Đánh giá một số yếu tố liên quan đến chuyển dạng chảy máu não ở bệnh nhân nhồi máu não cấp tính được điều trị bằng alteplase đường tĩnh mạch

Vì vậy, chúng tôi tiến hành nghiên cứu ‘‘Đánh giá một số yếu tố liên quan đến chuyển dạng chảy máu não ở bệnh nhân nhồi máu não cấp tính được điều trị bằng alteplase đường tĩnh mạch” với

-*** -NGUYỄN ĐÌNH THUYÊN

§¸NH GI¸ MéT Sè YÕU Tè LI£N QUAN §ÕN CHUYÓN D¹NG CH¶Y M¸U N·O ë BÖNH NH¢N NHåI M¸U N·O CÊP TÝNH

§¦îC §IÒU TRÞ B»NG ALTEPLASE §¦êNG tÜnh m¹ch

Chuyên ngành : Hồi sức Cấp cứu

Mã số : 60.72.01.22

LUẬN VĂN THẠC SỸ Y HỌC

NGƯỜI HƯỚNG DẪN KHOA HỌC:

PGS TS BS MAI DUY TÔN

Hà Nội - 2016

Luận văn được hoàn thành bằng sự cố gắng, nỗ lực của bản thân cùngvới sự giúp đỡ của nhiều cá nhân và tập thể Nhân dịp hoàn thành luận văn tốtnghiệp, với lòng kính trọng và biết ơn sâu sắc, tôi xin bày tỏ lời cảm ơn tới:

Đảng ủy, Ban Giám hiệu, Phòng đào tạo Sau đại học, Bộ môn Hồi sứcCấp cứu và các Bộ môn của Trường Đại học Y Hà Nội đã tạo điều kiện thuậnlợi cho tôi trong quá trình học tập, nghiên cứu và hoàn thành luận văn

Đảng ủy, Ban Giám đốc, Khoa Cấp cứu, Khoa Chẩn đoán hình ảnh,Khoa Thần kinh, Khoa Hóa sinh, Khoa Huyết học Bệnh viện Bạch Mai đã tạođiều kiện thuận lợi cho tôi trong quá trình học tập, nghiên cứu và hoàn thànhluận văn

Đảng ủy, Ban Giám đốc, Khoa Hồi sức tích cực nội khoa và chống độcBệnh viện E đã luôn động viên, khuyến khích, giúp đỡ tôi trong quá trình họctập và nghiên cứu khoa học

Tôi xin được thể hiện lòng biết ơn tới PGS TS BS Mai Duy Tôn

người thầy đã luôn tận tình chỉ bảo, truyền đạt kiến thức và kinh nghiệm quýbáu cho tôi trong quá trình học tập, đồng thời trực tiếp hướng dẫn để tôi hoànthành luận văn tốt nghiệp

Tôi xin trân trọng cảm ơn PGS TS BS Nguyễn Đạt Anh, Trưởng Bộ

môn Hồi sức Cấp cứu Trường Đại học Y Hà Nội, Trưởng khoa Cấp cứu Bệnhviện Bạch Mai đã tận tình hướng dẫn và tạo mọi điều kiện thuận lợi cho tôitrong suốt quá trình học tập và nghiên cứu khoa học

Tôi cũng xin được cảm ơn toàn thể Cán bộ nhân viên Khoa Cấp cứu,Khoa Điều trị tích cực, Khoa chống độc, Khoa Chẩn đoán hình ảnh Bệnh việnBạch Mai, đã tạo mọi điều kiện thuận lợi, giúp đỡ và động viên tôi trong suốtquá trình học tập và nghiên cứu

kiến góp ý của các Thầy, Cô sẽ là bài học cho tôi trên con đường nghiên cứukhoa học sau này.

Xin được bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc đến:

Các bệnh nhân điều trị tại Khoa Cấp cứu Bệnh viện Bạch Mai đã chotôi có điều kiện học tập, nghiên cứu và hoàn thành luận văn này

Các bạn bè đồng nghiệp và người thân trong gia đình, những người đãluôn động viên, khích lệ tôi trong suốt quá trình học tập và nghiên cứu

Hà Nội, ngày 24 tháng 11 năm 2014

Nguyễn Đình Thuyên

Tôi là Nguyễn Đình Thuyên, học viên cao học khóa 23 Trường Đại Học Y

Hà Nội, chuyên ngành Hồi Sức Cấp Cứu, xin cam đoan :

Đây là luận văn do bản thân tôi trực tiếp thực hiện dưới hướng dẫn của ThầyMai Duy Tôn

Công trình này không trùng lặp với bất kỳ nghiên cứu nào khác đã được ông bốtại Việt Nam

Các số liệu và thông tin trong nghiên cứu là hoàn toàn chính xác, trung thực

và khách quan, đã được xác nhận và chấp nhận của Bệnh viện Bạch Mai.Tôi xin hoàn toàn chịu trách nhiệm trước pháp luật về những cam kết này

