Tổng quan về cá thể hóa trong sử dụng thuốc chống đông máu

BỘ Y TẾ TRƢỜNG ĐẠI HỌC DƢỢC HÀ NỘI TRẦN NGỌC PHƢƠNG ANH TỔNG QUAN VỀ CÁ THỂ HÓA TRONG SỬ DỤNG THUỐC CHỐNG ĐƠNG MÁU KHĨA LUẬN TỐT NGHIỆP DƢỢC SĨ HÀ NỘI - 2019 BỘ Y TẾ TRƢỜNG ĐẠI HỌC DƢỢC HÀ NỘI TRẦN NGỌC PHƢƠNG ANH MÃ SINH VIÊN: 1401038 TỔNG QUAN VỀ CÁ THỂ HÓA TRONG SỬ DỤNG THUỐC CHỐNG ĐƠNG MÁU KHĨA LUẬN TỐT NGHIỆP DƢỢC SĨ Người hướng dẫn: PGS.TS Phùng Thanh Hƣơng Nơi thực hiện: Bộ mơn Hóa Sinh HÀ NỘI - 2019 LỜI CẢM ƠN Trong trình thực hồn thành khóa luận này, tơi nhận nhiều quan tâm, động viên giúp đỡ tận tình từ thầy cơ, gia đình bạn bè Thời điểm khóa luận hồn thành lúc tơi xin phép bày tỏ lòng biết ơn chân thành tới người dạy dỗ, bảo, hướng dẫn giúp đỡ suốt thời gian qua Trước tiên, xin gửi lời cảm ơn chân thành sâu sắc tới PGS.TS Phùng Thanh Hƣơng – Bộ môn Hóa Sinh – Trường Đại học Dược Hà Nội, người tận tâm hướng dẫn, dạy tơi Nhờ có lời hướng dẫn, dạy bảo tơi hồn thành khóa luận Tơi xin gửi lời cảm ơn tới Ban giám hiệu – Trƣờng Đại học Dƣợc Hà Nội tạo điều kiện thuận lợi giúp tơi hồn thành chương trình học tập thực đề tài Cuối cùng, xin gửi lời cảm ơn sâu sắc đến gia đình bạn bè, người ln bên cạnh động viên, khích lệ tơi lúc khó khăn q trình thực khóa luận tốt nghiệp Tơi xin chân thành cảm ơn! Hà Nội, ngày 19 tháng năm 2019 Trần Ngọc Phương Anh MỤC LỤC DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU, CÁC CHỮ VIẾT TẮT DANH MỤC CÁC BẢNG DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ, ĐỒ THỊ ĐẶT VẤN ĐỀ CHƢƠNG CÁ THỂ HÓA ĐIỀU TRỊ 1.1 Lịch sử sử dụng thuốc theo cá thể 1.2 Các khái niệm theo tổ chức khác 1.3 Mối quan hệ cá thể hóa điều trị gen 1.3.1 Khái niệm gen gen 1.3.2 Kiểu gen kiểu hình 1.3.3 Đa hình gen đột biến gen 1.3.4 Đa hình gen liên quan đến đáp ứng thuốc 12 CHƢƠNG TỪ LÝ THUYẾT ĐẾN LÂM SÀNG VỀ CÁ THỂ HÓA ĐIỀU TRỊ TRONG SỬ DỤNG THUỐC CHỐNG ĐÔNG MÁU 21 2.1 Giới thiệu thuốc chống đông máu 21 2.2 Cá thể hóa sử dụng wafarin 24 2.2.1 Đại cương warfarin 24 2.2.2 Các gen liên quan đến đáp ứng với warfarin 27 2.2.3 Ứng dụng lâm sàng cá thể hóa điều trị warfarin 35 2.3 Thuốc chống đông máu đƣờng uống 37 2.3.1 Đại cương thuốc chống đông máu đường uống 38 2.3.2 Các gen liên quan đến đáp ứng với thuốc chống đông máu đường uống 38 2.3.3 Ứng dụng lâm sàng cá thể hóa điều trị thuốc chống đông máu đường uống 42 CHƢƠNG BÀN LUẬN 44 3.1 Ƣu điểm hạn chế cá thể hóa sử dụng thuốc chống đơng máu 44 3.1.1 Ưu điểm cá thể hóa sử dụng thuốc chống đông máu 44 3.1.2 Hạn chế cá thể hóa sử dụng thuốc chống đông máu 45 3.2 Hiện trạng tƣơng lai việc áp dụng cá thể hóa điều trị sử dụng thuốc chống đông máu Việt Nam nói riêng giới nói chung 46 KẾT LUẬN VÀ ĐỀ XUẤT TÀI LIỆU THAM KHẢO DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU, CÁC CHỮ VIẾT TẮT Viết tắt Chú giải tiếng Anh Chú giải tiếng Việt ABC ATP-binding Cassette Họ protein vận chuyển ABC ABCB1 Gene codes for ATP-binding cassette Gen mã hóa bơm tống thuốc sub-family B member ACE Angiotensin converting enzyme Enzym chuyển đổi angiotensin ADN Acid deoxyribonucleic Acid deoxyribonucleic ADR Adverse Drug Reactions Phản ứng có hại thuốc ADRB2 Gene codes for Receptor β2- Gen mã hóa receptor β2-adrenergic adrenergic ARN Acid ribonucleic Acid ribonucleic BCRP Breast Cancer Resistance Protein Protein kháng ung thư vú bp Base pair Cặp base CES Enzyme carboxylesterase Enzym carboxylesterase CNP Copy number polymorphism Đa hình số CNV Copy-number variants Đa hình số CPIC Clinical Pharmacogenetics Hiệp hội thực hành gen dược lâm Implementation Consortium sàng CYP Cytochrome Cytochrom DTI Direct thrombin inhibitors Thuốc ức chế thrombin trực tiếp FDA The Food and Drug Administration Cục quản lý Thực phẩm Dược phẩm Hoa Kỳ FEV1 G6PD Forced Expired Volume in one Thể tích thở gắng sức second giây Glucose-6-phosphate dehydrogenase Glucose-6-phosphate dehydrogenase GGCX Gamma-glutamyl carboxylase Gamma-glutamyl carboxylase INR International Normalized Ratio Chỉ số bình thường hóa quốc tế IWPC International Warfarin Hiệp hội gen dược Warfarin Quốc Pharmacogenetics Consortium tế LDL Low-density lipoprotein Lipoprotein tỷ trọng thấp LMWH Low Molecular Weight