Tổng quan về cá thể hóa trong sử dụng thuốc điều trị ung thư

BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI LỜI CẢM ƠN -  PHẠM THÙY LINH Mã sinh viên: 1201337 TỔNG QUAN VỀ CÁ THỂ HÓA TRONG SỬ DỤNG THUỐC ĐIỀU TRỊ UNG THƯ KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƯỢC SĨ HÀ NỘI - 2017 BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI -  PHẠM THÙY LINH Mã sinh viên: 1201337 TỔNG QUAN VỀ CÁ THỂ HÓA TRONG SỬ DỤNG THUỐC ĐIỀU TRỊ UNG THƯ KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƯỢC SĨ Người hướng dẫn: PGS.TS Phùng Thanh Hương ThS Nguyễn Mai Hương Nơi thực hiện: Bộ môn Hóa Sinh HÀ NỘI - 2017 LỜI CẢM ƠN Sau thời gian nghiên cứu, tìm hiểu thực đề tài với nhiều cố gắng, thời điểm hoàn thành khóa luận lúc xin phép bày tỏ lòng biết ơn chân thành với người dạy dỗ, hướng dẫn giúp đỡ suốt thời gian qua Trước tiên, xin gửi lời cảm ơn chân thành sâu sắc tới PGS.TS Phùng Thanh Hương – Bộ môn Hóa Sinh - Trường Đại học Dược Hà Nội ThS Nguyễn Thị Mai Hương – Bộ môn Hóa Sinh – Trường Đại học Dược Hà Nội tận tình hướng dẫn, bảo động viên suốt trình thực khóa luận Tôi xin gửi lời cảm ơn tới Ban giám hiệu – Trường Đại học Dược Hà Nội tạo điều kiện thuận lợi giúp hoàn thành trình học tập thực để hoàn thành đề tài Cuối cùng, xin gửi lời cảm ơn sâu sắc đến gia đình bạn bè bên cạnh động viên, khích lệ lúc khó khăn trình thực khóa luận tốt nghiệp Tôi xin chân thành cảm ơn! Hà Nội, ngày 16 tháng 05 năm 2017 Phạm Thùy Linh MỤC LỤC LỜI CẢM ƠN MỤC LỤC DANH MỤC CHỮ VIẾT TẮT DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ DANH MỤC CÁC BẢNG BIỂU ĐẶT VẤN ĐỀ CHƯƠNG GIỚI THIỆU CHUNG VỀ CÁ THỂ HÓA ĐIỀU TRỊ 1.1 Lịch sử cá thể hóa điều trị 1.2 Khái niệm cá thể hóa điều trị CHƯƠNG CƠ SỞ SINH HỌC CỦA CÁ THỂ HÓA TRONG ĐIỀU TRỊ .9 2.1 Khái niệm gen đa hình gen 2.1.1 Khái niệm gen 2.1.2 Biểu gen .9 2.1.3 Đa hình gen đột biến gen 10 2.2 Ảnh hưởng yếu tố di truyền đến đáp ứng thuốc 15 2.2.1 Ảnh hưởng kiểu gen đến dược động học thuốc 15 2.2.2 Ảnh hưởng kiểu gen đến dược lực học thuốc .19 CHƯƠNG ỨNG DỤNG LÂM SÀNG CỦA CÁ THỂ HÓA TRONG SỬ DỤNG THUỐC ĐIỀU TRỊ UNG THƯ 21 3.1 Các phương pháp điều trị ung thư 21 3.2 Chỉ dấu sinh học liên quan đáp ứng thuốc điều trị ung thư .22 3.2.1 Khái niệm dấu sinh học .22 3.2.2 Chỉ dấu sinh học liên quan đến dược động học thuốc ung thư 25 3.2.3 Chỉ dấu sinh học liên quan đến dược lực thuốc ung thư 34 CHƯƠNG BÀN LUẬN .46 4.1 Ưu điểm hạn chế cá thể hóa việc sử dụng thuốc điều trị ung thư .46 4.1.1 Ưu điểm cá thể hóa việc sử dụng điều trị ung thư 46 4.1.2 Hạn chế cá thể hóa việc sử dụng thuốc điều trị ung thư 47 4.2 Hiện trạng áp dụng cá thể hóa điều trị ung thư số giải pháp để đẩy mạnh cá thể hóa điều trị ung thư 48 KẾT LUẬN 51 KIẾN NGHỊ .52 TÀI LIỆU THAM KHẢO DANH MỤC CHỮ VIẾT TẮT 5-FU : 5-fluorouracil 6-TGN : 6-thioguanin nucleotide ADN : Acid Deoxyribonucleic ADRB2 : Beta-2-Adrenergic Receptor CYP : Cytochrome DPYD : Dihydropyrimidine dehydrogenase EGFR : Thụ thể yếu tố tăng trưởng biểu bì EM : Chuyển hóa nhanh ERK : Protein kinase điều hòa tín hiệu ngoại bào FDA : Cục quản lý thực phẩm dược phẩm Hoa Kỳ GDP : Guanosin diphosphate GTP : Guanosin triphosphate HER-2 : Human Epidermal growth factor Receptor IM : Chuyển hóa trung bình IVS : Intervening sequence (vùng intron) KRAS : Gen thuộc họ v-ki-ras Kirsten rat sacroma oncogene MAPK : Con đường protein kinase hoạt hóa phân bào mARN : ARN thông tin MEK : Protein kinase protein hoạt hóa phân bào PFS : thời gian sống thêm không bệnh tiến triển PM : Chuyển hóa yếu RR : Nguy tương đối RTK : Receptor tyrosin kinase SNP : Đa hình đơn nucleotid (single nucleotide polymorphism) TKI : Tyrosin kinase inhibitor TPMT : Thiopurine S-methyl transferase UTĐTT : Ung thư đại trực tràng DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ Hình 1.1 Tỉ lệ bệnh nhân không đáp ứng với thuốc Hình 2.1 Quá trình phiên mã, dịch mã 10 Hình 2.2 Vai trò kết nối kiểu gen kiểu hình gen dược 15 Hình 3.1 Vai trò dấu sinh học tiên lượng dự đoán