Hà nội, ngày 24 tháng 11 năm 2016

Người viết cam đoan

Nguyễn Đình Thuyên

MỤC LỤC

DANH MỤC CHỮ VIẾT TẮT

DANH MỤC BẢNG

DANH MỤC HÌNH

DANH MỤC BIỂU ĐỒ

ĐẶT VẤN ĐỀ 1

CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN TÀI LIỆU 3

1.1 CÁC BIỆN PHÁP ĐIỀU TRỊ NHỒI MÁU NÃO CẤP TÍNH 3

1.1.1 Điều trị nội khoa chung 3

1.1.2 Thuốc tiêu huyết khối đường tĩnh mạch 4

1.1.3 Thuốc tiêu huyết khối đường động mạch 6

1.1.4 Các biện pháp can thiệp nội mạch 6

1.1.5 Phẫu thuật mở hộp sọ giảm áp 7

1.1.6 Các biện pháp điều trị bảo vệ tế bào não và dự phòng cấp hai 7

1.2 CÁC BIẾN CHỨNG ĐIỀU TRỊ ALTEPLASE ĐƯỜNG TĨNH MẠCH VÀ XỬ TRÍ 8

1.2.1 Biến chứng chuyển dạng chảy máu não của điều trị alteplase đường tĩnh mạch 8

1.2.2 Các yếu tố nguy cơ chuyển dạng chảy máu não ở bệnh nhân sử dụng thuốc alteplase đường tĩnh mạch 16

1.3 TIÊU CHUẨN ĐÁNH GIÁ KẾT QUẢ ĐIỀU TRỊ ALTEPLASE… 22 1.3.1 Tiêu chuẩn đánh giá kết quả dựa vào lâm sàng 22

1.3.2 Tiêu chuẩn đánh giá biến chứng chảy máu nội sọ 23

1.3.3 Thời gian đánh giá 23

2.1.1 Các bệnh nhân được điều trị thuốc alteplase đường tĩnh mạch 24

2.1.2 Tiêu chuẩn lựa chọn bệnh nhân có chuyển dạng chảy máu não 24

2.2 ĐỊA ĐIỂM VÀ THỜI GIAN NGHIÊN CỨU 24

2.2.1 Địa điểm nghiên cứu 24

2.2.2 Thời gian nghiên cứu 25

2.3 PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 25

2.3.1 Thiết kế nghiên cứu 25

2.3.2 Cỡ mẫu nghiên cứu 25

2.3.3 Phương pháp thu thập số liệu 25

2.3.4 Phương tiện nghiên cứu 25

2.3.5 Các bước tiến hành 26

2.4 PHƯƠNG PHÁP XỬ LÝ SỐ LIỆU NGHIÊN CỨU 31

2.5 ĐẠO ĐỨC TRONG NGHIÊN CỨU 32

CHƯƠNG 3: KẾT QUẢ 33

3.1 ĐẶC ĐIỂM LÂM SÀNG VÀ CẬN LÂM SÀNG 33

3.1.1 Đặc điểm lâm sàng 33

3.1.2 Đặc điểm về cận lâm sàng 41

3.1.3 Đặc điểm về hình ảnh học 42

3.2 Kết quả điều trị 46

3.2.1 Thay đổi điểm NIHSS ở thời điểm 1 giờ sau khi bắt đầu điều trị alteplase 46

3.2.2 Thay đổi điểm NIHSS ở các nhóm chuyển dạng chảy máu não so với điểm NIHSS lúc vào viện 46

3.3 CÁC YẾU TỐ ẢNH HƯỞNG ĐẾN CHUYỂN DẠNG CHẢY MÁU NÃO 47

3.3.3 Ảnh hưởng của các yếu tố cận lâm sàng 51

3.3.4 Ảnh hưởng của các yếu tố hình ảnh học 52

3.4 Mô hình hồi quy logistic dự đoán các yếu tố liên quan đến nguy cơ chuyển dạng chảy máu não 53

CHƯƠNG 4: BÀN LUẬN 54

4.1 ĐẶC ĐIỂM LÂM SÀNG VÀ CẬN LÂM SÀNG 54

4.1.1 Đặc điểm lâm sàng của bệnh nhân nghiên cứu 54

4.1.2 Đặc điểm về cận lâm sàng và hình ảnh học 62

4.1.3 Sự thay đổi điểm NIHSS ở các thời điểm 65

4.2 CÁC YẾU TỐ LIÊN QUAN ĐẾN NGUY CƠ CHUYỂN DẠNG CHẢY MÁU NÃO 66

4.2.1 Ảnh hưởng của các yếu tố dịch tễ 66

4.2.2 Ảnh hưởng của các yếu tố lâm sàng 67

4.2.3 Ảnh hưởng của các yếu tố hình ảnh học 72

4.2.4 Xây dựng mô hình hồi quy logistic dự đoán các yếu tố liên quan đến nguy cơ chuyển dạng chảy máu não 74

CHƯƠNG 5: KẾT LUẬN 76

5.1 ĐẶC ĐIỂM LÂM SÀNG, CẬN LÂM SÀNG VÀ HÌNH ẢNH HỌC……… 76

5.2 CÁC YẾU TỐ LIÊN QUAN ĐẾN NGUY CƠ CHUYỂN DẠNG CHẢY MÁU NÃO 76

CHƯƠNG 6: KIẾN NGHỊ 78 TÀI LIỆU THAM KHẢO

PHỤ LỤC

rTPA Recombinant tissue – type plasminogen activator

Chất hoạt hóa sinh Plasmin tái tổ hợpFDA Food and Drug Administration

Tổ Chức Quản Lý Thuốc và Thực Phẩm Hoa KỳCDCMN Chuyển dạng chảy máu não

NINDS National Institute of Neurological Disorders and Stroke

Viện Nghiên cứu Rối loạn thần kinh và đột quỵ Quốc GiaNIHSS National Institutes of Health Stroke Scale

Thang điểm Đột quỵ của Viện Nghiên cứu sức khỏe QuốcGia

CLVT Cắt lớp vi tính

HI Hemorrhagic infarction – Nhồi máu chảy máu

PH Parenchymal hematoma – Tụ máu nhu mô

J - ACT Japan Alteplase Clinical Trial

Nghiên cứu alteplase Nhật BảnECASS European Cooperative Acute Stroke Study

Hiệp hội nghiên cứu đột quỵ Châu ÂuPROACT Prolyse in Acute Cerebral Thromboembolism

SITS-MOST Safe Implementation of Thrombolysis in Stroke -

Monitoring Study

OR Odds ratio – Tỷ suất chênh

CI Confidence interval – Khoảng tin cậy

IST International Stroke Trial

Thử nghiệm đột quỵ quốc tếASPECTS Alberta Stroke Programme Early CT Scale

Thang điểm ASPECTS INR International normalized ratio

EPITHET Echoplanar Imaging Thrombolytic Evalution Trial

CASES Canadian alteplase for Stroke Effectiveness Study

Min/Max Minimum/ Maximum – giá trị nhỏ nhất/ lớn nhất

Bảng 1.1: Các yếu tố nguy cơ gây chuyển dạng chảy máu não [30] 21

Bảng 2.1: Các biến số chính của nghiên cứu 28

Bảng 3.1: Tuổi trung bình của đối tượng nghiên cứu 33

Bảng 3.2: Thời gian khởi phát nhập viện và khởi phát dùng thuốc 34

Bảng 3.3: Tiền sử bệnh tật của đối tượng nghiên cứu 35

Bảng 3.4: Triệu chứng khởi phát nhồi máu não cục bộ cấp tính 36

Bảng 3.5: Các dấu hiệu sinh tồn của bệnh nhân khi đến viện 37

Bảng 3.6: Dấu hiệu lâm sàng khi bệnh nhân đến viện 37

Bảng 3.7: Điểm NIHSS khi đến viện và khi có CDCMN 40

Bảng 3.8: Giá trị trung bình các chỉ số xét nghiệm máu 41

Bảng 3.9: Các dấu hiệu trên phim chụp CLVT sọ não trước khi điều trị 43

Bảng 3.10: Vị trí tổn thương mạch não 44

Bảng 3.11: Kết quả siêu âm Doppler tim ở thời điểm 24 giờ sau điều trị 45

Bảng 3.12: Kết quả siêu âm Doppler động mạch cảnh sống hai bên 45

Bảng 3.13: Giá trị trung bình của điểm NIHSS khi vào viện và sau 1 giờ dùng thuốc 46

Bảng 3.14: Điểm NIHSS khi vào viện và khi chuyển dạng chảy máu não 46

Bảng 3.15: Ảnh hưởng của các yếu tố dịch tễ 47

Bảng 3.16: Ảnh hưởng của tiền sử đái tháo đường 48

Bảng 3.17: Ảnh hưởng của tiền sử tăng huyết áp 48

Bảng 3.18: Ảnh hưởng của tiền sử dùng thuốc chống đông 49

Bảng 3.19: Ảnh hưởng của tiền sử nhồi máu não cũ 49

Bảng 3.20: Ảnh hưởng của thời gian từ lúc khởi phát đến vào viện và dùng thuốc 49

Bảng 3.21: Ảnh hưởng của tình trạng đột quỵ não 50

Bảng 3.24: Ảnh hưởng của số lượng tiểu cầu 51Bảng 3.25: Ảnh hưởng của rung nhĩ trên điện tâm đồ 52Bảng 3.26: Ảnh hưởng của các dấu hiệu sớm trên phim chụp CLVT 52Bảng 3.27: Mô hình hồi quy dự đoán sự ảnh hưởng của các yếu tố đến nguy

cơ xuất hiện thể CDCMN của đối tượng nghiên cứu 53Bảng 4.1: So sánh thời gian từ khi khởi phát cơn đột quỵ đến khi điều trị 58Bảng 4.2: So sánh huyết áp tâm thu và tâm trương trung bình 60Bảng 4.3: So sánh điểm NIHSS trung bình 61Bảng 4.4: So sánh giá trị trung bình đường máu mao mạch của các nghiên cứu62Bảng 4.5: So sánh ảnh hưởng của dấu hiệu sớm trên chụp CLVT của các

nghiên cứu 74

Hình 1.2: Chống đông và con đường đông máu trong điều trị chuyển dạng

chảy máu não 15Hình 1.3: Hình ảnh chuyển dạng chảy máu não sau nhồi máu do huyết khối 17Hình 2.1: Thuốc tiêu huyết khối actilyse 26

Biểu đồ 3.1: Phân bố đối tượng nghiên cứu theo giới tính 33

Biểu đồ 3.2: Khoảng thời gian khởi phát bệnh của đối tượng nghiên cứu 35

Biểu đồ 3.3: Tỷ lệ kiểu liệt nửa người của đối tượng nghiên cứu 38

Biểu đồ 3.4: Phân loại đối tượng nghiên cứu theo nguyên nhân đột quỵ 39

Biểu đồ 3.5: Phân loại đối tượng nghiên cứu theo thể CDCMN 39

Biểu đồ 3.6: Tỷ lệ rung nhĩ trên điện tâm đồ 42

ĐẶT VẤN ĐỀ

Đột quỵ não là nguyên nhân hàng đầu gây tàn tật và là nguyên nhânđứng thứ tư gây tử vong ở Hoa Kỳ, sau bệnh lý tim mạch, ung thư và bệnhđường hô hấp dưới mạn tính Hầu hết đột quỵ não (87%) là nhồi máu não.Khoảng 795.000 trường hợp nhồi máu não xảy ra ở Hoa Kỳ mỗi năm, trong

đó có khoảng 610.000 trường hợp đột quỵ mới Đột quỵ não gây tiêu tốn hơn

70 tỷ đô la Mỹ của Hoa Kỳ mỗi năm , Do vậy, gánh nặng của bệnh để lại chogia đình và xã hội rất lớn

Năm 1996, alteplase – một chất hoạt hóa sinh plasmin mô tái tổ hợp(recombinant tissue-type plasminogen activator – rTPA) lần đầu tiên đượcCục quản lý Thực phẩm và Dược phẩm Hoa Kỳ (Food and DrugAdministration – FDA) chấp nhận cho sử dụng trong điều trị nhồi máu nãocấp tính

