Nhận xét một số biến chứng thường gặp và kết quả điều trị bệnh nhân teo mật bẩm sinh sau phẫu thuật kasai tại bệnh viện nhi trung ương

Tại Bệnh viên Nhi Trung ương từ năm 1994 đãtiến hành phẫu thuật Kasai cho những bệnh nhân bị TMBS, cũng đã có một sốnghiên cứu được tiến hành về bệnh nhưng hiệu quả điều trị, các diễn bi

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ

TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI

BẠCH THỊ LY NA

NhËn xÐt mét sè biÕn chøng thêng gÆp

vµ kÕt qu¶ ®iÒu trÞ bÖnh nh©n teo mËt bÈm

sinh sau phÉu thuËt Kasai t¹i bÖnh viÖn Nhi Trung

¦¬ng

LUẬN VĂN THẠC SĨ Y HỌC

HÀ NỘI - 2016

TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI

BẠCH THỊ LY NA

NhËn xÐt mét sè biÕn chøng thêng gÆp

vµ kÕt qu¶ ®iÒu trÞ bÖnh nh©n teo mËt bÈm

sinh sau phÉu thuËt Kasai t¹i bÖnh viÖn Nhi Trung

HÀ NỘI - 2016

LỜI CẢM ƠN

Để hoàn thành luận văn, tôi xin bày tỏ lòng biết ơn chân thành và sâusắc nhất tới:

TS Nguyễn Phạm Anh Hoa, PGS.TS Trần Ngọc Sơn, hai người thầy

đã trực tiếp hướng dẫn, dìu dắt và nhiệt tình chỉ bảo cũng như tạo điều kiệnthuận lợi cho tôi trong quá trình học tập và nghiên cứu khoa học

Tôi cũng xin bày tỏ lòng biết ơn chân thành tới:

- Các thầy cô giáo Bộ môn Nhi Đại học Y Hà Nội

- Ban giám hiệu, Phòng đào tạo sau đại học, Trường Đại học Y Hà Nội

- Ban Giám Đốc, các khoa phòng Bệnh viện Nhi Trung Ương

Đã tạo điều kiện thuận lợi cho tôi trong quá trình học tập và hoàn thànhluận văn

Tôi cũng bày tỏ lòng biết ơn tới:

- Tập thể khoa Gan mật bệnh viện Nhi Trung Ương nơi tôi đang côngtác, đã động viên và khích lệ tinh thần cũng như tạo mọi điều kiện thuận lợicho tôi trong quá trình học tập và công tác

- Tập thể khoa Điều trị tự nguyện C Bệnh viện Nhi Trung Ương, Phòng

Kế hoạch tổng hợp Bệnh viện Nhi Trung Ương đã giúp tôi có được kết quảbáo cáo của luận văn

Cuối cùng tôi xin bày tỏ lòng biết ơn tới người thân trong gia đình, bạn

bè đồng nghiệp đã quan tâm động viên giúp đỡ tôi về mọi mặt để tôi hoànthành luận văn này

Hà Nội, tháng 10 năm 2016

Bạch Thị Ly Na LỜI CAM ĐOAN

Tôi là Bạch Thị Ly Na học viên lớpcao học khóa 23 chuyên ngành nhi

khoa, Trường Đại học Y Hà Nội xin cam đoan

1 Đây là Luận văn do bản thân tôi trực tiếp thực hiện dưới sự hướng dẫn

của TS Nguyễn Phạm Anh Hoa, PGS.TS Trần Ngọc Sơn

2 Công trình này không trùng lặp với bất kỳ nghiên cứu nào khác đãđược công bố tại Việt Nam

3 Các số liệu và thông tin trong nghiên cứu là hoàn toàn chính xác, trungthực và khách quan, đã được xác nhận và chấp nhận của cơ sở nơi nghiên cứu Tôi xin hoàn toàn chịu trách nhiệm trước pháp luật về những cam kết này