đáp ứng thuốc 24 Hình 3.2.Biểu đồ Kaplan–Meier thời gian sống thêm không tái phát bệnh dựa kiểu chuyển hóa CYP2D6 28 Hình 3.3 Cơ chế đột biến tạo biến thể gen DYPD*2A 30 Hình 3.4 Khả đáp ứng thuốc bệnh nhân có kiểu gen DPYD khác nhau.31 Hình 3.5 Con đường MAPK 36 Hình 3.6 Các dạng đột biến EGFR định tính đáp ứng với nhóm thuốc TKI 39 DANH MỤC CÁC BẢNG BIỂU Bảng 2.1 Tác động đa hình gen cấu trúc chức protein 14 Bảng 2.2 Khuyến cáo sử dụng clopidogrel dựa CYP2C19 bệnh nhân hội chứng vành cấp can thiệp mạch vành qua da 17 Bảng 3.1 Kiểu alen CYP2D6 hoạt tính enzym CYP2D6 27 Bảng 3.2 Khuyến cáo điều trị với Tamoxifen 28 ĐẶT VẤN ĐỀ Trong năm gần đây, toàn giới, bệnh ung thư vượt qua bệnh tim mạch để trở thành nguyên gây tử vong hàng đầu với tỷ lệ mắc bệnh cao độ tuổi mắc bệnh ngày giảm [1] Chỉ tính riêng năm 2008, toàn giới có khoảng 12,6 triệu ca ung thư mắc 7,6 triệu ca tử vong ung thư Với tốc độ phát triển dân số gia tăng tuổi thọ ước tính đến năm 2050, giới có thêm khoảng 27 triệu trường hợp ung thư mắc khoảng 17,5 triệu bệnh nhân tử vong năm ung thư [2] Sự gia tăng nhanh chóng số lượng ca ung thư đặt gánh nặng ngày lớn lên hệ thống chăm sóc sức khỏe toàn xã hội Việc điều trị ung thư nói chung liệu pháp tổng hợp, bao gồm phẫu thuật, xạ trị sử dụng thuốc Trước đây, nhắc đến sử dụng thuốc ung thư người ta nhắc đến nhóm hóa trị liệu Đây nhóm thuốc diệt tế bào ung thư nhanh, nhiên tác dụng chọn lọc nên nhóm thuốc có nhiều tác dụng phụ đáng kể Cụ thể, tác dụng tức thời suy tủy, độc tính da thiếu máu nguyên hồng cầu khổng lồ methotrexat, tác dụng không mong muốn xuất muộn bệnh tim, xơ phổi hay độc tính sinh ung thư thứ phát Hiện nay, việc sử dụng thuốc ung thư không dừng lại nhóm hóa trị liệu gây độc tế bào mà mở rộng lựa chọn nhóm trị liệu liệu pháp hormon, chất điều biến miễn dịch thuốc hướng phân tử đích (targeted therapy) Thuốc hướng phân tử đích đời đánh dấu bước tiến điều trị ung thư với việc tác dụng chọn lọc khối u làm giảm tác dụng không mong muốn kéo dài thời gian sống bệnh nhân [8] Tuy nhiên, thuốc hướng phân tử đích gây tác dụng phụ so với hóa trị liệu gây độc tế bào, hoàn toàn không xuất tác dụng không mong muốn [4] Hơn nữa, ngày nhiều báo cáo tượng kháng thuốc hướng phân tử đích xảy bệnh nhân vấn đề kháng thuốc vấn đề lớn mà điều trị ung thư đối mặt [1], [3], [4] Tóm lại, điều trị ung thư theo quan điểm cũ, tức thuốc điều trị cho bệnh nhân mắc bệnh, tần suất xuất tác dụng không mong muốn cao Trong thập kỉ gần đây, thành tựu nghiên cứu công nghệ sinh học nói chung, tế bào gốc đồ gen người nói riêng giúp nhà khoa học khẳng định, cá thể riêng biệt mang gen nhất, đáp ứng điều trị với thuốc không hoàn toàn giống Cũng nhờ thành tựu y sinh học đại, nhà điều trị dự đoán đáp ứng điều trị cá thể thông qua phân tích gen người bệnh Theo đó, xu hướng “cá thể hóa” (personalized medicine) y học trở thành mô hình đầy triển vọng làm thay đổi quan điểm, nhận thức cách tiếp cận y học đại giới Mô hình cá thể hóa điều trị, việc sử dụng dấu sinh học để đánh giá đặc tính bệnh nhân có liên quan đến đáp ứng thuốc, giúp xác định thuốc, liều điều trị cho bệnh nhân để tăng hiệu điều trị đồng thời hạn chế tối đa các tác dụng có hại Cá thể hóa điều trị đạt thành tựu lớn điều trị số bệnh, đặc biệt ung thư [1], [60] Xuất phát từ tình hình đó, để có cách nhìn tổng thể hướng tiếp cận cá thể hóa sử dụng thuốc điều trị ung thư, thực đề tài “Tổng quan cá thể hóa sử dụng thuốc điều trị ung thư” với mục tiêu: Phân tích ảnh hưởng kiểu gen đến cá thể hóa điều trị ung thư Phân tích tích ứng dụng số dấu sinh học sử dụng sử dụng thuốc điều trị ung thư CHƯƠNG BÀN LUẬN 4.1 Ưu điểm hạn chế cá thể hóa việc sử dụng thuốc điều trị ung thư 4.1.1 Ưu điểm cá thể hóa việc sử dụng điều trị ung thư Cá thể hóa việc sử dụng thuốc điều trị ung thư đem lại nhiều lợi ích bệnh nhân bác sĩ lâm sàng Lợi ích giúp đưa phương pháp điều trị tối ưu từ đầu, giúp tăng hiệu điều trị cho bệnh nhân Điều đặc biệt quan trọng nghiên cứu rằng, phần lớn