Hiện nay, nhiều quốc gia trên thế giới đã tiến hành các nghiên cứu sửdụng alteplase để điều trị cho bệnh nhân nhồi máu não cấp tính trong vòng4,5 giờ cho kết quả lâm sàng tốt ,, Điều trị tiêu huyết khối đường tĩnh mạch(alteplase) vẫn là phương pháp chính trong điều trị nhồi máu não cấp tính và

có hiệu quả cả về lâm sàng và chi phí điều trị , Tuy nhiên, việc sử dụngalteplase có liên quan với nguy cơ tăng tỷ lệ chuyển dạng chảy máu não Theokết quả nghiên cứu của Viện nghiên cứu các Rối loạn thần kinh và Đột quỵnão Quốc gia (National Institute of Neurological Disorders and Stroke –NINDS) thì tỷ lệ chuyển dạng chảy máu não xảy ra ở 10,6% bệnh nhân Graham G.D phân tích gộp với 15 nghiên cứu mở gồm 2639 bệnh nhân chothấy tỷ lệ chuyển dạng chảy máu não là 11,5%

Tại Việt Nam, điều trị alteplase trong nhồi máu não cấp tính đã đượcthực hiện đầu tiên tại Bệnh viện 115 Thành phố Hồ Chí Minh từ năm 2007 ,tại Khoa Cấp cứu Bệnh viện Bạch Mai từ năm 2009 Tỷ lệ gặp biến chứng

sau sử dụng thuốc là 10,2% theo Bùi Mạnh Cường (2014) nghiên cứu trong

ba năm gần đây tại khoa Cấp Cứu Bệnh viện Bạch Mai

William N.W và cộng sự năm 2012 đã phân tích 55 nghiên cứu trên

65264 bệnh nhân đã xác định chuyển dạng chảy máu não liên quan với tuổicao (OR 1,03; 95% CI 1,01 – 1,04), tình trạng đột quỵ não nặng dựa trên điểmNIHSS (National Institutes of Health Stroke Scale – Thang điểm Đột quỵ củaViện Nghiên cứu sức khỏe Quốc Gia) (OR 1,08; 95% CI 1,06 – 1,11), mứcđường máu cao (OR 1,10; 95% CI 1,05 – 1,14) và có sự tăng gấp đôi tỷ lệchuyển dạng chảy máu não ở bệnh nhân rung nhĩ Nghiên cứu của B.R.Thanvi và cộng sự năm 2008 cũng chỉ ra các yếu tố nguy cơ gây chuyển dạngchảy máu não như thuốc tiêu huyết khối, mức độ đột quỵ, tuổi, tiền sử đáitháo đường, tiền sử dùng thuốc chống đông, tăng huyết áp, mức độ tăngđường máu, thay đổi sớm và mức độ tổn thương trên phim chụp cắt lớp vitính (CLVT) sọ não Các yếu tố này có thể phục vụ cho việc dự đoán nguy cơchuyển dạng chảy máu não và mức độ chuyển dạng chảy máu não, từ đó cóthể giúp việc lựa chọn bệnh nhân điều trị tiêu huyết khối đạt kết quả tốt Tuynhiên, tại Việt Nam, chúng tôi chưa tìm thấy công trình nghiên cứu nào đượccông bố đánh giá cụ thể các yếu tố liên quan đến mức độ chuyển dạng ở bệnhnhân sau điều trị thuốc alteplase trong nhồi máu não cấp tính Vì vậy, chúng

tôi tiến hành nghiên cứu ‘‘Đánh giá một số yếu tố liên quan đến chuyển

dạng chảy máu não ở bệnh nhân nhồi máu não cấp tính được điều trị bằng alteplase đường tĩnh mạch” với hai mục tiêu sau:

Mục tiêu 1: Nhận xét đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng và hình ảnh học chuyển dạng chảy máu não ở bệnh nhân nhồi máu não cấp tính được điều trị bằng alteplase đường tĩnh mạch.

Mục tiêu 2: Đánh giá một số yếu tố ảnh hưởng đến mức độ chuyển dạng chảy máu não ở bệnh nhân nhồi máu não cấp tính được điều trị bằng alteplase đường tĩnh mạch.

CHƯƠNG 1 TỔNG QUAN TÀI LIỆU

CÁC BIỆN PHÁP ĐIỀU TRỊ NHỒI MÁU NÃO CẤP TÍNH

Bệnh nhân nghi ngờ nhồi máu não khi vào cấp cứu tại các Khoa cấpcứu cần nhanh chóng được đánh giá và điều trị ngay nhằm tăng cơ hội cứusống các vùng não bị tổn thương thiếu máu và giảm nguy cơ bị các biếnchứng nặng Các biện pháp điều trị bao gồm:

Điều trị nội khoa chung

Hướng dẫn của Hội Tim Mạch Hoa Kỳ đã đưa ra một số điều trị nộikhoa cơ bản đối với bệnh nhân nhồi máu não cấp tính như sau:

Các bệnh nhân nhồi máu não cấp tính cần được theo dõi và đánh giáliên tục về các tình trạng đường thở, hô hấp và tuần hoàn Cần phải duy trìđường thở tốt, đảm bảo đủ oxy để đảm bảo thành công cho điều trị Độ bãohòa oxy trong máu mao mạch (Saturation of peripheral oxygen – SpO2) đượckhuyến cáo ở bệnh nhân đột quỵ não cấp là trên 92% Nội khí quản chỉ đượccân nhắc nếu bệnh nhân không có khả năng bảo vệ đường thở hoặc duy trì đủ

sự trao đổi khí

Kiểm soát tốt huyết áp nếu bệnh nhân có tăng huyết áp Điều trị huyết

áp nếu huyết áp tâm thu trên 220 mmHg hoặc huyết áp tâm trương trên 120mmHg ở nhóm bệnh nhân không được điều trị thuốc tiêu huyết khối Đối vớinhóm bệnh nhân được điều trị thuốc tiêu huyết khối, cần duy trì huyết áp tâmthu dưới 185 mmHg và huyết áp tâm trương dưới 110 mmHg Trong trườnghợp này, thuốc kiểm soát huyết áp được lựa chọn là các thuốc hạ huyết ápđường tĩnh mạch như nicardipine, labetalol (thị trường Việt Nam chỉ cónicardipin với biệt dược hay sử dụng là loxen) Thuốc đường tĩnh mạch giúpcho việc kiểm soát huyết áp được tốt và dễ dàng hơn

Đồng thời, bệnh nhân cần được điều trị hạ thân nhiệt nếu sốt với mứcnhiệt độ trên 38oC, trong khi đó cũng cần tìm và xác định các nguyên nhângây sốt.

Ngoài ra, việc kiểm soát đường máu cũng cần được thực hiện Ở bệnhnhân có tăng đường máu, đường máu cần duy trì ở mức 7 – 10 mmol/l

Thuốc tiêu huyết khối đường tĩnh mạch

Hiệu quả của các phương pháp điều trị nội khoa thông thường đối vớibệnh nhân thiếu máu máu não cục bộ cấp tính còn thấp, tỷ lệ di chứng và tỷ lệ

tử vong còn cao, do đó cần có các phương pháp điều trị đặc hiệu cho nhữngbệnh nhân này

Điều trị thuốc alteplase là một trong những biện pháp điều trị đặc hiệuđầu tiên để bảo tồn việc tái tưới máu não bằng cách ly giải cục máu đông Cóthể áp dụng rộng rãi phương pháp này ở các khoa cấp cứu tại các bệnh việnđáp ứng đủ các điều kiện về trình độ chuyên môn (có thầy thuốc chuyên khoaCấp cứu, Thần kinh, Chẩn đoán hình ảnh đã được đào tạo về đánh giá và điềutrị thuốc tiêu huyết khối), được trang bị đầy đủ các phương tiện máy mócphục vụ cho chẩn đoán và theo dõi bệnh nhân đột quỵ não cấp

Thuốc tiêu huyết khối alteplase được nhiều nghiên cứu trên thế giớichứng minh là có hiệu quả và an toàn khi sử dụng và được FDA chấp nhận sửdụng cho những bệnh nhân nhồi máu não cấp tính từ năm 1996

Hiện nay, nhiều quốc gia trên thế giới sử dụng alteplase để điều trịbệnh nhân nhồi máu não cấp với hai mức liều khác nhau Các nước ở Châu