Hà Nội, tháng 10 năm 2016

Người viết cam đoan

Bạch Thị Ly Na

CHỮ VIẾT TẮT

TMBS : Teo mật bẩm sinh

ALP : Alkaline phosphatase

ALT : Ananine Aminotranferase

AST : Asparto-aminotranferase

Bilirubin GT : Bilirubin gián tiếp

Bilirubin TP : Bilirubin toàn phần

Bilirubin TT : Bilirubin trực tiếp

Chỉ số APRI : Aspartate aminotransferase – to- platelet ratio index

TATMC : Tăng áp tĩnh mạch của

TMTQ : Tĩnh mạch thực quản

TC Sign : Triangular cord sign

PELD : Pediatric End- stage Liver Disease

INR : International Normalized ratio

MCT : Median Chain Tryglycerit

PT : Phẫu thuật

ĐẶT VẤN ĐỀ

Teo mật bẩm sinh (TMBS) là bệnh lý đặc trưng bởi quá trình viêm, xơhóa tiến triển, tự phát, phá hủy toàn bộ đường mật trong và ngoài gan dẫn đến sựcản trở lưu thông của mật [1],[2] Mặc dù là một bệnh hiếm gặp với tần suất mắcbệnh thấp từ 1/8000 – 1/18000 trẻ sinh sống nhưng TMBS là nguyên nhân gây ứmật phổ biến nhất ở thời kỳ sơ sinh đặc biệt với trẻ em Châu Á [3]

Nguyên nhân gây TMBS vẫn chưa được biết rõ, một số giả thuyết về cơchế bệnh sinh đã được đưa ra như nhiễm virus (như cytomegalovirus,reovirus…), rối loạn điều hòa miễn dịch, cơ chế tự miễn hay do di truyềnnhưng tất cả đều chưa thực sự rõ ràng [2]

Mặc dù phẫu thuật Kasai là phương pháp sửa chữa tạm thời nhưng đâyđược xem như điều trị tối ưu đối với bệnh nhân TMBS ở giai đoạn đầu NếuTMBS không được chẩn đoán và phẫu thuật Kasai 50 – 80% bệnh nhân sẽ tửvong vì xơ gan mật khi 1 tuổi và tỷ lệ này tăng 90 – 100% lúc 3 tuổi [4],[5],[6],[7] Vì vậy việc chẩn đoán và phẫu thuật kịp thời sẽ ngăn ngừa quá trình

xơ gan ứ mật Tuy nhiên mức độ thành công sau phẫu thuật Kasai phụ thuộcvào rất nhiều yếu tố như tuổi phẫu thuật, kinh nghiệm của phẫu thuật viên hay

vị trí tắc nghẽn của đường mật [7-9] Thậm chí khi phẫu thuật Kasai thànhcông quá trình viêm, xơ hóa đường mật vẫn tiến triển dẫn tới xơ gan mật và

70 – 80% bệnh nhân cần ghép gan [7],[10]

Việc theo dõi và điều trị bệnh nhân sau phẫu thuật rất quan trọng giúpphát hiện và điều trị sớm các biến chứng như nhiễm trùng đường mật, tăng áplực tĩnh mạch cửa, suy dinh dưỡng, thiếu hụt các vitamin tan trong dầu nhằm nâng cao chất lượng cuộc sống cũng như kéo dài thời gian sống khôngghép gan cho bệnh nhân

Bệnh TMBS ở Việt Nam chưa có thống kê chính xác về tần suất mắcbệnh, tuy nhiên TMBS là một trong những nguyên nhân thường gặp nhất ở trẻnhỏ bị vàng da ứ mật kéo dài Tại Bệnh viên Nhi Trung ương từ năm 1994 đãtiến hành phẫu thuật Kasai cho những bệnh nhân bị TMBS, cũng đã có một sốnghiên cứu được tiến hành về bệnh nhưng hiệu quả điều trị, các diễn biến sauphẫu thuật…là những vấn đề còn chưa được nghiên cứu đầy đủ

Xuất phát từ những vấn đề trên chúng tôi tiến hành nghiên cứu đề tài:

“Nhận xét một số biến chứng thường gặp và kết quả điều trị bệnh nhân teo mật bẩm sinh sau phẫu thuật Kasai tại bệnh viện Nhi Trung Ương” với các

mục tiêu nghiên cứu:

1 Mô tả một số biến chứng thường gặp của bệnh nhân TMBS sau phẫu thuật Kasai tại Bệnh viện Nhi Trung ương từ 6/2010 – 6/2016.

2 Nhận xét kết quả điều trị bệnh nhân TMBS sau phẫu thuật Kasai.

CHƯƠNG 1 TỔNG QUAN TÀI LIỆU

1.1 Tổng quan về teo mật bẩm sinh

1.1.1 Khái niệm về TMBS

Teo mật bẩm sinh là bệnh lý đặc trưng bởi tình trạng viêm tiến triển, tựphát của hệ thống đường mật, làm tắc nghẽn và phá hủy toàn bộ đường mậtngoài gan cùng với sự thay đổi kích thước của hệ thống đường mật trong gan,dẫn tới sự xơ hóa đường mật và tiến triển thành xơ gan [1], [2], [6], [7]

Tác giả Charles West (1816 – 1892) ở Anh (Hospital for Sick Children

at Great Ormond Street), đã mô tả một ca bệnh TMBS ở một trẻ gái 13 tuầntuần tuổi với biểu hiện vàng da, phân bạc màu và nước tiễu sẫm màu

Năm 1892 John Thomson từ Scotland mô tả 50 ca bệnh TMBS và chorằng đường mật bị hẹp do sự thiếu phát triển và bị phá hủy thậm chí biến mấtcủa đường mật do quá trình viêm tiến triển ra toàn bộ đường mật

Năm 1916, tác giả Holmes đã chia TMBS thành 2 loại: chữa được vàkhông chữa được

Năm 1940 William Ladd của đại học Harvars đã báo cáo 9 trường hợpTMBS đã phẫu thuật thực hiện nối ống mật chủ với tá tràng thuộc type teomật có khả năng chữa được 5 bệnh nhân sống từ 5 – 13 năm sau phẫu thuật

Những bệnh nhân còn lại được xếp vào nhóm teo mật không có khảnăng chữa khỏi là những trường hợp không có vết tích của các quản mật củađường mật để có thể nối với ruột non [10],[11].

Năm 1959, lần đầu tiên tác giả Morio Kasai đã công bố kĩ thuật mới nốirốn gan với hỗng tràng trên bệnh nhân TMBS tại Nhật Bản, sau đó vào năm

1963 tại Đức và năm 1968 tại Anh Sau phẫu thuật Kasai khoảng 70% bệnhnhân hết vàng da nhưng chỉ khoảng 20% sống quá 2 năm, ở các trung tâmkhác con số này thậm chí còn thấp hơn và mặc dù phẫu thuật có thành côngquá trình xơ gan vẫn diễn ra từ từ gây nên thất vọng lớn ở hầu hết các bệnhnhân Một số nhà phẫu thuật cho rằng thậm chí phẫu thuật thành công thìcũng chỉ có tác dụng kéo dài sự chịu đựng của bệnh nhân TMBS Phần lớnbệnh nhân TMBS phẫu thuật hay không phẫu thuật sẽ tử vong [10]

Đến những năm giữa thập niên 80, ghép gan trở thành một phương thứcđiều trị mới cho bệnh nhân TMBS, sự ra đời của cyclosporine một loại thuốc

ức chế miễn dịch đã kéo dài thời gian sống sau ghép cho bệnh nhân và Việnnghiên cứu quốc gia Hoa Kỳ đã khẳng định ghép gan là liệu pháp điều trịthích hợp cho bệnh nhân suy gan giai đoạn cuối bao gồm TMBS [10]

Từ năm 1994 phẫu thuật Kasai đã được tiến hành tại Bệnh viện NhiTrung Ương

do giải thích tại sao tỷ lệ mắc bệnh cao tại Châu Á và Tây Thái BìnhDương vẫn chưa rõ ràng.