bệnh nhân đáp ứng với loại thuốc mà họ định điều trị Cụ thể, 38% số bệnh nhân trầm cảm, 50% bệnh nhân viêm khớp, 40% bệnh nhân hen suyễn 43 % bệnh nhân tiểu đường không đáp ứng với điều trị ban đầu [32] Các nghiên cứu tiến hành mối liên quan đáp ứng thuốc khác khác biệt gen mã hóa enzym chuyển hóa thuốc, chất vận chuyển thuốc đích tác dụng thuốc Việc cá thể hóa điều trị dựa thông tin di truyền cho phép bác sĩ lựa chọn phương pháp điều trị tối ưu từ lần điều trị lần Hiện nay, nhiều bệnh nhân ung thư vú không cần hóa trị liệu mà điều trị nội tiết mang lại hiệu điều trị cao [17] Mô hình giúp giảm thiếu hiệu mô hình chăm sóc sức khoẻ Việc nhận thức yếu tố nguy di truyền khuyến khích chăm sóc dự phòng, giảm biện pháp điều trị không hiệu Một lợi ích rõ ràng khác mô hình cá thể hóa việc sử dụng thuốc ung thư giảm tần suất xuất độc tính thuốc Thứ nhất, với việc đưa xét nghiệm di truyền học có liên quan đến trình dược động học thuốc trình chuyển hóa thuốc, kết hợp với thông tin có sẵn có liên quan đến gen dược, bác sĩ định liều dùng thích hợp thuốc hay chí định không nên sử dụng thuốc với bệnh nhân có nguy cao gặp độc tính nghiêm trọng thuốc Ưu điểm thứ lợi ích lâu dài cá thể hóa việc sử dụng thuốc giúp kiểm soát tổng thể chi phí chăm sóc sức khỏe Mặc dù, chi phí thuốc hướng 46 phân tử đích không nhỏ nhiên việc cá thể hóa điều trị làm giảm chi phí tổng thể hệ thống chăm sóc y tế Việc sử dụng kết hợp cá thể hóa điều trị vào hệ thống chăm sóc sức khoẻ giúp giải chi phí phát sinh từ quản lý thiếu hiệu quả, chẳng hạn chi phí liên quan đến việc dùng thử sai sót sử dụng thuốc, nhập viện phản ứng bất lợi thuốc chi phí hội phát sinh Một nghiên cứu cho thấy Hoa Kỳ rằng, việc thực thường quy xét nghiệm đột biến KRAS để giới hạn định Panitumumab Cetuximab bệnh nhân ung thư đại tràng di có KRAS không đột biến giúp tiết kiệm 604 triệu đô la năm Hoa Kỳ Khâu tốn quy trình bước giải mã gen người bệnh, với tiến ngành sinh học phân tử, mức giá giảm nhanh chóng Ngày 29/9/2015, công ty công nghệ sinh học Veritas Genetics (Hoa Kỳ) tuyên bố đạt cột mốc giải mã gen người với chi phí 999 USD, gen người lần giải mã vào năm 2003 cần đến 2,7 tỷ USD Đây cột mốc quan trọng với giá 1.000 USD, việc giải mã gen bệnh nhân để chẩn đoán bệnh chữa trị cho phù hợp, hiệu với cá thể điều cần thiết để bắt đầu thời đại cá thể hóa điều trị nói chung ung thư nói riêng 4.1.2 Hạn chế cá thể hóa việc sử dụng thuốc điều trị ung thư Tuy mang lại hàng loạt lợi ích lớn điều trị ung thư, mô hình cá thể hóa điều trị không tránh hạn chế Thứ nhất, việc dựa thông tin gen mà bỏ qua yếu tố tác động khác đến người bệnh dẫn đến bệnh nhận chẩn đoán không xác Để định liều thuốc cụ thể bệnh nhân, cần có thông tin yếu tố di truyền phi di truyền Các yếu tố phi di truyền kể đến yếu tố cá thể (tuổi, giới tính, trọng lượng thể), yếu tố môi trường (hút thuốc lá, rượu), chức gan, thận hay thuốc dùng kèm, bệnh mắc kèm Thứ hai cá thể hóa điều trị phát triển giai đoạn đầu, việc sử dụng cácthuốc hướng phân tử đích, vốn hướng phát triển tương lai cá thể hóa điều trị, chưa xuất độc tính chưa biết đến Việc sử dụng thuốc hướng phân tử đích, vốn chưa 47 nghiên cứu đầy đủ vai trò tế bào khối u tế bào thường làm bệnh nhân gặp tác dụng không mong muốn dự đoán trước được, tác dụng không mong muốn thay đổi lớn so với tác dụng không mong muốn gặp phải hóa trị liệu thông thường Chưa có liệu tần suất gặp phải, phân loại (độc tính thuận nghịch hay không thuận nghịch) số độc độc tính chiến lược quản lý độc tính phù hợp Việc sử dụng thuốc thời gian dài tồn nguy tiềm ẩn gặp tác dụng không mong muốn liên quan đến độc tính muộn chưa tìm thử nghiệm lâm sàng Ví dụ xuất vài độc tính da có liên quan đến việc sử dụng Vemurafenib (thuốc phân tử đích kháng MEK), thuốc hướng phân tử đích sử dụng điều trị ung thư hắc sắc tố, độc tính làm đẩy nhanh ung thư biểu mô tế bào vảy khoảng 26% bệnh nhân [10] Độc tính vốn không xuất thuốc hướng phân tử đích nhóm khác Tuy nhiên, vấn đề mà tất thuốc phải đối