Âu và Châu Mỹ sử dụng liều 0,9 mg/kg cân nặng và được xem là “liềuchuẩn”, trái lại các quốc gia ở Châu Á lại có khuynh hướng sử dụng liều 0,6mg/kg Tháng 6 năm 2016, nghiên cứu ENCHANTED của Andeson C.S vàcộng sự trên 3310 bệnh nhân được chia làm 2 nhóm ngẫu nhiên, một nhóm sửdụng liều thấp alteplase, nhóm còn lại sử dụng liều chuẩn Kết quả nghiên cứu

cho thấy nhóm sử dụng liều thấp không kém hơn về sự hồi phục thần kinhtheo thang điểm mRS (Modified Rankin score – Thang điểm Rankin sửa đổi)với OR 1,0; 95% CI là 0,89 – 1,13 Chảy máu chuyển dạng xảy ra ở 1,0% ởnhóm sử dụng liều thấp và 2,1% ở nhóm sử dụng liều chuẩn Tỷ lệ tử vong ởthời điểm 90 ngày thì không có sự khác biệt có ý nghĩa giữa 2 nhóm với 8,5%

ở nhóm liều thấp và 10,3% ở nhóm liều chuẩn

Tại Nhật Bản, thử nghiệm ban đầu J-ACT (Japan Alteplase ClinicalTrial) bao gồm 103 bệnh nhân được chẩn đoán đột quỵ thiếu máu não cục bộcấp tính trong vòng 3 giờ đầu được điều trị bằng alteplase đường tĩnh mạchvới liều 0,6 mg/kg Kết quả cho thấy 36,9% bệnh nhân có mức độ phục hồivận động tốt (điểm mRS 0 – 1), trong khi đó tỷ lệ chảy máu não có triệuchứng là 5,8% Từ sau nghiên cứu này, Bộ Y tế Nhật Bản đã chấp thuận sửdụng alteplase với liều 0,6 mg/kg để điều trị bệnh nhân đột quỵ thiếu máu nãocục bộ cấp tính trong vòng 3 giờ đầu

Thử nghiệm J-ACT II, với 58 bệnh nhân đột quỵ thiếu máu não cục bộcấp tính trong vòng 3 giờ đầu do tắc động mạch não giữa được điều trị bằngalteplase đường tĩnh mạch cho kết quả tỷ lệ tái thông mạch là 69% và kết quảhồi phục lâm sàng tốt sau ba tháng là 46,6% Đặc biệt không có bệnh nhânnào có biến chứng chảy máu trong sọ có triệu chứng

Tại Việt Nam, Khoa Cấp cứu Bệnh viện Bạch Mai đã áp dụng thườngquy liều 0,6 mg/kg từ năm 2009 Mai Duy Tôn nghiên cứu 66 bệnh nhân độtquỵ não cấp trong vòng 3 giờ đầu điều trị thuốc tiêu huyết khối đường tĩnhmạch alteplase liều thấp 0,6 mg/kg tại Khoa Cấp cứu A9 Bệnh viện Bạch Maicho thấy thuốc đạt hiệu quả cao và an toàn 72,73% bệnh nhân có điểmNIHSS cải thiện giảm trên 4 điểm sau 24 giờ Điểm NIHSS giảm xuống 7,5 ±6,12 sau 24 giờ điều trị (p < 0,001) Số bệnh nhân tắc động mạch lớn có táithông mạch chiếm 57,2%, tái thông hoàn toàn và gần hoàn toàn chiếm 45,3%

Tỷ lệ bệnh nhân có kết cục lâm sàng tốt (mRS 0 – 1) chiếm tỷ lệ 51,51% Tỷ lệbiến chứng chảy máu trong sọ là 3,04%, trong đó chảy máu trong sọ có triệu chứngchiếm 1,52%

Thuốc tiêu huyết khối đường động mạch

Biện pháp điều trị này sử dụng trong điều trị những bệnh nhân đột quỵnão do tắc các động mạch lớn một cách chọn lọc, với cửa sổ thời gian từ khikhởi phát đến lúc được điều trị dưới 6 giờ Thường được chỉ định ở nhữngbệnh nhân tắc động mạch não giữa đoạn M1 hoặc động mạch cảnh trong đoạntrong sọ không thể điều trị được bằng đường tĩnh mạch Biện pháp này có ưuđiểm là dùng liều alteplase thấp hơn rất nhiều so với sử dụng đường tĩnhmạch, đảm bảo tái thông tốt hơn và chụp mạch để đánh giá tái thông ngaytrong qúa trình điều trị Tuy nhiên biện pháp điều trị này không thể áp dụngthường quy tại các cơ sở y tế, đặc biệt ở Việt Nam

Các biện pháp can thiệp nội mạch

Các chiến lược lấy bỏ cục máu đông bằng dụng cụ cơ học đang đượcthử nghiệm, đặc biệt ở những bệnh nhân có nguy cơ cao Một trong những kỹthuật thường được áp dụng đó là ly giải trực tiếp hoặc lấy bỏ cục huyết khối

từ các động mạch bị tắc nghẽn Tái tưới máu cơ học đã được sử dụng thay thếthuốc tiêu huyết khối hoặc đồng thời với việc sử dụng thuốc tiêu huyết khốihoặc sau khi dùng thuốc tiêu huyết khối Về mặt lý thuyết, làm tan cục máuđông bằng kỹ thuật cơ học ít gây ra các nguy cơ chảy máu trong và sau táitưới máu

Thiết bị lấy cục máu đông bằng dụng cụ cơ học đã được nghiên cứutrong các thử nghiệm lâm sàng điều trị , Thiết bị này được đưa vào vị trí cụcmáu đông thông qua một ống thông đến cục máu đông và hướng trực tiếp đếncục máu đông Cục máu đông sau đó được kéo ngược ra ngoài qua ống thông

và được đưa ra khỏi hệ thống mạch máu

Ưu điểm của phương pháp này là đảm bảo tái thông chắc chắn, có thểkết hợp với phương pháp tiêu huyết khối đường động mạch Tuy nhiên kỹthuật này cũng khó có thể áp dụng rộng rãi tại các cơ sở y tế.

Phẫu thuật mở hộp sọ giảm áp

Phẫu thuật mở hộp sọ giảm áp chủ yếu được thực hiện để điều trị tăng

áp lực trong sọ do nhồi máu não cục bộ vì tắc động mạch não giữa ác tính.Phẫu thuật này lấy bỏ phần lớn xương vòm sọ, do vậy làm giảm tăng áp lựctrong sọ, làm giảm sự tiến triển của thiếu máu não, ngăn ngừa sự phù nề củanhu mô não gây đè đẩy mô lành kế cận Thường phải mở hộp sọ ít nhất 13 cmmỗi cạnh để đảm bảo đủ diện tích chống phù não

Nhồi máu não cục bộ do tắc động mạch não giữa ác tính xảy ra ở 10%

số bệnh nhân đột quỵ não và có tới 80% bệnh nhân tắc động mạch não giữa áctính có thể sẽ tử vong Vì vậy những bệnh nhân có nguy cơ phù não ác tính cóthể có lợi do làm giảm áp lực trong sọ và tránh bị lọt não

Theo hướng dẫn của Hiệp hội Đột quỵ não Mỹ (American StrokeAssociation – ASA) , phẫu thuật mở hộp sọ giảm áp hiện nay được khuyếncáo mức độ I bằng chứng A ở những bệnh nhân đột quỵ não do tắc độngmạch não giữa ác tính dưới 60 – 65 tuổi vì đã làm giảm tỷ lệ tử vong

Các biện pháp điều trị bảo vệ tế bào não và dự phòng cấp hai

Trong những năm qua, đã có nhiều thử nghiệm giai đoạn II và giaiđoạn III được tiến hành để đánh giá hiệu quả của các thuốc bảo vệ tế bào nãotác động lên một hoặc nhiều khâu của quá trình gây chết tế bào não Cácthuốc này được phát triển dựa trên các kết quả đầy hứa hẹn của hàng nghìnthử nghiệm trên động vật, tuy nhiên các thử nghiệm trên người chưa chứngminh được hiệu quả Vì vậy, chưa có một thuốc nào được khuyến cáo để điềutrị nhằm mục đích bảo vệ tế bào não cho những bệnh nhân thiếu máu não.Các biện pháp điều trị dự phòng cấp hai khác gồm các thuốc chống ngưng tập

tiểu cầu hoặc thuốc chống đông tùy theo chỉ định, các thuốc điều trị rối loạnlipid máu.