Heparin Heparin khối lượng phân tử thấp mARN Messenger RNA ARN thông tin MDR-1 Multidrug resistance protein Protein đa kháng NADPH Nicotinamide adenine dinucleotide Nicotinamid adenin dinucleotid phosphate phosphat Novel oral anticoagulant Thuốc chống đông đường uống NOAC Real time Real time Polymerase Chain Phản ứng chuỗi polymerase thời PCR Reaction gian thực Simple Simple insertion-deletion Chèn xóa đơn giản SNP Single nucleotide polymorphism Đa hình đơn nucleotid STR Short tandem repeat Trình tự nucleotid lặp lặp lại INDEL nối tiếp STRP Short tandem repeat polymorphism Đa hình trình tự lặp lại ngắn UFH Unfractionated heparin Heparin khơng phân đoạn AVK Vitamin K antagonists Thuốc chống đông kháng vitamin K VKORC VNTR Vitamin K Epoxide Reductase Phức hợp Vitamin K epoxide Complex Reductase variable number tandem repeat Số lượng thay đổi trình tự nucleotid lặp lại VTE Venous thromboembolism Huyết khối tĩnh mạch DANH MỤC CÁC BẢNG Bảng 1.1 Các loại đa hình ADN [47] Bảng 1.2: Các loại đột biến tần suất [47] 10 Bảng 1.3: Đa hình gen đích tác dụng [29]…………………………………………… 19 Bảng 2.1: Các thuốc chống đông máu có 21 Bảng 2.2: So sánh đặc điểm nhóm thuốc chống đông máu [25] 22 Bảng 2.3: Tần số allen CYP2C9 quần thể người [10] 28 Bảng 2.4: Liều warfarin dựa đa hình gen CYP2C9 [73] 29 Bảng 2.5: Liều warfarin dựa đa hình gen VKORC1 -1639G>A [73] 30 Bảng 2.6: Tần số allen VKORC1 quần thể người [37] 33 Bảng 2.7: Hướng dẫn chọn liều trì warfarin (mg/ngày) theo kiểu gen CYP2C9 VKORC1 FDA [10] 36 Bảng 2.8: So sánh số đặc điểm warfarin thuốc chống đông máu đường uống [15] 38 DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ, ĐỒ THỊ Hình 1.1: Các loại đột biến [39] 11 Hình 1.2: Mối liên hệ gen kiểu gen kiểu hình [29] 13 Hình 1.3: Tỉ lệ phần trăm thuốc sử dụng lâm sàng chuyển hóa CYP450 yếu tố ảnh hưởng [77] 16 Hình 2.1: Tỉ lệ phần trăm ADR gây nhóm thuốc khác [20] 23 Hình 2.2: Biến thiên liều dùng warfarin bệnh nhân [58] 25 Hình 2.3: Các yếu tố ảnh hưởng đến liều warfarin để đảm bảo INR ổn định [44] 27 Hình 2.4: Ảnh hưởng kiểu gen CYP2C9 đến liều dùng warfarin [44] 28 Hình 2.5: Chu trình vitamin K [61] 30 Hình 2.6: Mối quan hệ đa hình gen CYP2C9, VKORC1 [24] 31 Hình 2.7: Sự khác biệt kiểu gen liều/đáp ứng warfarin [24] 31 Hình 2.8: Liều dùng warfarin cho cá thể mang kiểu gen CYP2C9 VKORC1 khác [79] 32 Hình 2.9: Hướng dẫn điều chỉnh liều warfarin dựa kiểu gen CPIC [10] 37 Hình 2.10: Đa hình gen ảnh hưởng tới nồng độ dabigatran rivaroxaban [68] 42 ĐẶT VẤN ĐỀ Huyết khối dẫn đến tỷ lệ tai biến tim mạch tử vong cao đáng kể Tỷ lệ mắc huyết khối tĩnh mạch 3% dân số nói chung Ở Mỹ, năm có 100.000-300.000 người chết huyết khối tĩnh mạch số lượng nhập viện vượt 500.000 người Ở châu Âu, có 500.000 ca tử vong huyết khối tĩnh mạch năm số nhiều tổng số ca tử vong AIDS, ung thư vú, ung thư tuyến tiền liệt tai nạn giao thông [15] Trong khứ, huyết khối tĩnh mạch coi bệnh gặp Trung Quốc, xuất tăng nhanh chóng kỷ 21 Năm 2013, doanh số bán thuốc chống huyết khối chiếm 2,7% doanh số bán thuốc toàn cầu Các loại thuốc chống huyết khối, chống đơng máu ngày đa dạng Doanh số tồn cầu thuốc chống đông máu 12,761 tỷ đô la Mỹ vào năm 2013 [15] Kháng vitamin K, loại thuốc chống đơng máu có mặt thị trường từ hàng chục năm nay, đạt doanh số 115 triệu la Mỹ Doanh số bán thuốc tồn cầu thuốc ức chế thrombin trực tiếp 2,4 tỷ USD, dabigatran etexilat thuốc bán chạy [15], [38] Tại bệnh viện Trung Quốc, rivaroxaban trở thành loại thuốc bán chạy hàng đầu năm 2014 [38] Xu hướng tương lai thị trường thuốc chống đông máu đường uống tăng trưởng, mở rộng không ngừng Mặc dù lượng tiêu thụ lớn nhiên loại thuốc không an toàn tuyệt đối, thuốc dễ gây tác dụng khơng mong muốn, điển hình warfarin, thuộc nhóm thuốc kháng vitamin K Kháng vitamin K có nhiều hạn chế ảnh hưởng tới việc sử dụng lâm sàng: đáp ứng không tiên liệu được, cửa sổ điều trị hẹp (chỉ số bình thường hóa quốc tế INR 2,0-3,0), khởi đầu/ chấm dứt tác dụng chậm, phải theo dõi đông máu thường quy, nhiều tương tác thức ăn-thuốc, thuốc-thuốc, thường xuyên phải điều chỉnh liều; gây khó khăn sử dụng quản lý thuốc Sử dụng warfarin phải thận trọng, liều