mặt không cácthuốc hướng phân tử đích sử dụng cá thể hóa điều trị 4.2 Hiện trạng áp dụng cá thể hóa điều trị ung thư số giải pháp để đẩy mạnh cá thể hóa điều trị ung thư Trong thập kỷ qua, nhu cầu cá thể hóa điều trị ngày gia tăng quốc gia châu Á Ví dụ, tỷ lệ bệnh nhân mang đột biến EGFR hoạt hóa cao rõ rệt bệnh ung thư phổi không tế bào nhỏ quốc gia châu Á nói chung có Việt Nam tạo bước tiến cho việc ứng dụng liệu di truyền học để lựa chọn thuốc có hiệu bệnh nhân ung thư phổi không tế bào nhỏ quốc gia châu Á, cụ thể quần thể châu Á tỉ lệ phát đột biến EGFR 50 – 60% so với quốc gia châu Âu 12 – 13% [66] Hiện tại, xét nghiệm EGFR xét nghiệm tiêu chuẩn sau chẩn đoán ung thư phổi không tế bào nhỏ số quốc gia châu Á, có Việt Nam Việc áp dụng xét nghiệm gen dược đòi hỏi sở hạ tầng dịch vụ y tế tốc độ ứng dụng công nghệ sinh học phân tử quốc gia sẵn có khả chi trả công nghệ để phân tích gen nhanh đáng tin cậy, nguồn thông tin sẵn có 48 gen có liên quan đến tác dụng hay độc tính thuốc, tần suất đa hình/ đột biến gen xuất quần thể thông qua nghiên cứu thống kê quan trọng mô hình hiệu để áp dụng xét nghiệm gen dược lâm sàng Tại nước phát triển Anh, Pháp, Mỹ việc thu thập sàng lọc thông tin di truyền để xác định dấu sinh học ung thư trở thành bước thiếu quy trình khám sức khỏe Rõ ràng, rào cản mặt kĩ thuật dần giải quốc gia phương Tây Tuy nhiên, lại số hạn chế quốc gia Châu Á nói chung Việt Nam nói riêng Tại Việt Nam, phải đối mặt với thực trạng thiếu số kĩ thuật xét nghiệm gen tiên tiến thiếu thông tin di truyền có liên quan đến quần thể Một vấn đề nan giải khác chi phí ban đầu tính sẵn có kỹ thuật sinh học phân tử Đây lí mà số xét nghiệm gen dược không trực tiếp có mặt hướng dẫn điều trị sử dụng Ví dụ, xét nghiệm liên quan đến dược động học để đánh giá nguy xuất độc tính, xét nghiệm gen UGT1A1 sử dụng để đánh giá độc tính irinotecan sử dụng quốc gia châu Á bác sĩ lâm sàng chấp nhận xét nghiệm dễ dàng thay giám sát chuyên sâu tác dụng phụ Về vấn đề chi phí điều trị, thuốc thuốc Erlotinib, Gefitinib (điều trị ung thư phổi không tế bào nhỏ) định dùng cho bệnh nhân ung thư giai đoạn cuối Việt Nam thất bại với thuốc khác Bác sĩ định thuốc cân nhắc chi phí khổng lồ cho việc điều trị Cụ thể thuốc Erlotinib có giá khoảng 1.337.420 đồng/viên, thuốc Gefitinib có giá khoảng 1.199.076 đồng/viên, bệnh nhân ung thư phổi không tế bào nhỏ định loại viên/ngày Theo thông tư 40 “Ban hành hướng dẫn thực danh mục thuốc tân dược thuộc phạm vi toán quỹ bảo hiểm y tế”, bảo hiểm y tế định chi trả 50% điều trị ung thư phổi không tế bào nhỏ có xét nghiệm đột biến EGFR hoạt hóa, nhiên gánh nặng lớn chi phí 49 bệnh nhân Đây rào cản để ứng dụng cá thể hóa điều trị với việc sử dụng thuốc hướng phân tử đích ung thư Tuy phải đối mặt với nhiều thách thức áp dụng cá thể hóa điều trị vào Việt Nam, với lợi cụ thể mà y học cá thể hóa đem lại cho bệnh nhân bác sĩ lâm sàng bao gồm: định y tế dựa nhiều thông tin hơn, đạt kết mong muốn cao nhờ điều trị hướng đích, giảm khả tác dụng phụ, can thiệp bệnh sớm với độ xác cao đặc biệt tập trung vào công tác can thiệp giảm tác hại dự đoán bệnh phản ứng bệnh xảy Cùng với tiến vượt bậc sinh học phân tử năm gần đây, cá thể hóa điều trị hoàn toàn tương lai không xa 50 KẾT LUẬN Qua thời gian nghiên cứu đề tài, đạt kết theo mục tiêu nghiên cứu đề sau: Đã phân tích ảnh hưởng kiểu gen đến cá thể hóa điều trị nói chung điều trị ung thư nói riêng Cụ thể, ảnh hưởng làm sáng tỏ thông qua việc phân tích ảnh hưởng đa hình gen đột biến gen ảnh hưởng đến cấu trúc chức protein Đã phân tích ứng dụng số dấu sinh học sử dụng sử dụng thuốc điều trị ung thư Đã phân tích ứng dụng dấu sinh học dược động học có liên quan đến việc sử dụng thuốc điều trị ung thư lâm sàng, cụ thể xét nghiệm đa hình gen CYP2D6 ứng dụng việc đánh giá tác dụng tamoxifen, xét nghiệm đa hình gen DPYD ứng dụng việc sử dụng 5-Flourouracil, xét nghiệm đa hình gen TPMT ứng dụng việc sử dụng mercaptopurin Đã làm sáng tỏ ứng dụng dấu sinh học