CÁC BIẾN CHỨNG ĐIỀU TRỊ ALTEPLASE ĐƯỜNG TĨNH MẠCH

VÀ XỬ TRÍ

Điều trị thuốc alteplase đường tĩnh mạch là biện pháp điều trị đưa thuốctiêu huyết khối đến vị trí mạch não bị tắc bằng đường tĩnh mạch, như vậythuốc đến được não thì phải di chuyển trong toàn bộ hệ thống tuần hoàn của

cơ thể Biện pháp này không giống với điều trị tiêu huyết khối đường độngmạch, thuốc tiêu huyết khối được đưa trực tiếp đến vị trí cục huyết khối, vớiliều thuốc thấp hơn rất nhiều Vì vậy điều trị tiêu huyết khối đường tĩnh mạch

sẽ gây ra một số biến chứng khi phải dùng liều cao hơn

Các biến chứng có thể gặp khi dùng thuốc alteplase ở bệnh nhân nhồimáu não cấp tính bao gồm chảy máu nội sọ, phù quincke, chảy máu ở các vịtrí khác trên cơ thể

Biến chứng chuyển dạng chảy máu não của điều trị alteplase đường tĩnh mạch

Đại cương

Chuyển dạng chảy máu não thường là một quá trình tiến hóa tự nhiêncủa nhồi máu não và không phải lúc nào cũng có triệu chứng Chỉ có triệuchứng chuyển dạng chảy máu não khi có liên quan đến diễn biến về mặt lâmsàng, mặc dù khó có thể phát hiện được trên lâm sàng Chuyển dạng chảymáu não xảy ra trong vòng 36 giờ từ khi điều trị alteplase được cho là biếnchứng chuyển dạng chảy máu não liên quan đến tiêu huyết khối

Theo nghiên cứu NINDS, chuyển dạng chảy máu não được xác địnhkhi có bất cứ hình ảnh chảy máu nào trên phim chụp CLVT sọ não Chảy máuxảy ra trong vòng 36 giờ sau điều trị thuốc được coi là có liên quan

Ở nghiên cứu PROACT II (Prolyse in Acute Cerebral ThromboembolismII), chuyển dạng chảy máu não được coi là có triệu chứng khi có liên quan vớiviệc điểm NIHSS tăng từ 4 điểm trở lên trong vòng 36 giờ sau điều trị

Theo ECASS (European Cooperative Acute Stroke Study – Hiệp hộinghiên cứu đột quỵ Châu Âu), xác định chuyển dạng chảy máu não khi kếthợp giữa chụp CLVT có hình ảnh chảy máu và lâm sàng có tình trạng tăngđiểm NIHSS ≥ 4 điểm

Mặc dù có sự khác nhau trong việc xác định nhưng đều khẳng địnhchuyển dạng chảy máu não có liên quan đến tiên lượng xấu và tỷ lệ tử vong(từ 45% tới 83%)

Chụp CLVT có độ nhạy cao với tình trạng chảy máu não Vì vậy dựatrên sự xuất hiện trên phim chụp CLVT, ECASS đã chia chuyển dạng chảymáu não thành hai phân nhóm chính là HI (nhồi máu chảy máu) và PH (máu

tụ nhu mô)

Hình 1.1: Hình ảnh CLVT sọ với nhồi máu não chảy máu (HI 1-2), chảy

máu nhu mô não( PH 1-2)

HI (Hemorrhagic infarction - Nhồi máu chảy máu – CDCMN không triệu chứng)

HI1: Chảy máu chấm nhỏ, vùng rìa của ổ nhồi máu

HI2: Chảy máu dạng chấm trong ổ nhồi máu, không có hiệu ứng choán chỗ

PH (Parenchymal hematoma - Máu tụ nhu mô – CDCMN có triệu chứng)

PH1: Cục máu đông dưới 30% ổ nhồi máu, một số có gây hiệu ứng choán chỗnhẹ

PH2: Cục máu đông trên 30% ổ nhồi máu, có gây hiệu ứng choán chỗ đáng kể.

ở tuần thứ hai và thứ ba sau nhồi máu não

Trong nghiên cứu NINDS, những bệnh nhân có sử dụng rTPA đườngtĩnh mạch có tốt hơn 30% về tỷ lệ tàn tật ở tháng thứ ba Số bệnh nhân cần đểđiều trị cho tiên lượng tốt sau ba tháng là 7, lợi ích sau một năm thì giốngnhau Chảy máu nội sọ có triệu chứng thường gặp ở những bệnh nhân đượcđiều trị rTPA (6,4% so với 0,6% ở nhóm chứng) và biến chứng thường gặp ởnhững bệnh nhân lúc đầu có các khiếm khuyết thần kinh nặng hơn hoặc tuổitrên 75 Tuy nhiên, tỷ lệ tử vong ở hai nhóm là như nhau ở tháng thứ ba (17%

ở nhóm sử dụng rTPA so với 20% ở nhóm chứng) và sau một năm tương ứng

Nghiên cứu ECASS II thực hiện trên 800 bệnh nhân tại Châu Âu,Ôxtrâylia và Niudilân Điểm khác so với hai nghiên cứu ECASS I và NINDS

là việc kiểm soát huyết áp theo hướng dẫn tốt hơn Kết quả là 36,6% bệnhnhân được dùng giả dược cho kết quả tốt Trong số những BN sử dụng rTPA

có 40,3% bệnh nhân có kết quả tốt, điều này không có sự khác biệt có ý nghĩathống kê so với nhóm được điều trị giả dược Kết quả giống như thử nghiệmNINDS, các bệnh nhân điều trị alteplase có tăng tỷ lệ chuyển dạng chảy máunão (8,8% ở nhóm dùng alteplase và 3,4% ở nhóm dùng giả dược)

Nghiên cứu ECASS III đã cho thấy sử dụng rTPA ở những bệnh nhânkhởi phát đột quỵ não từ 3 giờ đến 4,5 giờ là hiệu quả

Tại Châu Âu, sự chấp nhận về điều trị rTPA được thông qua vào năm

2002 và thử nghiệm SITS-MOST Registry tiến hành ở 6483 trường hợp bệnhnhân tại 285 trung tâm ở 14 nước Kết quả ở 24 giờ, có 1,7% bệnh nhân bịchảy máu não có triệu chứng so với 8,6% khi phân tích gộp các thử nghiệmngẫu nhiên có kiểm chứng trước đó, tỷ lệ tử vong sau ba tháng là 11,3% sovới 17,3% Các tác giả kết luận sử dụng alteplase đường tĩnh mạch an toàn vàhiệu quả trong điều trị thường quy đối với những bệnh nhân nhồi máu não cấptính trong vòng 3 giờ kể từ khi xuất hiện triệu chứng khởi phát đầu tiên

Tại các nước Châu Á, sử dụng thuốc tiêu huyết khối trong điều trị nhồimáu não cấp ở một số nước đã được chấp nhận sau thử nghiệm NINDS

Nhật Bản đi đầu trong việc áp dụng điều trị thuốc tiêu huyết khối liềuthấp 0,6 mg/kg và được chấp nhận sử dụng thường quy vào năm 2005 Kếtquả hồi phục tốt và tỷ lệ biến chứng thấp hơn so với liều chuẩn Tỷ lệ bệnhnhân có mức độ hồi phục tốt là 36,9%, trong đó tỷ lệ chuyển dạng chảy máunão là 5,8% ,

Tại Đài Loan, nghiên cứu cho thấy tỷ lệ bệnh nhân có mức độ hồi phụcvận động tốt là 39,3%, tỷ lệ chảy máu não có triệu chứng là 7,9%

Tại Xingapo, Sharma VK và cộng sự nghiên cứu trên 130 bệnh nhânnhồi máu não cấp tính trong 3 giờ đầu, trong đó có 1 nhóm sử dụng liều 0,9mg/kg và nhóm còn lại dùng liều 0,6 mg/kg Tỷ lệ bệnh nhân có mức hồiphục tốt là 59% ở nhóm dùng liều chuẩn và 35% ở nhóm dùng liều thấp Tỷ

lệ chuyển dạng chảy máu não tương ứng là 1,2% và 14,5%

Tại Thái Lan, nghiên cứu cho thấy có trên 50% bệnh nhân có cải thiện

rõ về lâm sàng sau 24 giờ, tỷ lệ chảy máu có biến chứng là 5,9%

Tại Việt Nam, Bệnh viện 115 Thành phố Hồ Chí Minh đã áp dụngđiều trị tiêu huyết khối ở bệnh nhân nhồi máu não trong 3 giờ đầu từ năm

