5, p Unit 65 84 Ordway G A., et al (2003), "Elevated agonist binding to alpha2-adrenoceptors in the locus coeruleus in major depression", Biol Psychiatry 53(4), pp 315-23 85 Pietropaolo S (2010), "Mood and Anxiety-related Phenotypes in Mice: Characterization Using Behavioral Tests - Edited by T D Gould", Genes, Brain and Behavior 9(5), pp 544-544 86 Pineyro G and Blier P (1996), "Regulation of 5-hydroxytryptamine release from rat midbrain raphe nuclei by 5-hydroxytryptamine1D receptors: effect of tetrodotoxin, G protein inactivation and long-term antidepressant administration", J Pharmacol Exp Ther 276(2), pp 697-707 87 Pitchot W., et al (2005), "5-Hydroxytryptamine 1A receptors, major depression, and suicidal behavior", Biol Psychiatry 58(11), pp 854-8 64 88 Porsolt R D., et al (2001), "Rodent models of depression: forced swimming and tail suspension behavioral despair tests in rats and mice", Curr Protoc Neurosci Chapter 8, p Unit 8.10A 89 Porsolt R D., Le Pichon M., and Jalfre M (1977), "Depression: a new animal model sensitive to antidepressant treatments", Nature 266(5604), pp 730-732 90 Qu Z., et al (2016), "Protective effect of tetrahydropalmatine against d-galactose induced memory impairment in rat", Physiol Behav 154, pp 114-25 91 Ramos A (2008), "Animal models of anxiety: I need multiple tests?", Trends Pharmacol Sci 29(10), pp 493-8 92 Rampello L., Nicoletti F., and Nicoletti F (2000), "Dopamine and Depression", CNS Drugs 13(1), pp 35-45 93 Rosenzweig-Lipson S., et al (2007), "Differentiating antidepressants of the future: efficacy and safety", Pharmacol Ther 113(1), pp 134-53 94 Ruhe H G., Mason N S., and Schene A H (2007), "Mood is indirectly related to serotonin, norepinephrine and dopamine levels in humans: a meta-analysis of monoamine depletion studies", Mol Psychiatry 12(4), pp 331-59 95 Seligman M E., Rosellini R A., and Kozak M J (1975), "Learned helplessness in the rat: time course, immunization, and reversibility", J Comp Physiol Psychol 88(2), pp 542-7 96 Shimon H., et al (1997), "Reduced frontal cortex inositol levels in postmortem brain of suicide victims and patients with bipolar disorder", Am J Psychiatry 154(8), pp 1148-50 97 Smolinsky Amanda N., et al (2009), "Analysis of Grooming Behavior and Its Utility in Studying Animal Stress, Anxiety, and Depression", in Gould, Todd D., Editor, Mood and Anxiety Related Phenotypes in Mice: Characterization Using Behavioral Tests, Humana Press, Totowa, NJ, pp 21-36 98 Stahl S M (1998), "Basic psychopharmacology of antidepressants, part 1: Antidepressants have seven distinct mechanisms of action", J Clin Psychiatry 59 Suppl 4, pp 5-14 99 Stahl S M (2000), "Blue genes and the mechanism of action of antidepressants", J Clin Psychiatry 61(3), pp 164-5 65 100 Steru Lucien, et al (1985), "The tail suspension test: A new method for screening antidepressants in mice", Psychopharmacology 85(3), pp 367-370 101 Strekalova T., et al (2006), "Selective effects of citalopram in a mouse model of stress-induced anhedonia with a control for chronic stress", Behav Pharmacol 17(3), pp 271-87 102 Stuerenburg H J., Ganzer S., and Muller-Thomsen T (2004), "5- Hydroxyindoleacetic acid and homovanillic acid concentrations in cerebrospinal fluid in patients with Alzheimer's disease, depression and mild cognitive impairment", Neuro Endocrinol Lett 25(6), pp 435-7 103 Sullivan P F., Neale M C., and Kendler K S (2000), "Genetic epidemiology of major depression: review and meta-analysis", Am J Psychiatry 157(10), pp 1552-62 104 Svenningsson P., et al (2006), "Alterations in 5-HT1B receptor function by p11 in depression-like states", Science 311(5757), pp 77-80 105 Teter Christian J., Kando Judith C., and Wells Barbara G (2014), "Chapter 51: Major