dược lực học có liên quan đến việc sử dụng thuốc điều trị ung thư lâm sàng, xét nghiệm đột biến gen EGFR sử dụng thuốc kháng tyrosin kinase điều trị ung thư phổi không tế bào nhỏ xét nghiệm đột biến gen KRAS để lựa chọn điều trị thuốc kháng EGFR điều trị ung thư đại trực tràng 51 KIẾN NGHỊ Chúng có số kiến nghị sau: Cần tiến hành đẩy mạnh nghiên cứu lâm sàng cá thể hóa sử dụng thuốc điều trị ung thư Việt Nam để giúp lĩnh vực phát triển Việt Nam Cần đẩy mạnh sách truyền thông cá thể hóa điều trị nói chung ung thư nói riêng bệnh nhân cán y tế 52 TÀI LIỆU THAM KHẢO TÀI LIỆU TIẾNG VIỆT Vũ Hoàng Anh, Phát đột biến gen KRAS ung thư đại trực tràng kỹ thuật COLD‐PCR giải trình tự DNA Bộ y tế (2014), Thông tư 40 – Ban hành hướng dẫn thực danh mục thuốc tân dược thuộc phạm vi toán quỹ bảo hiểm y tế TÀI LIỆU TIẾNG ANH Albertini L., Siest G., Jeannesson E et al (2011) Availability of pharmacogenetic and pharmacogenomic information in anticancer drug monographs in France: personalized cancer therapy Pharmacogenomics, 12(5), 681–691 Amado R.G., Wolf M., Peeters M et al (2008) Wild-type KRAS is required for panitumumab efficacy in patients with metastatic colorectal cancer J Clin Oncol Off J Am Soc Clin Oncol, 26(10), 1626–1634 An X., Tiwari A.K., Sun Y et al (2010) BCR-ABL tyrosine kinase inhibitors in the treatment of Philadelphia chromosome positive chronic myeloid leukemia: a review Leuk Res, 34(10), 1255–1268 Azimi F., Jafariyan M., Khatami S et al (2014) Assessment of Thiopurinebased drugs according to Thiopurine S-methyltransferase genotype in patients with Acute Lymphoblastic Leukemia Iran J Pediatr Hematol Oncol, 4(1), 32– 38 Bardelli A Siena S (2010) Molecular mechanisms of resistance to cetuximab and panitumumab in colorectal cancer J Clin Oncol Off J Am Soc Clin Oncol, 28(7), 1254–1261 Baudino T.A Targeted Cancer Therapy: The Next Generation of Cancer Treatment Beutler E (1993) The designation of mutations Am J Hum Genet, 53(3), 783– 785 10 Carey K.D., Garton A.J., Romero M.S et al (2006) Kinetic analysis of epidermal growth factor receptor somatic mutant proteins shows increased sensitivity to the epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitor, erlotinib Cancer Res, 66(16), 8163–8171 11 Caudle K.E., Thorn C.F., Klein T.E et al (2013) Clinical Pharmacogenetics Implementation Consortium Guidelines for Dihydropyrimidine Dehydrogenase Genotype and Fluoropyrimidine Dosing Clin Pharmacol Ther, 94(6), 640–645 12 Chatterjee B Pancholi J (2011) Prakriti-based medicine: A step towards personalized medicine Ayu, 32(2), 141–146 13 Chaudhary R., Singh B., Kumar M et al (2015) Role of single nucleotide polymorphisms in pharmacogenomics and their association with human diseases Drug Metab Rev, 47(3), 281–290 14 Chen W., Zheng R., Baade P.D et al (2016) Cancer statistics in China, 2015 CA Cancer J Clin, 66(2), 115–132 15 Cheng Y., Zhang G., Li G (2013) Targeting MAPK pathway in melanoma therapy Cancer Metastasis Rev, 32(3–4), 567–584 16 Chin L (2003) The genetics of malignant melanoma: lessons from mouse and man Nat Rev Cancer, 3(8), 559–570 17 Cho S.-H., Jeon J., Kim S.I (2012) Personalized Medicine in Breast Cancer: A Systematic Review J Breast Cancer, 15(3), 265–272 18 Dean L (2015), Clopidogrel Therapy and CYP2C19 Genotype, National Center for Biotechnology Information (US) 19 Dean L (2012) Tamoxifen Therapy and CYP2D6 Genotype Medical Genetics Summaries National Center for Biotechnology Information (US), Bethesda (MD), 299–310 20 Deenen M.J., Cats A., Beijnen J.H et al (2011) Part 1: background, methodology, and clinical adoption of pharmacogenetics The Oncologist, 16(6), 811–819 21 Deenen M.J., Cats A., Beijnen J.H et al (2011) Part 2: pharmacogenetic variability in drug transport and phase I anticancer drug metabolism The Oncologist, 16(6), 820–834 22 Deenen M.J., Cats A., Beijnen J.H et al (2011) Part 4: pharmacogenetic variability in anticancer pharmacodynamic drug effects The Oncologist, 