2006 với liều 0,9 mg/kg có tỷ lệ chuyển dạng chảy máu não có triệu chứng

là 4,3%

Tại Bệnh viện Bạch Mai, Mai Duy Tôn đã nghiên cứu áp dụng liềuthấp 0,6 mg/kg cho thấy 72,73% bệnh nhân có điểm NIHSS cải thiện giảmtrên 4 điểm sau 24 giờ, tỷ lệ bệnh nhân có kết cục lâm sàng tốt chiếm 51,51%,

tỷ lệ tử vong chiếm 3,03% Nghiên cứu của Nguyễn Văn Huy tiến hành trêncác bệnh nhân rung nhĩ có cửa sổ 4,5 giờ cho kết quả sau 24 giờ điều trị là56,6% bệnh nhân có NIHSS giảm từ 4 điểm trở lên, 13% bệnh nhân có suyđồi thần kinh sớm và 2,2% có đột quỵ não tái phát sớm trong vòng 24 giờ sauđiều trị, tỷ lệ chuyển dạng chảy máu não là 17,4%, trong đó chảy máu có triệuchứng là 6,5% Nghiên cứu trên các bệnh nhân tắc động mạch não giữa cấpcửa sổ 4,5 giờ với liều 0,6 mg/kg cho thấy có 67,7% bệnh nhân có điểmNIHSS giảm từ 4 điểm trở lên, tỷ lệ biến chứng chảy máu trong sọ chiếm17,7%, biến chứng chảy máu trong sọ có triệu chứng là 1,6%, tỷ lệ tử vongchiếm 3,2% [45] Nghiên cứu trong hai năm gần đây ở các bệnh nhân nhồimáu não cấp tính điều trị tại khoa A9, Bùi Mạnh Cường cho thấy tỷ lệ chuyểndạng chảy máu não nói chung ở cả 2 nhóm có và không có triệu chứng là10,2%

Tại Bệnh viện Quân Y 103, Đặng Phúc Đức nghiên cứu trong 18 thángđiều trị tiêu huyết khối cửa sổ 3 giờ đầu cho thấy có 55,3% bệnh nhân cảithiện lâm sàng tốt, chảy máu não có triệu chứng chiếm 3,1%

Biểu hiện lâm sàng

Triệu chứng lâm sàng của nhồi máu não chảy máu ít có sự khác nhau

so với tai biến mạch não thể nhồi máu não Nhồi máu não chuyển dạng thànhnhồi máu não chảy máu hầu như triệu chứng lâm sàng giống như nhồi máunão diện rộng, có sự hủy hoại tại vùng bị tổn thương Điều này được nhiềunhà lâm sàng nghiên cứu cho thấy hầu hết các bệnh nhân bị nhồi máu nãochảy máu có triệu chứng lâm sàng cố định hoặc tiến triển nặng lên trong quátrình điều trị

Nghi ngờ chảy máu não chuyển dạng nếu thấy bệnh nhân đang truyềnrTPA đột ngột có suy đồi thần kinh cấp tính, đau đầu mới xuất hiện, nôn hoặcbuồn nôn và tăng huyết áp cấp tính

Điều trị chuyển dạng chảy máu não

Cho đến nay, trên thế giới chưa có hướng dẫn chuẩn cho việc điều trịchuyển dạng chảy máu não liên quan đến điều trị can thiệp trong nhồi máunão Một số nghiên cứu dựa trên bằng chứng đã đưa ra hướng dẫn trong việcđiều trị chuyển dạng chảy máu não, bao gồm sử dụng huyết tương tươi đônglạnh, yếu tố tủa VIII, vitamin K, tiểu cầu và các acid aminocaproic ,, ,,,,.Hướng dẫn trong thử nghiệm NINDS năm 1995 vẫn được sử dụng rộng rãitrong việc điều trị chuyển dạng chảy máu não

Hình 1.2: Chống đông và con đường đông máu trong điều trị chuyển dạng

chảy máu não

Hướng dẫn này chỉ ra:

Khi nghi ngờ chuyển dạng chảy máu não:

- Ngưng truyền thuốc rTPA ngay lập tức nếu vẫn còn đang truyền

- Mục tiêu là đảm bảo được nồng độ fibrinogen máu trên 100 mg/dl bằngyếu tố tủa lạnh (CryO)

- Nhanh chóng định nhóm máu và thử phản ứng chéo

- Kiểm tra ngay nồng độ fibrinogen máu và cách 6 giờ/một lần

- Truyền 10 – 20 đơn vị CryO cho đến khi fibrinogen về bình thường

- Truyền nhắc lại CryO nếu cần thiết

- Có thể dùng huyết tương tươi đông lạnh trong trường hợp không có CryO

- Có thể truyền tiểu cầu cho bệnh nhân nếu có giảm số lượng tiểu cầu

- Cần hội chẩn với bác sỹ phẫu thuật thần kinh (tuy nhiên phẫu thuật chỉđặt ra khi tình trạng đông máu ổn định)

Các yếu tố nguy cơ chuyển dạng chảy máu não ở bệnh nhân sử dụng

thuốc alteplase đường tĩnh mạch

Nghiên cứu của các tác giả Maarten G.L và cộng sự trường Đại HọcStanford năm 2007 là một nghiên cứu phân tích gộp dựa trên 12 nghiên cứu

đã công bố trước đó cho thấy triệu chứng đột quỵ não nặng, nồng độ đườngmáu, tiền sử đái tháo đường, những dấu hiệu thay đổi sớm trên chụp CLVT,tuổi cao, tăng cửa sổ điều trị, huyết áp tâm thu tăng cao, tiểu cầu mức giới hạnthấp và tiền sử suy tim là những yếu tố nguy cơ độc lập của biến chứngchuyển dạng chảy máu não có triệu chứng ở những bệnh nhân dùng thuốcalteplase

Nghiên cứu của Vora N.A và cộng sự tiến hành trên 185 bệnh nhân độtquỵ cấp điều trị nhiều can thiệp cho thấy có 37% bệnh nhân phát triển biếnchứng chảy máu nội sọ trong đó 13% bệnh nhân chảy máu có triệu chứng và37% bệnh nhân chảy máu không triệu chứng

Nghiên cứu của Thanvi B.R và cộng sự chỉ ra chuyển dạng chảy máunão là biến chứng phổ biến và nghiêm trọng sau đột quỵ cấp thiếu máu não.Chuyển dạng chảy máu não là diễn biến tự nhiên trong nhồi máu não nhưngthường không có triệu chứng Những yếu tố chính dự báo chuyển dạng chảymáu não bao gồm tuổi, tình trạng lâm sàng đột quỵ não, tăng huyết áp, tăngđường máu, thay đổi sớm trên phim chụp CLVT và diện tổn thương lớn trênhình ảnh học

Năm 2012, William N.W tiến hành một phân tích gộp dựa trên 55nghiên cứu đã công bố trước đó cho thấy chuyển dạng chảy máu não có triệuchứng sau sử dụng rTPA có liên quan đến tuổi cao (OR 1,03%; 95% CI 1,01– 1,04), tình trạng đột quỵ nặng dựa trên điểm NIHSS (OR 1,08%; 95% CI1,06 – 1,11) và nồng độ đường máu cao (OR 1,10%; 95% CI 1,05 – 1,14) Tỷ

lệ CDCMN tăng lên gấp hai lần ở những bệnh nhân có tình trạng rung nhĩ,

suy tim, suy thận, sử dụng thuốc chống ngưng tập tiểu cầu trước đó và có hìnhảnh tổn thương trước đó trên phim chụp sọ não

Nghiên cứu của José Álvarez-Sabín O.M và cộng sự năm 2013 chothấy chuyển dạng chảy máu não ở bệnh nhân nhồi máu não cục bộ xảy ra khivùng nhồi máu não xuất hiện các thành phần của máu, chủ yếu là các tế bàohồng cầu do hiện tượng thay đổi tính thấm của hàng rào máu não Chuyểndạng chảy máu não là một dạng tiến triển tự nhiên của tình trạng nhồi máunão, đặc biệt là huyết khối mạch máu não, nhưng nó có thể được tăng cường

do điều trị can thiệp trong giai đoạn cấp tính của đột quỵ thiếu máu não cục

bộ Chuyển dạng chảy máu não sau nhồi máu não thường không có triệuchứng Hiểu biết về các yếu tố nguy cơ, các cơ chế cơ bản và lâm sàng củachuyển dạng chảy máu não trong bối cảnh của các can thiệp điều trị cấp tínhtrong đột quỵ thiếu máu có thể giúp đỡ trong phát hiện các biến chứng này,trong việc xác định sự an toàn của phương pháp tiếp cận này và thiết lập cácbước cho các nghiên cứu trong tương lai nhằm phòng ngừa hoặc điều trị cácbiến chứng chuyển dạng chảy máu não ở những bệnh nhân bị đột quỵ thiếumáu cục bộ cấp tính