Về giới một số nghiên cứu cho thấy tỷ lệ nữ mắc bệnh cao hơn nam (54– 69%) [16] trong khi một nghiên cứu ở Thụy Điển lại cho tỷ lệ mắc bệnh ở

nữ thấp hơn nam (40%) [17]

Mùa:

Một số nghiên cứu ở Châu Âu cho thấy có sự gia tăng tần suất trẻ bịTMBS sinh vào tháng 11, tháng 3 ở Thụy Điển [17] và tháng 9 ở Anh và xứWales [18] Một báo cáo từ 8 bang ở Mỹ cho thấy trẻ thụ thai vào mùa xuân

có tần suất bị bệnh cao so với trẻ được thụ thai vào mùa đông (OR 2.33, 95%

CI 1.05 – 5.16) [19] Tương tự tại Nhật Bản tần suất mắc bệnh cao nhất vàomùa lạnh từ tháng 12 đến tháng 3 [13]

1.1.4 Tổn thương giải phẫu bệnh của TMBS

1.1.4.1 Đại thể

- Gan: mức độ tổn thương như màu sắc, mật độ kích thước phụ thuộcvào từng giai đoạn tiến triển của bệnh Nếu ở giai đoạn sớm gan ứ mật nhẹ,gan to nhưng mật độ mềm thì ở giai đoạn muộn gan ứ mật nhiều hơn biểuhiện gan màu xanh thẫm, chắc vừa hoặc cứng chắc, mặt gan có thể vẫn nhẵnbóng hoặc gồ ghề, có các u cục nhỏ, gan xơ đầu đinh, bề mặt có nhiều mạchmáu tăng sinh và bạch mạch giãn phù nề [3], [20]

- Đường mật ngoài gan: có thể teo một phần hoặc toàn bộ Túi mậtkích thước bình thường hoặc nhỏ, đôi khi chỉ còn là dải xơ hoặc vết tíchcủa túi mật [3]

1.1.4.2 Vi thể:

- Những tổn thương đặc trưng của TMBS là sự tăng sinh các ống mậttân tạo xung quanh các khoảng cửa và xuất hiện các cục mật đặc làm tắcnghẽn ống mật Các tổn thương khác có thể gặp như: Các tế bào khổng lồ, tế

bào viêm xâm nhập khoảng cửa, các hình ảnh thoái hoá của các tế bào gan và

tế bào biểu mô đường mật hoặc hình ảnh hoại tử tế bào gan Có thể thấy các

bè gan mất cấu trúc, sắp xếp hỗn độn Trong nhu mô gan các tế bào gan ở các bègan thoái hoá: Nhân nhỏ, bào tương rộng không đều, lấm tấm hạt gây chèn épmao mạch nan hoa Nhiều cục mật ở khe các tế bào gan do ứ đọng [21],[22]

Hình ảnh xơ gan được quan sát trên từng giai đoạn khác nhau của bệnh,

sự xơ hóa do sự phát triển từ từ của các tổ chức liên kết ở khoảng cửa, các bè

xơ tăng sinh mạnh từ khoảng cửa chen vào giữa các tế bào nhu mô gan, phânchia nhu mô gan thành các đảo có kích thước không đều nhau [21],[22]