16(7), 1006–1020 23 Deenen M.J., Cats A., Beijnen J.H et al (2011) Part 3: Pharmacogenetic variability in phase II anticancer drug metabolism The Oncologist, 16(7), 992– 1005 24 Dey S (2006) Single nucleotide polymorphisms in human P-glycoprotein: its impact on drug delivery and disposition Expert Opin Drug Deliv, 3(1), 23–35 25 Di Fiore F., Blanchard F., Charbonnier F et al (2007) Clinical relevance of KRAS mutation detection in metastatic colorectal cancer treated by Cetuximab plus chemotherapy Br J Cancer, 96(8), 1166–1169 26 DiPiero J., Teng K., Hicks J.K (2015) Should thiopurine methyltransferase (TPMT) activity be determined before prescribing azathioprine, mercaptopurine, or thioguanine? Cleve Clin J Med, 82(7), 409–413 27 Dishy V., Sofowora G.G., Xie H.G et al (2001) The effect of common polymorphisms of the beta2-adrenergic receptor on agonist-mediated vascular desensitization N Engl J Med, 345(14), 1030–1035 28 Edkins S., O’Meara S., Parker A et al (2006) Recurrent KRAS Codon 146 Mutations in Human Colorectal Cancer Cancer Biol Ther, 5(8), 928–932 29 Ettinger D.S., Wood D.E., Aisner D.L et al (2017) Non–Small Cell Lung Cancer, Version 5.2017, NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology J Natl Compr Canc Netw, 15(4), 504–535 30 Evans W.E McLeod H.L (2003) Pharmacogenomics drug disposition, drug targets, and side effects N Engl J Med, 348(6), 538–549 31 Farfan M.J., Salas C., Canales C et al (2014) Prevalence of TPMT and ITPA gene polymorphisms and effect on mercaptopurine dosage in Chilean children with acute lymphoblastic leukemia BMC Cancer, 14, 299 32 Food and Drug Administration (2014) Paving the way for Personalized Medicine: FDA’s Role in a New Era of Medical Product Development 33 Frazer R., Irvine A.E., McMullin M.F (2007) Chronic Myeloid Leukaemia in The 21st Century Ulster Med J, 76(1), 8–17 34 Gajria D Chandarlapaty S (2011) HER2-amplified breast cancer: mechanisms of trastuzumab resistance and novel targeted therapies Expert Rev Anticancer Ther, 11(2), 263–275 35 Gazdar A (2009) Activating and resistance mutations of EGFR in non-smallcell lung cancer: role in clinical response to EGFR tyrosine kinase inhibitors Oncogene, 28(Suppl 1), S24–S31 36 Gerstein M.B., Bruce C., Rozowsky J.S et al (2007) What is a gene, postENCODE? History and updated definition Genome Res, 17(6), 669–681 37 Gervasini G Vagace J.M (2012) Impact of genetic polymorphisms on chemotherapy toxicity in childhood acute lymphoblastic leukemia Front Genet, 38 Goetz M., Kamal A., Ames M (2008) Tamoxifen Pharmacogenomics: The Role of CYP2D6 as a Predictor of Drug Response Clin Pharmacol Ther, 83(1), 160–166 39 Hamid G.A (2012) Targeted Therapy in Oncology: A Key Player in the Move towards Personalized Medicine J Dev Drugs 40 Hecht J.R., Mitchell E., Chidiac T et al (2009) A randomized phase IIIB trial of chemotherapy, bevacizumab, and panitumumab compared with chemotherapy and bevacizumab alone for metastatic colorectal cancer J Clin Oncol Off J Am Soc Clin Oncol, 27(5), 672–680 41 Heist R.S Christiani D (2009) EGFR-targeted therapies in lung cancer: predictors of response and toxicity Pharmacogenomics, 10(1), 59–68 42 Hesse C Eisenach J.H (2008) Genetic variation in the β2-adrenergic receptor: impact on intermediate cardiovascular phenotypes Curr Pharmacogenomics Pers Med, 6(3), 160–170 43 Hirsch F.R., Varella-Garcia M., Cappuzzo F et al (2007) Combination of EGFR gene copy number and protein expression predicts outcome for advanced non-small-cell lung cancer patients treated with gefitinib Ann Oncol Off J Eur Soc Med Oncol, 18(4), 752–760 44 Hitzl M., Drescher S., van der Kuip H et al (2001) The C3435T mutation in the human MDR1 gene is associated with altered efflux of the P-glycoprotein substrate rhodamine 123 from CD56+ natural killer cells Pharmacogenetics, 11(4), 293–298 45 Hoffmeyer S., Burk O., von Richter O et al (2000) Functional polymorphisms of the human multidrug-resistance