Hình 1.3: Hình ảnh chuyển dạng chảy máu não sau nhồi

máu do huyết khối

Tuổi

Các nghiên cứu về tuổi như là một yếu tố nguy cơ cho chuyển dạng chảymáu não đã tập trung chủ yếu trên bệnh nhân đột quỵ não, người được điều trịtiêu huyết khối Tuổi đã được xác định như là một yếu tố nguy cơ độc lập chochuyển dạng chảy máu não ở bệnh nhân tắc mạch máu não và cho chuyểndạng chảy máu não PH2 ở những người điều trị với alteplase tĩnh mạch Tuynhiên các dữ liệu từ các nghiên cứu NINDS rt-PA cho thấy rằng tuổi khôngphải là một yếu tố dự báo quan trọng của chuyển dạng chảy máu não có triệuchứng Mặc dù một phân tích tổng hợp 55 nghiên cứu đã xác định độ tuổi caonhư là một yếu tố liên quan với tăng nguy cơ chuyển dạng chảy máu sau sửdụng alteplase Trong nghiên cứu IST-3 (the Third International Stroke Trial)

có 53% nhóm bệnh nhân tuổi trên 80, nhưng không có sự gia tăng chuyển dạngchảy máu não so với nhóm bệnh nhân dưới 80 tuổi Theo kinh nghiệm của cáctác giả đưa ra cần cân nhắc giữa nguy cơ và lợi ích sau sử dụng alteplase ởnhững bệnh nhân nhiều tuổi với tiên lượng ngoại trừ có một sự gia tăng liênquan ở biến chứng chuyển dạng chảy máu não

Phân nhóm nhồi máu não

Giữa các phân nhóm nhồi máu não, huyết khối từ tim có liên quan caonhất với tần suất chuyển dạng chảy máu não: 5% đột quỵ não do tắc mạch cóhình ảnh chuyển dạng chảy máu não được thấy sớm trên phim chụp CLVT vàthêm 10% trở thành chảy máu não sau vài ngày Xu hướng này đặc biệt xảy rakhi có huyết khối động mạch lớn và tuần hoàn bàng hệ kém Trong khi đó nhồimáu ổ khuyết hoặc do bệnh lý mạch máu nhỏ có nguy cơ chuyển dạng chảymáu não rất hiếm Trong bối cảnh điều trị alteplase, rung nhĩ là yếu tố nguy cơcao dẫn đến chuyển dạng chảy máu não Bệnh nhân có van tim nhân tạo được

yêu cầu chú ý đặc biệt vì có nguy cơ cao thuyên tắc mạch và chuyển dạng chảymáu não Nguy cơ này phức tạp vì có sự sử dụng chống đông đường uống vàđôi khi do viêm nội tâm mạc làm tăng nguy cơ chuyển dạng chảy máu nãongay cả khi tuân thủ mức điều trị của thuốc chống đông máu

Tổn thương lớn trên phim CLVT hoặc cộng hưởng từ

Những thay đổi thiếu máu não sớm là yếu tố độc lập liên quan đến tăngnguy cơ chuyển dạng chảy máu não, các thay đổi sớm bao gồm giảm đậm độnhu mô não, mất phân biệt chất xám chất trắng, phù nhu mô não Các dấuhiệu sớm này được lượng hóa bằng thang điểm ASPECTS Một phân tích củathử nghiệm điều trị alteplase M của NINDS sử dụng thang điểm ASPECTS(Alberta Stroke Programme Early CT Scale) để tiên lượng chuyển dạng chảymáu não khi bệnh nhân tắc động mạch não giữa cho thấy điểm ASPECTScàng thấp thì nguy cơ chuyển dạng chảy máu não càng cao, nhất là khi điểmASPECTS dưới 7

Tiền sử đang sử dụng thuốc chống đông và chống ngưng tập tiểu cầu

Thuốc chống ngưng tập tiểu cầu

Ở những bệnh nhân chưa điều trị alteplase, sử dụng aspirin trong vòng

48 giờ sau khởi phát đột quỵ não được cho là an toàn, hiệu quả trong việc dựphòng đột quỵ tái phát sớm và liên quan tới tăng hồi phục chức năng Ởnhững bệnh nhân đã được điều trị thuốc alteplase, tiền sử dùng chống ngưngtập tiểu cầu (chủ yếu là aspirin) trước đó không có sự liên quan với sự tăngtấn suất chuyển dạng chảy máu não Tuy nhiên Uyttenboogaart và cộng sự đãxác nhân sự tăng nguy cơ chuyển dạng chảy máu não, và đã được đưa vàophân tích gộp của Whiteley và cộng sự Tuy nhiên, điều này không làm ảnhhưởng đến kết cục lâm sàng Vì vậy không có chống chỉ định điều trị thuốcalteplase ở bệnh nhân đang dùng thuốc chống ngưng tập tiểu cầu Tuy vậytrong vòng 24 giờ đầu sau điều trị alteplase, chúng ta không được cho dùng

thuốc chống ngưng tập tiểu cầu vì tăng nguy cơ chuyển dạng chảy máu nãorất nhiều

Thuốc chống đông

Một phân tích gộp về thử nghiệm hiệu quả và an toàn của điều trịchống đông trong đột quỵ não do huyết khối từ tim cho biết sử dụng chốngđông làm tăng nguy cơ chuyển dạng chảy máu não, trong đó tỷ lệ tử vong vàtàn tật cũng tương tự như điều trị thuốc tiêu huyết khối trước đó, đặc biệt làkhi có diện nhồi máu lớn Sử dụng thuốc chống đông sau nhồi máu não nênđược trì hoãn nhiều ngày, với hy vọng sự chậm trễ này sẽ thúc đẩy sự ổn địnhtính thấm của hàng rào máu não, giảm nguy cơ chuyển dạng chảy máu não.Bệnh nhân đang dùng chống đông đường tiêm hoặc đường uống mà chỉ sốINR trên 1,7 đều có chống chỉ định dùng thuốc alteplase vì biến chứng chảymáu trong sọ và kết cục lâm sàng xấu tăng cao Khuyến cáo hiện nay chỉ chophép điều trị thuốc alteplase ở bệnh nhân đang dùng chống đông đường uống

có chỉ số INR dưới 1,7 và trong cửa sổ 3 giờ ,

Tăng huyết áp và tiền sử tăng huyết áp

Ảnh hưởng của tăng huyết áp đến nguy cơ chuyển dạng chảy máu não

đã được nói đến trong nghiên cứu EPITHET (Echoplanar ImagingThrombolytic Evalution Trial) Một nghiên cứu sử dụng alteplase cửa sổ 3 – 6giờ khi có triệu chứng đầu tiên Những yếu tố được xác định liên quan đếntăng nguy cơ chuyển dạng chảy máu não bao gồm diện nhồi máu lớn ở xungkhuếch tán trên phim cộng hưởng từ lúc đầu và huyết áp tâm thu trong 24 giờsau điều trị Ngoài ra trong phân tích gộp của Whiteley và cộng sự và trongphân tích thử nghiệm ECASS III do Larrue và cộng sự thực hiện đã chỉ ra tiền

sử tăng huyết áp cũng đã được xác định là yếu tố nguy cơ chuyển dạng chảymáu não sau sử dụng alteplase ,

Tăng đường máu và tiền sử tăng đường máu

Tăng đường máu ở những bệnh nhân nhồi máu não có liên quan vớinguy cơ chuyển dạng chảy máu não sau sử dụng alteplase Báo cáo CASES(Canadian alteplase for Stroke Effectiveness Study) ghi nhận mức tăng đườngmáu ở thời điểm bắt đầu và 24 giờ sau khởi phát là yếu tố tiên lượng mạnhcho chuyển dạng chảy máu não, tử vong và kết cục sau 3 tháng khi điều trịalteplase Tiền sử tăng đường máu và tăng đường máu là yếu tố độc lập liênquan đến tăng nguy chuyển dạng chảy máu não sau điều trị thuốc alteplase, vìtăng đường máu đã làm tăng các yếu tố làm tổn thương chức năng hàng ràomáu – não dẫn đến chuyển dạng chảy máu não