Giai đoạn < 7 tuần tuổi: Trong giai đoạn này ở vùng cửa có biểu hiệncủa tắc đường mật ngoài gan Đó là hình ảnh viêm phù nề, giãn các mạch bạchhuyết và tăng sinh các tiểu quản mật ngoại vi ở vùng cửa Sự tăng sinh tiểuquản mật ngoại vi ở vùng cửa, tạo thành một đường viền giới hạn giữa các tổchức liên kết và nhu mô gan quanh cửa Những biểu hiện tổn thương ống mậtvào cuối giai đoạn này là sự phá huỷ do viêm, thể hiện bằng những di tích cònlại của những ống mật ngoài của gan và sự biến mất của các ống mật trongphân thuỳ gan [23]

Quá trình xơ hóa gan bắt đầu diễn ra từ 7 – 8 tuần tuổi, bắt đầu từ vùngcửa và quanh cửa, sự xâm nhập dày đặc các tế bào viêm, số lượng các ốngmật giảm dần, xuất hiện các cục mật đặc trong lòng ống mật, các tế bào gandần bị phá hủy và hoại tử Sau 10 tuần quá trình xơ hóa từ vùng quanh cửa,ngoại vi dần bao quanh nhu mô gan, chít hẹp đường mật, các tổ chức xơ nốivới nhau tạo thành các vòng xơ dẫn tới tình trạng xơ gan mật [23],[24]

1.1.5 Cơ chế bệnh nguyên – bệnh sinh:

Cho tới nay những hiểu biết về cơ chế bệnh nguyên và bệnh sinh củacác tổn thương gan và hệ thống đường mật trong TMBS vẫn không thay đổi

trong những năm gần đây Một số giả thuyết về nguyên nhân gây bệnh đãđược đưa ra như: nhiễm virus, cơ chế tự miễn, bất thường về miễn dịch, cácrối loạn về gen hay nguyên nhân do nhiễm độc…

1.1.5.1 Giả thuyết do nhiễm virus:

Những nghiên cứu về dịch tễ học đã chỉ ra vai trò bệnh nguyên của cácloại virus gây TMBS cũng như trong viêm gan tự phát Năm 1974 BenjaminLanding đề xuất vai trò của viêm gan B trong TMBS nhưng những nghiêncứu sau đó đã chỉ ra không có mối liên quan giữa TMBS và các virus viêmgan (A, B, C)

Trong những năm sau, Cytomegalovirus (CMV) được xem là cănnguyên của TMBS và viêm gan sơ sinh vì hầu hết trẻ bị TMBS hay viêm gan

sơ sinh đều nhiễm CMV Mặc dù một nghiên cứu gần đây ở Thụy Điển đã chỉ

ra sự lưu hành kháng thể kháng CMV mức độ cao trong máu của các bà mẹ

có con bị TMBS và tìm thấy khoảng 50% DNA của CMV được thấy tronggan của trẻ bị TMBS [25] Một nhóm nghiên cứu ở Canada đã không chứngminh được sự tồn tại của CMV trong những đường mật còn lại của 12 bệnhnhân TMBS [26] Tuy nhiên vai trò của CMV vẫn chưa được nghiên cứu trênnhững trên những đa trung tâm với sự kiểm soát đúng đắn

Reovirus: đặc biệt là reovius type 3 đã được nhắc tới trong căn nguyêngây TMBS, những tổn thương về đường mật gan tương tự trong TMBS đãđược quan sát thấy ở những chuột mới sinh nhiễm retrovirus [27] Một nhómkháng nguyên của retrovirus đã được tìm thấy ở đường mật còn lại của bệnhnhân TMBS và ở khỉ Rherus bị TMBS Nghiên cứu kháng thể khángretrovirus trong huyết thanh của trẻ TMBS cũng không thuyết phục, bằngchứng về sự xuất hiện của IgG rerovirus ở bệnh nhân TMBS cũng không thực

sự rõ ràng Steel và cộng sự đã thất bại trong phát hiện ra DNA của reovirus

trong mô gan của 14 bệnh nhân TMBS, 20 bệnh nhân viêm gan sơ sinh và 16chứng bằng kỹ thuật PCR Đối lập với nghiên cứu này, Tyler đã báo cáo bằngchứng về nhiễm reovirus trong mô gan và đường mật ở 55% bệnh nhân bịTMBS bằng kĩ thuật PCR và chỉ 8 – 15% ở bệnh nhân thuộc nhóm chứng và