thấp gây đơng máu, liều cao gây xuất huyết Các thuốc chống đông đường uống khắc phục nhiều nhược điểm nhóm nguy xuất huyết mối đe dọa Trong năm gần đây, nghiên cứu gen, sinh học phân tử ngày phát triển, đưa phương thức điều trị mới, khám phá từ gen gen độ thuốc hầu hết NOAC đa hình gen liệu cho thấy mối liên kết đa hình với tình trạng chảy máu huyết khối Vì lý nên ứng dụng lâm sàng cá thể hóa điều trị loại thuốc hạn chế 43 CHƢƠNG BÀN LUẬN 3.1 Ƣu điểm hạn chế cá thể hóa sử dụng thuốc chống đơng máu 3.1.1 Ưu điểm cá thể hóa sử dụng thuốc chống đông máu Việc ứng dụng xét nghiệm gen để dự đoán liều warfarin đem lại lợi ích định lâm sàng với kết khả quan thu từ nhiều nghiên cứu Thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên có đối chứng kiểu gen định liều lượng warfarin Hiệp hội gen dược điều trị chống đông máu châu Âu (EU-PACT) năm 2013 [53] đánh giá cao mức độ ảnh hưởng kiểu gen CYP2C9*2, CYP2C9*3 VKORC1 (1639G>A) Thước đo số INR phạm vi từ 2,0 đến 3,0 12 tuần sau bắt đầu dùng warfarin Thử nghiệm cho thấy việc điều chỉnh liều dựa kiểu gen bắt đầu điều trị warfarin giúp làm giảm nguy tác dụng chống đông máu mức thời gian cần thiết để đạt mục tiêu điều trị, giảm thời gian cần thiết để đạt liều ổn định giảm số lần điều chỉnh liều warfarin Thử nghiệm di truyền học (GIFT) năm 2016 thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên có đối chứng so sánh tính hiệu an toàn liều điều trị theo kiểu gen so với liều theo thuật toán lâm sàng bệnh nhân chỉnh hình GIFT đánh giá kiểu gen CYP2C9*2 *3, CYP4F2*3 VKORC1-1639, không bao gồm allen CYP2C9 đặc trưng quần thể gốc Phi rs12777823 Kết GIFT trình bày vào đầu năm 2017 cho thấy giảm nguy gặp huyết khối tĩnh mạch, xuất huyết nặng, INR ≥ tử vong sử dụng liều theo kiểu gen so với liều lâm sàng, ghi nhận lợi ích lâm sàng cách tiếp cận liều theo kiểu gen dùng warfarin [11] Một nghiên cứu khác Mỹ thiết kế để xác định xét nghiệm kiểu gen cho bệnh nhân bắt đầu điều trị warfarin có làm giảm tỷ lệ nhập viện, bao gồm trường hợp chảy máu huyết khối Thử nghiệm so sánh tỷ lệ nhập viện vòng tháng bệnh nhân xác định kiểu gen (n = 896) so với nhóm đối chứng phù hợp (n = 2.688) Kết so với nhóm đối chứng, nhóm xét 44 nghiệm kiểu gen có tổng số lần nhập viện số trường hợp nhập viện chảy máu huyết khối tắc mạch thời gian theo dõi tháng Kết luận xét nghiệm gen trước dùng warfarin làm giảm nguy nhập viện bệnh nhân ngoại trú khởi đầu warfarin [14] Qua số nghiên cứu lâm sàng cho thấy lợi ích áp dụng cá thể hóa điều trị thuốc chống đơng máu nói chung, đặc biệt warfarin Lợi ích giúp đưa phương pháp điều trị tối ưu từ đầu, giúp tăng hiệu điều trị cho bệnh nhân Lợi ích thứ hai không quan trọng giảm tác dụng không mong muốn, đặc biệt tai biến xuất huyết nguy hiểm tính mạng bệnh nhân, rút ngắn thời gian để đạt số điều trị, tăng thời gian đạt ngưỡng điều trị Lợi ích lợi ích kinh tế xã hội, cá thể hóa điều trị giúp giảm tỉ lệ nhập viện chảy máu huyết khối tắc mạch, giúp tiết kiệm thời gian, chi phí khơng cho thân bệnh nhân mà cho xã hội 3.1.2 Hạn chế cá thể hóa sử dụng thuốc chống đông máu Thứ nhất, hiệu mặt lâm sàng chứng minh qua nhiều nghiên cứu, vấn đề chi phí – hiệu áp dụng tính liều warfarin dựa kiểu gen gây tranh cãi Nghiên cứu Patrick R cộng cho thấy xét nghiệm kiểu gen trước bắt đầu dùng warfarin có hiệu chi phí bệnh nhân bị rung tâm nhĩ làm giảm giá trị INR ngồi phạm vi 5-9% so với dùng liều thông thường [51] Một nghiên cứu khác đưa kết luận điều chỉnh liều dựa theo kiểu gen khơng hiệu mặt chi phí bệnh nhân bị rung tâm nhĩ không van tim, có hiệu chi phí bệnh nhân có nguy xuất huyết cao bắt đầu điều trị warfarin [13] Tuy nhiên nghiên cứu khác Leey A cộng lại kết luận điều chỉnh liều dựa theo kiểu gen để chống đông máu bệnh nhân cao tuổi bị rung tâm nhĩ có hiệu mặt chi phí lợi ích việc ngăn ngừa biến cố xuất huyết [35] Một nghiên cứu Anh năm 2014 kết luận sử dụng warfarin dựa kiểu gen có hiệu chi phí so với liều warfarin điều trị lâm sàng, khuyến nghị sử dụng apixaban, không cần xét 45 nghiệm gen, lựa chọn điều trị hiệu [52] Ngược lại, nghiên cứu Hoa Kỳ năm 2014 cho thấy liều warfarin dựa kiểu gen có hiệu chi phí so