Mức độ nặng trên lâm sàng

Mức độ nặng của đột quỵ não trên lâm sàng cũng là một yếu tố nguy cơcủa chuyển dạng chảy máu não Mức độ nặng được đánh giá bằng bảng điểmNIHSS, trong đó điểm NIHSS có mối liên quan chặt chẽ với những thay đổisớm trên phim chụp CLVT và thể tích ổ nhồi máu trên phim chụp cộnghưởng từ sọ não

Các yếu tố khác: tiểu cầu thấp dưới 100.000, tái thông mạch não ở giai đoạn muộn…

Bảng 1.1: Các yếu tố nguy cơ gây chuyển dạng chảy máu não

Nguy cơ cao Nguy cơ thấp

Các đặc điểm lâm sàng

Đặc điểm của bệnh nhân Cao tuổi, tăng huyết áp,

LDL thấp

Trẻ, huyết áp bình thường

(động mạch não giữa, nãotrước, não sau, tiểu não) máu nhỏ

Tiền sử dùng thuốc

Các đặc điểm hình ảnh học

Chụp cắt lớp vi tính

Các dấu hiệu sớm của

Giảm đậm độ khu trú,

Các khu vực giảm tưới

máu trên phim CLVT

Điều trị tiêu huyết khối

Thời gian tái thông Muộn ( dưới 6 giờ) Sớm (trên 6 giờ)

TIÊU CHUẨN ĐÁNH GIÁ KẾT QUẢ ĐIỀU TRỊ ALTEPLASE

Tiêu chuẩn đánh giá kết quả dựa vào lâm sàng

Trên lâm sàng sử dụng thang điểm đột quỵ não NIHSS để đánh giá kếtquả điều trị tiêu huyết khối đường tĩnh mạch

Tiêu chuẩn thành công khi điểm NIHSS giảm trên 4 điểm hoặc NIHSS

= 0 điểm so với trước khi dùng thuốc tiêu huyết khối

Tiêu chuẩn thất bại khi điểm NIHSS không giảm trên 4 điểm hoặc tăngđiểm so với thời điểm trước khi sử dụng thuốc tiêu huyết khối.

Tiêu chuẩn đánh giá biến chứng chảy máu nội sọ

Tiêu chuẩn đánh giá biến chứng chuyển dạng chảy máu não theonghiên cứu ECASS I là có bốn mức độ chuyển dạng chảy máu não trong ổnhồi máu

Thời gian đánh giá

Lâm sàng đánh giá điểm NIHSS trước khi truyền alteplase, ngay saukhi kết thúc truyền, khi có biểu hiện chuyển dạng chảy máu não và thời điểm

24 giờ sau khi truyền

Hình ảnh học đánh giá biến chứng chuyển dạng chảy máu não ở thờiđiểm bất kỳ khi có dấu hiệu suy đồi thần kinh sớm, đánh giá tái thông ở thờiđiểm 24 giờ sau điều trị và cho đến 36 giờ sau điều trị thuốc tiêu huyết khốialteplase

CHƯƠNG 2 ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU

ĐỐI TƯỢNG NGHIÊN CỨU

Đối tượng nghiên cứu gồm 54 bệnh nhân đã điều trị tại khoa Cấp cứuBệnh viện Bạch Mai từ tháng 1 năm 2010 đến tháng 9 năm 2016 thỏa mãnđồng thời các tiêu chuẩn dưới đây:

Các bệnh nhân được điều trị thuốc alteplase đường tĩnh mạch

Nghiên cứu gồm những bệnh nhân đã được chẩn đoán mắc nhồi máunão cục bộ cấp tính trong vòng 4,5 giờ đầu kể từ khi khởi phát, đáp ứng đầy

đủ các tiêu chuẩn lựa chọn và không vi phạm các tiêu chuẩn loại trừ Các tiêuchuẩn này dựa trên các tiêu chuẩn nghiên cứu của Viện Nghiên cứu các Rốiloạn Thần kinh và Đột quỵ não Mỹ (NINDS) công bố năm 1996 và đã đượcHiệp hội Đột quỵ não Mỹ thông qua

Tiêu chuẩn lựa chọn bệnh nhân có chuyển dạng chảy máu não.

Chuyển dạng chảy máu não xảy ra trong vòng 36 giờ từ khi điều trịalteplase đường tĩnh mạch

Các bệnh nhân có chuyển dạng chảy máu não sau khi sử dụng thuốctiêu huyết khối theo tiêu chuẩn đánh giá biến chứng chuyển dạng chảy máunão theo nghiên cứu ECASS I dựa trên kết quả phim CLVT hoặc cộng hưởng

từ sọ não Chuyển dạng chảy máu não chia làm 2 nhóm: nhồi máu chảy máu –CDCMN không triệu chứng (HI1-2) và máu tụ nhu mô – CDCMN có triệuchứng (PH1-2)

ĐỊA ĐIỂM VÀ THỜI GIAN NGHIÊN CỨU

Địa điểm nghiên cứu

Nghiên cứu được tiến hành tại Khoa Cấp cứu A9 Bệnh viện Bạch Mai

từ tháng 10 năm 2010 – tháng 10 năm 2016

Thời gian nghiên cứu

Từ 10/2010 đến 10/2016

PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU

Thiết kế nghiên cứu

Nghiên cứu hồi cứu mô tả chùm bệnh

Cỡ mẫu nghiên cứu

Cỡ mẫu thuận tiện

Phương pháp thu thập số liệu

Đối với các bệnh nhân chúng tôi dựa vào bệnh án điều trị được lưu trữtại phòng lưu trữ để làm bệnh án theo mẫu bệnh án nghiên cứu

Phương tiện nghiên cứu

- Mẫu bệnh án nghiên cứu theo các mục tiêu nghiên cứu

- Máy móc nghiên cứu

o Máy chụp cắt lớp vi tính SOMATOM sensation 64 dãy đầu dò củahãng Siemens, Đức Máy chụp CLVT siêu tốc 256 dãy

o Máy chụp cộng hưởng từ 1.5 Testla, Avanto của hãng Siemens, Đức

o Máy điện tâm đồ 12 chuyển đạo Nikon Kohden

o Máy xét nghiệm công thức máu, sinh hóa máu, phòng xét nghiệmBệnh viện Bạch Mai

o Máy siêu âm Doppler tim Philips HD11 XE, máy siêu âm Dopplermạch cảnh Aloka SSD 3500SX

- Thuốc nghiên cứu: Thuốc tiêu huyết khối sử dụng trong nghiên cứu làalteplase (biệt dược là Actilyse của Công ty Boehringer Ingelheim, có đủ tiêuchuẩn và giấy phép sử dụng của Bộ Y tế), đóng ống 50 mg alteplase và ống

50 ml nước cất pha thuốc

Hình 2.1: Thuốc tiêu huyết khối actilyse

Các bước tiến hành

Các bước điều trị thuốc alteplase cho bệnh nhân

Bệnh nhân đáp ứng đầy đủ các tiêu chuẩn chỉ định và chống chỉ định:

- Cho bệnh nhân thở oxy qua kính mũi 3 lít/phút

- Sử dụng thuốc alteplase theo liều nghiên cứu

- Cách tính liều thuốc:

* Liều thuốc Actylise

Liều thuốc = cân nặng thực tế của bệnh nhân x 0,6 mg/kg, liều tối đakhông quá 60 mg

Cách dùng: tiêm liều nạp 15% tổng liều trong 1 phút, 85% tổng liềucòn lại truyền tĩnh mạch liên tục trong 60 phút

Theo dõi và đánh giá bệnh nhân

- Đánh giá các dấu hiệu thần kinh cách 15 phút một lần trong khitruyền, đánh giá điểm NIHSS ngay sau khi kết thúc truyền, sau đó cách 30phút một lần đánh giá các dấu hiệu thần kinh trong 6 giờ và tiếp theo cách 1giờ một lần cho đến đủ 24 giờ

- Đo huyết áp cách 15 phút một lần trong khi truyền, sau đó cách 30phút một lần trong 6 giờ và tiếp theo cách 1 giờ một lần cho đến đủ 24 giờ

- Nếu bệnh nhân đau đầu nhiều, tăng huyết áp cấp tính, buồn nôn hoặcnôn phải dừng truyền ngay lập tức và cho bệnh nhân đi chụp CLVT sọ nãokhông cản quang để kiểm tra

- Nếu huyết áp tâm thu tăng trên 180 mmHg hoặc huyết áp tâm trươngtăng trên 105 mmHg, phải theo dõi chặt chẽ và điều trị ngay để duy trì huyết

- Làm lại các xét nghiệm về công thức máu, đông máu toàn bộ và cácxét nghiệm đánh giá điều trị dự phòng cấp hai: siêu âm Doppler tim bằng máy