gene: multiple sequence variations and correlation of one allele with P-glycoprotein expression and activity in vivo Proc Natl Acad Sci U S A, 97(7), 3473–3478 46 Hood L Rowen L (2013) The Human Genome Project: big science transforms biology and medicine Genome Med, 5(9), 79 47 Hopkins A.L Groom C.R (2002) The druggable genome Nat Rev Drug Discov, 1(9), 727–730 48 Hoskins J.M., Carey L.A., McLeod H.L (2009) CYP2D6 and tamoxifen: DNA matters in breast cancer Nat Rev Cancer, 9(8), 576–586 49 Ingelman-Sundberg M (2008) Pharmacogenomic biomarkers for prediction of severe adverse drug reactions N Engl J Med, 358(6), 637–639 50 Israel E., Drazen J.M., Liggett S.B et al (2000) The effect of polymorphisms of the beta(2)-adrenergic receptor on the response to regular use of albuterol in asthma Am J Respir Crit Care Med, 162(1), 75–80 51 Jackman D., Pao W., Riely G.J et al (2010) Clinical definition of acquired resistance to epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitors in nonsmall-cell lung cancer J Clin Oncol Off J Am Soc Clin Oncol, 28(2), 357–360 52 Reece J.B., Urry L.A., Cain M.L., Wasserman S.A., Minorsky P.V and Jackson R.B (2011) Campbell biology, ninth edition Pearson Education Inc., San Francisco America 53 Jemal A., Bray F., Center M.M et al (2011) Global cancer statistics CA Cancer J Clin, 61(2), 69–90 54 Jemal A., Siegel R., Xu J et al (2010) Cancer statistics, 2010 CA Cancer J Clin, 60(5), 277–300 55 Jorde L.B Wooding S.P (2004) Genetic variation, classification and ‘race’ Nat Genet, 36, S28–S33 56 Julie Johnson Drug- target pharmacogenomics the potential to revolutionize drug discovery and development 2002, 271–281 57 Karapetis C.S., Khambata-Ford S., Jonker D.J et al (2008) K-ras mutations and benefit from cetuximab in advanced colorectal cancer N Engl J Med, 359(17), 1757–1765 58 Karki R., Pandya D., Elston R.C et al (2015) Defining “mutation” and “polymorphism” in the era of personal genomics BMC Med Genomics, 8(1) 59 Kenneth Butz Austin Combest (2013), Using Precision Medicine to Improve Patient Care | PPD White Paper, Pharmaceutical Product Development 60 Kewal K Jain (first) Springer (2009), Textbook of Personalized Medicine |, 61 Krasinskas A.M (2011) EGFR Signaling in Colorectal Carcinoma Pathol Res Int, 2011 62 Krynetski E Evans W.E (2003) Drug methylation in cancer therapy: lessons from the TPMT polymorphism Oncogene, 22(47), 7403–7413 63 Landau R., Bollag L.A., Kraft J.C (2012) Pharmacogenetics and anaesthesia: the value of genetic profiling Anaesthesia, 67(2), 165–179 64 Lee M.-S., Flammer A.J., Lerman L.O et al (2012) Personalized Medicine in Cardiovascular Diseases Korean Circ J, 42(9), 583–591 65 Lee W., Lockhart A.C., Kim R.B et al (2005) Cancer pharmacogenomics: powerful tools in cancer chemotherapy and drug development The Oncologist, 10(2), 104–111 66 Lee Y.-F., Kwok R.C.C., Wong I.C.K et al (2017) The Pharmacogenomic Era in Asia: Potential Roles and Challenges for Asian Pharmacists J Pharmacogenomics Pharmacoproteomics, 8(1), 1–5 67 Liu S Kurzrock R (2014) Toxicity of targeted therapy: Implications for response and impact of genetic polymorphisms Cancer Treat Rev, 40(7), 883– 891 68 Marmor M.D., Skaria K.B., Yarden Y (2004) Signal transduction and oncogenesis by ErbB/HER receptors Int J Radiat Oncol Biol Phys, 58(3), 903– 913 69 Novello S., Barlesi F., Califano R et al (2016) Metastatic non-small-cell lung cancer: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and followup Ann Oncol Off J Eur Soc Med Oncol, 27(suppl 5), v1–v27 70 Peeters M., Cervantes-Ruiperez A., Strickland A et al (2010) Randomized phase III study of panitumumab (pmab) with FOLFIRI versus FOLFIRI alone as second-line treatment (tx) in patients (pts) with metastatic colorectal cancer (mCRC): Analysis by tumor epidermal growth factor receptor (EGFR) staining J Clin Oncol, 28(15_suppl), 3565–3565 71 Preissner S.C., Hoffmann M.F., Preissner R et al (2013) Polymorphic