với warfarin liều tiêu chuẩn [76] Hiện nay, thống kê cho thấy có phần tư nghiên cứu coi liều warfarin dựa kiểu gen có hiệu mặt chi phí lợi lâm sàng so với liều tiêu chuẩn [66] Những nghiên cứu chi phí – hiệu ít, nhỏ lẻ thường giới hạn vài định warfarin, chưa khẳng định chắn xét nghiệm gen có đạt u cầu chi phí/ hiệu hay khơng Thứ hai, số thuật tốn tính liều warfarin thường tập trung vào yếu tố di truyền, liều warfarin bị ảnh hưởng yếu tố lâm sàng (chủng tộc, giới,…) Thứ ba, xét nghiệm kiểu gen kiểm tra khoảng phần ba đa hình biết ảnh hưởng đến liều warfarin Các allen có tần số mức độ ảnh hưởng thay đổi quần thể, đa hình khơng xét nghiệm lại có tác động đáng kể đến liều, kết đưa từ thuật tốn khơng xác bỏ qua yếu tố 3.2 Hiện trạng tƣơng lai việc áp dụng cá thể hóa điều trị sử dụng thuốc chống đơng máu Việt Nam nói riêng giới nói chung Ở Việt Nam, khái niệm gen dược cá thể hóa điều trị tương đối mẻ Việc xét nghiệm gen để lựa chọn thuốc thường áp dụng cho điều trị ung thư Đối với thuốc chống đông máu, đặc biệt warfarin, dùng liều đầu hay liều thăm dò, bác sĩ thường phải dựa theo INR khuyến cáo cho định điều trị liều bắt đầu thông thường mg, điều chỉnh theo kết INR Hiện Việt Nam chưa có khuyến cáo, quy định phải xét nghiệm gen CYP450 VKORC1 trước định thuốc chống đông máu Những lý nên áp dụng xét nghiệm gen sử dụng thuốc warfarin là: có nhiều nghiên cứu quốc tế cho thấy tần suất allen VKORC1 -1639G>A cao người châu Á (90%) [10], FDA đưa khuyến cáo vai trò CYP2C9 VKORC1 lựa chọn liều khởi đầu warfarin [10] Cơ quan đăng ký kiểm tra di truyền (GTR) Viện Y tế Quốc gia Mỹ (NIH) cung cấp danh sách kit dùng để xác định gen VKORC1, CYP2C9, gồm 57 46 kit cho CYP2C9 42 kit cho VKORC1 Các xét nghiệm thực chủ yếu phòng thí nghiệm Mỹ châu Âu, danh sách có hai phòng thí nghiệm châu Á [10] Các kit xác định đa hình gen thường áp dụng phương pháp PCR- RFLP, real time PCR sử dụng đầu dò TaqMan, array, phương pháp đầu dò dập tắt phương pháp điện di mao quản [69] Để phát triển cá thể hóa sử dụng thuốc chống đơng máu, Việt Nam mua kit từ nước nhiên giá lần làm xét nghiệm xác định kiểu gen CYP2C9, VKORC1 giới thường từ 400-550 đô la Mỹ [51], mức giá cao so với thu nhập trung bình người Việt Nam Mặt khác, việc xét nghiệm gen có nhiều ưu điểm nhiên đòi hỏi kèm theo sở hạ tầng, dịch vụ y tế, kỹ thuật sinh học phân tử phát triển khả chi trả người bệnh Đây hạn chế Việt Nam khiến chưa thể triển khai kĩ thuật xét nghiệm gen rộng rãi Một vài nước khu vực với công nghệ sinh học phân tử phát triển Hàn Quốc Ấn Độ có phòng thí nghiệm xác định đa hình gen CYP2C9, VKORC1 [10] Các nghiên cứu đa hình gen tác động đến liều dùng warfarin gần tiến hành Nhật Bản, Trung Quốc Hàn Quốc [50] Trong tương lai, hi vọng có nghiên cứu quần thể người Việt Nam để đưa liệu có giá trị giúp nhà hoạch định sách y tế cân nhắc việc triển khai xét nghiệm gen thực hành lâm sàng Mục tiêu cuối gen dược cải thiện hiệu an toàn thuốc Tuy nhiên, việc áp dụng gen dược để điều trị phòng ngừa huyết khối chậm Mặc dù quan quản lý hiệp hội chuyên môn, chẳng hạn FDA Hiệp hội thực hành gen dược lâm sàng đề xuất khuyến nghị lâm sàng cho xét nghiệm gen nhiên nhiều ý kiến cho thiếu chứng từ thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên tác động đến kết lâm sàng Do đó, nghiên cứu gen dược tương lai đòi hỏi kích thước mẫu lớn nhiều để có độ tin cậy cao phát tương tác thuốc-gen Cũng cần có thử nghiệm lâm sàng tương lai thiết kế tốt để đánh giá hiệu liệu pháp sử dụng thuốc chống đông máu theo gen lâm sàng Bằng chứng từ loại thử nghiệm 47 giúp đưa khuyến nghị tương lai chăm sóc lâm sàng dựa kiểu gen Mặc dù ưu điểm gen dược thực hành lâm sàng hứa hẹn, cần hiểu rõ việc yếu tố di truyền ảnh hưởng mức độ điều trị chống đông máu Thật vậy, có phần nhỏ yếu tố di truyền dự đốn đáp ứng thuốc giải thích đa hình biết Khi kiến thức gen đa hình liên quan đến chuyển hóa đáp ứng thuốc cải thiện, dự đốn xác đáp ứng thuốc Các thuật tốn dựa vào kiểu gen tính xác liều warfarin cho cá thể Trước thuật tốn tính liều dựa kiểu gen tương tự cho NOAC tạo ra, nghiên cứu lâm sàng tương lai cần thiết Các nghiên cứu làm rõ ảnh hưởng thay đổi nồng độ thuốc NOAC dựa gen đến kết lâm sàng thực tế, nguy chảy máu nguy giảm hiệu lâm sàng Các đa hình di truyền gen bao gồm ABCB1 CES1 gợi ý cho số biến đổi cá thể sử dụng NOAC Ngoài biến thể này, yếu tố khác đột biến, yếu tố môi trường,…cũng cần nghiên cứu Cùng với tiến vượt bậc công nghệ sinh học sinh học phân tử năm gần đây, tin tưởng việc áp dụng cá thể hóa điều trị rộng rãi phát triển tương lai Việt Nam Để đẩy mạnh áp dụng cá thể hóa điều trị, cần có biện pháp thích hợp, đưa khái niệm “cá thể hóa điều trị”, “gen dược”, “bộ gen dược” phổ biến tới nhân viên y tế, giúp họ hiểu tầm quan trọng ý nghĩa lâm sàng Bước quan quản lý đưa sách, quy định hỗ trợ để đảm bảo cá thể hóa áp dụng tốt thực tế lâm sàng quy định xét nghiệm gen trước điều trị, phê duyệt nhãn thuốc loại thuốc cần cá thể hóa Cuối cùng, đầy đủ liệu, tiến hành đưa xét nghiệm vào danh mục chi trả bảo hiểm y tế để giảm bớt gánh nặng cho bệnh nhân 48 KẾT LUẬN VÀ ĐỀ XUẤT  KẾT LUẬN Qua thời gian nghiên cứu, đề tài đạt kết theo mục tiêu đề sau: Đã hệ thống ảnh hưởng kiểu gen đến cá thể hóa điều trị nói chung sử dụng thuốc chống đơng máu nói riêng Đa hình gen ảnh hưởng tới cấu trúc, chức enzym, protein từ thay đổi dược động học, dược lực học thuốc dẫn tới đáp ứng thuốc khác cá thể sở để cá thể hóa điều trị Đa hình gen CYP2C9 ảnh hưởng tới dược động học, đa hình gen VKORC ảnh hưởng tới dược lực học warfarin, yếu tố gây thay đổi liều cá thể Cá thể hóa sử dụng warfarin xác định kiểu gen từ đưa khuyến cáo liều phù hợp cho cá thể Đối với thuốc chống đông máu đường uống mới, nghiên cứu ban đầu cho thấy đa hình gen có liên quan đến thay đổi nồng độ thuốc huyết tương Đã hệ thống ứng dụng lâm sàng cá thể hóa sử dụng thuốc chống đông máu Việc điểu chỉnh liều thuốc chống đông máu dựa hướng dẫn điều trị nhãn thuốc theo khuyến cáo quan quản lý hiệp hội chuyên ngành giúp cải thiện hiệu giảm tai biến điều trị chống đông máu Đề tài phân tích ưu điểm, số hạn chế, khó khăn áp dụng cá thể hóa sử dụng thuốc chống đơng máu giới nói chung Việt Nam nói riêng  ĐỀ XUẤT Cần tiến hành nghiên cứu thực nghiệm ảnh hưởng đa hình gen tới đáp ứng điều trị thuốc chống đông máu người Việt Nam TÀI LIỆU THAM KHẢO Tiếng Việt: Hội đồng Dược thư quốc gia Việt Nam (2015), Dược thư quốc gia Việt Nam, pp 1483-1487 Tiếng Anh: Abrahams E, Silver Mike (2010), "The history of personalized medicine", Integrative neuroscience and personalized medicine, pp 3-16 Alberts Bruce, Johnson Alexander, et al (2002), "The shape and structure of proteins", Molecular Biology of the Cell 4th edition, Garland Science Ašić Adna, Marjanović Damir, et al (2018), "Pharmacogenetics of novel oral anticoagulants: a review of identified gene variants & future perspectives", Personalized medicine, 15(03), pp 209-221 Bell John I (2002), "Single nucleotide polymorphisms and disease gene mapping", Arthritis research, Suppl 3(Suppl 3), pp S273-S278 Biswas Mansij, Bendkhale Shital R, et al (2018), "Association between genetic polymorphisms of CYP2C9 and VKORC1 and safety and efficacy of warfarin: Results of a years audit", Indian heart journal, 70, pp S13-S19 Bodin Laurent, Verstuyft Céline, et al (2005), "Cytochrome P450 2C9 (CYP2C9) and vitamin K epoxide reductase (VKORC1) genotypes as determinants of acenocoumarol sensitivity", Blood, 106(1), pp 135-140 Chatterjee Bijoya, Pancholi Jigisha (2011), "Prakriti-based medicine: A step towards personalized medicine", Ayu, 32(2), pp 141 Chua Yung An, Abdullah Wan Zaidah, et al (2014), "A new nested allele-specific multiplex polymerase chain reaction method for haplotyping of VKORC1 gene to predict warfarin sensitivity", BioMed research international, 2014, pp 316310316310 10 Dean Laura (2012), "Warfarin therapy and the genotypes CYP2C9 and VKORC1", Medical Genetics Summaries, 2, pp 257-263 11 Do Elizabeth J, Lenzini Petra, et al (2012), "Genetics informatics trial (GIFT) of warfarin to prevent deep vein thrombosis (DVT): rationale and study design", The pharmacogenomics journal, 12(5), pp 417 12 Dzeshka Mikhail S, Lip Gregory YH (2014), "Antithrombotic and anticoagulant therapy for atrial fibrillation", Cardiology clinics, 32(4), pp 