Depressive Disorder", Pharmacotherapy: A Pathophysiologic Approach, 9th Edition, McGraw-Hill Education 106 Tsankova N M., et al (2006), "Sustained hippocampal chromatin regulation in a mouse model of depression and antidepressant action", Nat Neurosci 9(4), pp 519-25 107 Valdizan E M., Gutierrez O., and Pazos A (2003), "Adenylate cyclase activity in postmortem brain of suicide subjects: reduced response to beta-adrenergic stimulation", Biol Psychiatry 54(12), pp 1457-64 108 Vendruscolo L F., et al (2003), "Evaluation of the anxiolytic-like effect of NKP608, a NK1-receptor antagonist, in two rat strains that differ in anxiety-related behaviors", Psychopharmacology (Berl) 170(3), pp 287-93 109 Vitale G., et al (2009), "Chronic treatment with the selective NOP receptor antagonist [Nphe 1, Arg 14, Lys 15]N/OFQ-NH (UFP-101) reverses the behavioural and biochemical effects of unpredictable chronic mild stress in rats", Psychopharmacology (Berl) 207(2), pp 173-89 110 Wang J B and Mantsch J R (2012), "l-tetrahydropalamatine: a potential new medication for the treatment of cocaine addiction", Future Med Chem 4(2), pp 17786 111 Weissman M M., et al (1984), "Psychiatric disorders in the relatives of probands 66 with affective disorders The Yale University National Institute of Mental Health Collaborative Study", Arch Gen Psychiatry 41(1), pp 13-21 112 West A R and Galloway M P (1996), "Regulation of serotonin-facilitated dopamine release in vivo: the role of protein kinase A activating transduction mechanisms", Synapse 23(1), pp 20-7 113 Willner P (2005), "Chronic mild stress (CMS) revisited: consistency and behavioural-neurobiological concordance in the effects of CMS", Neuropsychobiology 52(2), pp 90-110 114 Willner Paul (2017), "The chronic mild stress (CMS) model of depression: History, evaluation and usage", Neurobiology of Stress 6, pp 78-93 115 Xue Li (2004), "Uses for l–tetrahydropalmatin", Patent Application Publication, Editor, United States, Pub No US 2004/0198770 A1 pp - 116 Yan H C., et al (2010), "Behavioral animal models of depression", Neurosci Bull 26(4), pp 327-37 117 Yue K., et al (2012), "The dopamine receptor antagonist levo-tetrahydropalmatine attenuates heroin self-administration and heroin-induced reinstatement in rats", Pharmacol Biochem Behav 102(1), pp 1-5 118 Yun J (2014), "L-tetrahydropalmatine inhibits methamphetamine-induced locomotor activity via regulation of 5-HT neuronal activity and dopamine D3 receptor expression", Phytomedicine 21(11), pp 1287-91 119 Yun Jaesuk (2014), "l-Tetrahydropalmatine inhibits methamphetamine-induced locomotor activity via regulation of 5-HT neuronal activity and dopamine D3 receptor expression", Phytomedicine 21(11), pp 1287-1291 120 Zhao N., et al (2014), "Levo-tetrahydropalmatine attenuates the development and expression of methamphetamine-induced locomotor sensitization and the accompanying activation of ERK in the nucleus accumbens and caudate putamen in mice", Neuroscience 258, pp 101-10 121 Zhou H H., et al (2016), "L-Tetrahydropalmatine alleviates mechanical hyperalgesia in models of chronic inflammatory and neuropathic pain in mice", Neuroreport 27(7), pp 476-80 67 ... ĐỨC VỊNH NGHIÊN CỨU TÁC DỤNG CHỐNG TRẦM CẢM THỰC NGHIỆM CỦA l- TETRAHYDROPALMATIN TRÊN MƠ HÌNH STRESS NHẸ, KÉO DÀI, KHƠNG BÁO TRƯỚC LUẬN VĂN THẠC SĨ DƯỢC HỌC CHUYÊN NGÀNH DƯỢC L? ? – DƯỢC L? ?M SÀNG... chuỗi stress nhẹ, kéo dài, không báo trước 47 4.2.1 Về việc áp dụng mơ hình gây trầm cảm chuỗi stress nhẹ, kéo dài, không báo trước 47 4.2.2 Về tác dụng chống trầm cảm l- THP... Mơ hình gây stress nhẹ, kéo dài, khơng báo trước Mơ hình stress nhẹ, kéo dài, không báo trước (CUS) đề xuất l? ??n vào đầu năm 1980 nhóm nghiên cứu Katz cộng [58] Mơ hình liên quan đến việc áp dụng