Cytochrome P450 Enzymes (CYPs) and Their Role in Personalized Therapy PLoS ONE, 8(12) 72 Pullarkat S.T., Stoehlmacher J., Ghaderi V et al (2001) Thymidylate synthase gene polymorphism determines response and toxicity of 5-FU chemotherapy Pharmacogenomics J, 1(1), 65–70 73 Relling M., Gardner E., Sandborn W et al (2011) Clinical Pharmacogenetics Implementation Consortium Guidelines for Thiopurine Methyltransferase Genotype and Thiopurine Dosing Clin Pharmacol Ther, 89(3), 387–391 74 Riely G.J., Politi K.A., Miller V.A et al (2006) Update on epidermal growth factor receptor mutations in non-small cell lung cancer Clin Cancer Res Off J Am Assoc Cancer Res, 12(24), 7232–7241 75 Sakaeda T (2005) MDR1 genotype-related pharmacokinetics: fact or fiction? Drug Metab Pharmacokinet, 20(6), 391–414 76 Sakuma Y., Matsukuma S., Yoshihara M et al (2007) Epidermal growth factor receptor gene mutations in atypical adenomatous hyperplasias of the lung Mod Pathol, 20(9), 967–973 77 Schmiegelow K., Nielsen S.N., Frandsen T.L et al (2014) Mercaptopurine/Methotrexate maintenance therapy of childhood acute lymphoblastic leukemia: clinical facts and fiction J Pediatr Hematol Oncol, 36(7), 503–517 78 Scott S.A., Martis S., Peter I et al (2012) Identification of CYP2C19*4B: pharmacogenetic implications for drug metabolism including clopidogrel responsiveness Pharmacogenomics J, 12(4), 297–305 79 Scott S.A., Sangkuhl K., Stein C.M et al (2013) Clinical Pharmacogenetics Implementation Consortium Guidelines for CYP2C19 Genotype and Clopidogrel Therapy: 2013 Update Clin Pharmacol Ther, 94(3), 317–323 80 Shi Y., Au J.S.-K., Thongprasert S et al (2014) A Prospective, Molecular Epidemiology Study of EGFR Mutations in Asian Patients with Advanced Non– Small-Cell Lung Cancer of Adenocarcinoma Histology (PIONEER) J Thorac Oncol, 9(2), 154–162 81 Siegsmund M., Brinkmann U., Scháffeler E et al (2002) Association of the Pglycoprotein transporter MDR1(C3435T) polymorphism with the susceptibility to renal epithelial tumors J Am Soc Nephrol JASN, 13(7), 1847–1854 82 Sim S.C., Kacevska M., Ingelman-Sundberg M (2013) Pharmacogenomics of drug-metabolizing enzymes: a recent update on clinical implications and endogenous effects Pharmacogenomics J, 13(1), 1–11 83 Wang D., Johnson A.D., Papp A.C et al (2005) Multidrug resistance polypeptide (MDR1, ABCB1) variant 3435C>T affects mRNA stability Pharmacogenet Genomics, 15(10), 693–704 84 Weng L., Zhang L., Peng Y et al (2013) Pharmacogenetics and pharmacogenomics: a bridge to Pharmacogenomics, 14(3), 315–324 individualized cancer therapy 85 Wooding S (2006) Phenylthiocarbamide: A 75-Year Adventure in Genetics and Natural Selection Genetics, 172(4), 2015–2023 86 Yasuda H., Park E., Yun C.-H et al (2013) Structural, biochemical and clinical characterization of epidermal growth factor receptor (EGFR) exon 20 insertion mutations in lung cancer Sci Transl Med, 5(216), 216-177 87 Rudek M.A., Chau C.H., Figg W.D et al., btv (2016), Handbook of Anticancer Pharmacokinetics and Pharmacodynamics, Humana Press 88 (2016) Fluorouracil Toxicity and DPYD: Overview, Clinical Implications of the Genetic Mutation, Testing for the Genetic Mutation 89 Alice Becco Colorectal Cancer: new Evidence about the predictive Value of Biomarkers 90 Dean L (2016), Mercaptopurine Therapy and TPMT Genotype, National Center for Biotechnology Information (US) ... tiếp cận cá thể hóa sử dụng thuốc điều trị ung thư, thực đề tài Tổng quan cá thể hóa sử dụng thuốc điều trị ung thư với mục tiêu: Phân tích ảnh hưởng kiểu gen đến cá thể hóa điều trị ung thư Phân... trị ung thư .46 4.1.1 Ưu điểm cá thể hóa việc sử dụng điều trị ung thư 46 4.1.2 Hạn chế cá thể hóa việc sử dụng thuốc điều trị ung thư 47 4.2 Hiện trạng áp dụng cá thể hóa điều. .. điều trị giảm tai biến dùng thuốc 20 CHƯƠNG ỨNG DỤNG LÂM SÀNG CỦA CÁ THỂ HÓA TRONG SỬ DỤNG THUỐC ĐIỀU TRỊ UNG THƯ 3.1 Các phương pháp điều trị ung thư Có nhiều phương pháp khác điều trị ung thư