585-599 13 Eckman Mark H, Rosand Jonathan, et al (2009), "Cost-effectiveness of using pharmacogenetic information in warfarin dosing for patients with nonvalvular atrial fibrillation", Annals of internal medicine, 150(2), pp 73-83 14 Epstein Robert S, Moyer Thomas P, et al (2010), "Warfarin genotyping reduces hospitalization rates: results from the MM-WES (Medco-Mayo Warfarin Effectiveness Study)", Journal of the American College of Cardiology, 55(25), pp 2804-2812 15 Fan Ping, Gao Yangyang, et al (2018), "Recent progress and market analysis of anticoagulant drugs", Journal of thoracic disease, 10(3), pp 2011 16 Feuk Lars, Carson Andrew R, et al (2006), "Structural variation in the human genome", Nature Reviews Genetics, 7(2), pp 85 17 Fiumara Karen, Goldhaber Samuel Z (2009), "A patient’s guide to taking coumadin/warfarin", Circulation, 119(8), pp e220-e222 18 Food US, Administration Drug (2013), "Paving the way for personalized medicine: FDA’s role in a new era of medical product development", Silver Spring, MD: US Food and Drug Administration 19 Fung Erik, Patsopoulos Nikolaos A., et al (2012), "Effect of genetic variants, especially CYP2C9 and VKORC1, on the pharmacology of warfarin", Seminars in thrombosis and hemostasis, 38(8), pp 893-904 20 Geer M I., Koul Parvaiz, et al (2016), "Frequency, types, severity, preventability and costs of Adverse Drug Reactions at a tertiary care hospital", Journal of pharmacological and toxicological methods, 81 21 Gong Inna Y, Kim Richard B (2013), "Pharmacogenetic Advances in Cardiovascular Medicine: Relevance to Personalized Medicine", Current Genetic Medicine Reports, 1(1), pp 1-14 22 Gong Inna Y, Mansell Sara E, et al (2013), "Absence of both MDR (ABCB 1) and Breast Cancer Resistance Protein (ABCG 2) Transporters Significantly Alters Rivaroxaban Disposition and Central Nervous System Entry", Basic & clinical pharmacology & toxicology, 112(3), pp 164-170 23 Gouin‐ Thibault I, Delavenne X, et al (2017), "Interindividual variability in dabigatran and rivaroxaban exposure: contribution of ABCB genetic polymorphisms and interaction with clarithromycin", Journal of Thrombosis and Haemostasis, 15(2), pp 273-283 24 Hamberg A‐ K, Wadelius Mia, et al (2010), "A pharmacometric model describing the relationship between warfarin dose and INR response with respect to variations in CYP2C9, VKORC1, and age", Clinical Pharmacology & Therapeutics, 87(6), pp 727-734 25 Harter Katherine, Levine Michael, et al (2015), "Anticoagulation drug therapy: a review", Western Journal of Emergency Medicine, 16(1), pp 11 26 Hui Lester, DelMonte Terrye, et al (2008), "Genotyping using the TaqMan assay", Current protocols in human genetics, 56(1), pp 2.10 1-2.10 27 Iqbal Omer, E Aziz Jenna, et al (2016), Personalized anticoagulant therapy, pp 28 Jaffer Iqbal H., Weitz Jeffrey I (2018), "Chapter 149 - Antithrombotic Drugs", Hematology (Seventh Edition), Hoffman Ronald, Benz Edward J., Silberstein Leslie E., Heslop Helen E., Weitz Jeffrey I., Anastasi John, Salama Mohamed E.,Abutalib Syed Ali, Elsevier, pp 2168-2188 29 Jain Kewal K (2009), Textbook of personalized medicine, Springer, pp 30 JL1 Mega, SL Close, et al (2009), "Cytochrome P-450 Polymorphisms and Response to Clopidogrel", New England Journal of Medicine, 360(21), pp 22492251 31 Johnson Julie A, Gong Li, et al (2011), "Clinical Pharmacogenetics Implementation Consortium Guidelines for CYP2C9 and VKORC1 genotypes and warfarin dosing", Clinical Pharmacology & Therapeutics, 90(4), pp 625-629 32 Kalow Werner (2006), "Pharmacogenetics and pharmacogenomics: origin, status, and the hope for personalized medicine", The pharmacogenomics journal, 6(3), pp 162 33 Karki Roshan, Pandya Deep, et al (2015), "Defining "mutation" and "polymorphism" in the era of personal genomics", BMC medical genomics, 8, pp 37-37 34 King Cristi R, Deych Elena, et al (2010), "Gamma-glutamyl carboxylase and its influence on warfarin dose", Thrombosis and haemostasis, 104(10), pp 750-754 35 Leey Julio A, McCabe Steve, et al (2009), "Cost-effectiveness of genotype-guided warfarin therapy for anticoagulation in elderly patients with atrial fibrillation", The American journal of geriatric pharmacotherapy, 7(4), pp 197-203 36 Lefferts Joel A, Schwab Mary C, et al (2010), "Warfarin genotyping using three different platforms", American journal of translational research, 2(4), pp 441 37 Limdi Nita A, Veenstra David L (2008), "Warfarin pharmacogenetics", Pharmacotherapy: The Journal of Human Pharmacology and Drug Therapy, 28(9), pp 1084-1097 38 Lippi Giuseppe, Mattiuzzi Camilla, et al (2017), "Direct oral anticoagulants: analysis of worldwide use and popularity using Google Trends", Annals of translational medicine, 5(16) 39 Lodish H, Berk A, et al (2000), "Molecular Cell Biology WH Freeman", New York, 40 Loo Simone Y, Dell'Aniello Sophie, et al (2017), "Trends in the prescription of novel oral anticoagulants in UK primary care", British Journal of Clinical Pharmacology, 83(9), pp 2096-2106 41 Lorenzini Kuntheavy, Daali Youssef, et al (2016), "Rivaroxaban-induced hemorrhage associated with ABCB1 genetic defect", Frontiers in pharmacology, 7, pp 494 42 Mahdieh Nejat, Rabbani Bahareh (2013), "An overview of mutation detection methods in genetic disorders", Iranian journal of pediatrics, 23(4), pp 375 43 Marcon Alessandro R., Bieber Mark, et al (2018), "Representing a “revolution”: how the popular press has portrayed personalized medicine", Genetics in Medicine, 20(9), pp 950-956 44 McClain Monica R, Palomaki Glenn E, et al (2008), "A rapid-ACCE review of CYP2C9 and VKORC1 alleles testing to inform warfarin dosing in adults at elevated risk for thrombotic events to avoid serious bleeding", Genetics in Medicine, 10(2), pp 89 45 Mohammed M Alsanosi Safaa, Skiffington Craig, et al (2014), "Pharmacokinetic Pharmacogenomics", pp 341-364 46 Nimmesgern Elmar, Benediktsson Indridi, et al (2017), "Personalized medicine in Europe", Clinical and translational science, 10(2), pp 61-63 47 Nussbaum Robert L, McInnes Roderick R, et al (2004), Thompson & Thompson genetics in medicine, Elsevier Health Sciences 48 Palmer C N A., Lipworth B J., et al (2006), "Arginine-16 beta2 adrenoceptor genotype predisposes to exacerbations in young asthmatics taking regular salmeterol", Thorax, 61(11), pp 940-944 49 Paré Guillaume, Eriksson Niclas, et al (2013), "Genetic determinants of dabigatran plasma levels and their relation to bleeding", Circulation, 127(13), pp 1404-1412 50 Park Sea Mi, Lee Jong-Keuk, et al (2013), "VKORC1 and CYP2C9 Genotype Variations in Relation to Warfarin Dosing in Korean Stroke Patients", Journal of stroke, 15(2), pp 115-121 51 Patrick Amanda R, Avorn Jerry, et al (2009), "Cost-effectiveness of genotypeguided warfarin dosing for patients with atrial fibrillation", Circulation: Cardiovascular Quality and Outcomes, 2(5), pp 429-436 52 Pink Joshua, Pirmohamed Munir, et al (2014), "Cost‐ effectiveness of pharmacogenetics‐ guided warfarin therapy vs alternative anticoagulation in atrial fibrillation", Clinical Pharmacology & Therapeutics, 95(2), pp 199-207 53 Pirmohamed Munir, Burnside Girvan, et al (2013), "A randomized trial of genotype-guided dosing of warfarin", New England Journal of Medicine, 369(24), pp 2294-2303 54 Pirmohamed Munir, James Sally, et al (2004), "Adverse drug reactions as cause of admission to hospital: prospective analysis of 18 820 patients", Bmj, 329(7456), pp 15-19 55 Rebsamen M C., Desmeules J., et al (2008), "The AmpliChip CYP450 test: cytochrome P450 2D6 genotype assessment and phenotype prediction", The Pharmacogenomics Journal, 9, pp 34 56 Redon Richard, Ishikawa Shumpei, et al (2006), "Global variation in copy number in the human genome", nature, 444(7118), pp 444 57 Reed Mirembe, Nicolas Diala (2018), "Andexanet Alfa", StatPearls [Internet], StatPearls Publishing 58 Reynolds Kristen K, Valdes Jr Roland, et al (2007), "Individualizing warfarin therapy" 59 Ross Stephanie, Paré Guillaume (2013), "Pharmacogenetics of antiplatelets and anticoagulants: a report on clopidogrel, warfarin and dabigatran", Pharmacogenomics, 14(13), pp 1565-1572 60 Sadée Wolfgang, Dai Zunyan (2005), "Pharmacogenetics/genomics and personalized medicine", Human molecular genetics, 14(suppl_2), pp R207-R214 61 Sadler J Evan (2004), "Medicine: K is for koagulation", Nature, 427(6974), pp 493 62 Schwarz Ute I, Ritchie Marylyn D, et al (2008), "Genetic determinants of response to warfarin during initial anticoagulation", New England Journal of Medicine, 358(10), pp 999-1008 63 Shi Jian, Wang Xinwen, et al (2016), "Dabigatran etexilate activation is affected by the CES1 genetic polymorphism G143E (rs71647871) and gender", Biochemical pharmacology, 119, pp 76-84 64 Simon Tabassome, Verstuyft Céline, et al (2009), Genetic Determinants of Response to Clopidogrel and Cardiovascular Events 65 Srivalli Kale Mohana Raghava, Lakshmi PK (2012), "Overview of P-glycoprotein inhibitors: a rational outlook", Brazilian Journal of Pharmaceutical Sciences, 48(3), pp 353-367 66 Stergiopoulos Kathleen, Brown David L (2014), "Genotype-guided vs clinical dosing of warfarin and its analogues: meta-analysis of randomized clinical trials", JAMA internal medicine, 174(8), pp 1330-1338 67 Sychev Dmitriy Alekseevich, Levanov Alexander Nikolaevich, et al (2018), "The impact of ABCB1 (rs1045642 and rs4148738) and CES1 (rs2244613) gene polymorphisms on dabigatran equilibrium peak concentration in patients after total knee arthroplasty", Pharmacogenomics and Personalized Medicine, 11, pp 127 68 Sychev Dmitriy Alexeyevich, Vardanyan Arshak, et al (2018), "CYP3A Activity and Rivaroxaban Serum Concentrations in Russian Patients with Deep Vein Thrombosis", Genetic testing and molecular biomarkers, 22(1), pp 51-54 69 Tamura Takashi, Katsuda Nobuyuki, et al (2014), "A PCR method for VKORC1 G-1639A and CYP2C9 A1075C genotyping useful to warfarin therapy among Japanese", SpringerPlus, 3, pp 499-499 70 Twyman R M (2009), "Single-Nucleotide Polymorphism (SNP) Analysis", Encyclopedia of Neuroscience, Squire Larry R., Academic Press, Oxford, pp 871875 71 Ventola C Lee (2011), "Pharmacogenomics in clinical practice: reality and expectations", Pharmacy and Therapeutics, 36(7), pp 412 72 Vogenberg F Randy, Isaacson Barash Carol, et al (2010), "Personalized medicine: part 1: evolution and development into theranostics", P & T : a peer-reviewed journal for formulary management, 35(10), pp 560-576 73 Wadelius Mia, Chen LY, et al (2005), "Common VKORC1 and GGCX polymorphisms associated with warfarin dose", The pharmacogenomics journal, 5(4), pp 262 74 Woodahl Erica L, Ho Rodney JY (2004), "The role of MDR1 genetic polymorphisms in interindividual variability in P-glycoprotein expression and function", Current drug metabolism, 5(1), pp 11-20 75 Yang Tie-Lin, Guo Yan, et al (2013), "Chapter - Copy Number Variation", Genetics of Bone Biology and Skeletal Disease, Thakker Rajesh V., Whyte Michael P., Eisman John A.,Igarashi Takashi, Academic Press, San Diego, pp 123-132 76 You Joyce HS (2014), "Pharmacogenetic-guided selection of warfarin versus novel oral anticoagulants for stroke prevention in patients with atrial fibrillation: a costeffectiveness analysis", Pharmacogenetics and genomics, 24(1), pp 6-14 77 Zanger Ulrich M, Schwab Matthias (2013), "Cytochrome P450 enzymes in drug metabolism: regulation of gene expression, enzyme activities, and impact of genetic variation", Pharmacology & therapeutics, 138(1), pp 103-141 78 Zhong Zhixiong, Wu Heming, et al (2018), "Analysis of Glucose-6-Phosphate Dehydrogenase Genetic Polymorphism in the Hakka Population in Southern China", Medical Science Monitor, 24, pp 7316-7321 ... thành cảm ơn! Hà Nội, ngày 19 tháng năm 2019 Trần Ngọc Phương Anh MỤC LỤC DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU, CÁC CHỮ VIẾT TẮT DANH MỤC CÁC BẢNG DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ, ĐỒ THỊ ĐẶT VẤN ĐỀ CHƢƠNG CÁ THỂ HÓA ĐIỀU... Quốc, xuất tăng nhanh chóng kỷ 21 Năm 2013, doanh số bán thuốc chống huyết khối chiếm 2,7% doanh số bán thuốc toàn cầu Các loại thuốc chống huyết khối, chống đông máu ngày đa dạng Doanh số tồn cầu... mặt thị trường từ hàng chục năm nay, đạt doanh số 115 triệu đô la Mỹ Doanh số bán thuốc toàn cầu thuốc ức chế thrombin trực tiếp 2,4 tỷ USD, dabigatran etexilat thuốc bán chạy [15], [38] Tại