ở trẻ dưới 1 tuổi mắc các bệnh gan khác Trong tương lại, những nghiên cứu

về vai trò của Reovirus cần được tiến hành trên nhiều bệnh nhân và trên nhiềutrung tâm hơn [2]

Rotavirus: các nghiên cứu gần đây chú ý đến rotavirus nhóm C đượcxem như một căn nguyên của TMBS Riepehoff - Talty và cộng sự đã sử dụng

kĩ thuật PCR để tìm bằng chứng của rotavirus nhóm C trên các mô gan đườngmật của bệnh nhân 10 trong số 18 bệnh nhân TBMS có sự hiện diện củarotavirus nhóm C so với 0 /12 bệnh nhân mắc bệnh gan khác thuộc nhómchứng [28] Ngược lại, Bobo và cộng sự đã thất bại trong nghiên cứu tìm bằngchứng về rotavirus nhóm A, B, C ở 10 bệnh nhân bị TMBS và 14 bệnh nhânkhác thuộc nhóm chứng Gần đây Allen và cộng sự đã xác định được 2 chuỗiRRV và SA11 là căn nguyên trực tiếp gây tổn thương đường mật [29]

Ngoài ra một nghiên cứu ở Argentina cho thấy vai trò của Humanpapilloma virus (HPV) khi tìm thấy ở 16/18 bệnh nhân TMBS có nhiễm HPV

so với không bệnh nhân nào ở nhóm chứng

Một nghiên cứu gần nhất ở Hannover trên mẫu sinh thiết gan của 74bệnh nhân TMBS cho khoảng 50% mẫu có dương tính với virus (reovirus:33%, CMV: 11%, adenovirus: 1%, enterovirus: 1,5%) [23]

1.1.5.2 Tổn thương miễn dịch

Theo Schreiber và Kleinman TMBS là kết quả của rất nhiều nguyênnhân như virus, độc chất làm tổn thương biểu mô đường mật dẫn tới sự bộc lộhoặc thay đổi các kháng nguyên mới trên bề mặt biểu mô đường mật, tạo điều

kiện cho các tế bào của hệ thống miễn dịch hiện diện từ đại thực bào đến tếbào lympho T Tế bào T gây độc và sau đó là Th1 được xem là nguyên nhângây tổn thương tế bào biểu mô đường mật, thậm chí dẫn tới xơ gan và tắc cácđường dẫn mật ngoài gan Một số nghiên cứu đã cho thấy vai trò của tế bào Tgây độc trong bệnh sinh của TMBS Năm 1977, Gosseye đã chứng minh các

tế bào lympho có liên quan đến mô ở khoảng cửa trên bệnh nhân TMBS, sau

đó Bill và cộng sự đã ghi nhận mối liên quan giữa tế bào viêm một nhân vớitổn thương viêm hoại tử tế bào biểu mô ở những đường mật còn lại [3]

Năm 1995, Ohya và cộng sự đã chỉ ra sự thâm nhập của tế bào lymphotrong biểu mô đường mật ở bệnh nhân chẩn đoán TMBS [21] Vai trò của tếbào lympho T như là một tế bào trung gian tham gia vào phản ứng viêm vàtrình diện kháng nguyên ở gan

Davenport và cộng sự đã chứng minh sự ưu thế của tế bào CD4 và tếbào NK ở gan và đường mật ngoài gan ở bệnh nhân TMBS Ông cũng chỉ ra

sự tăng đại thực bào CD 68+ ở khoảng cửa và đường mật còn lại ở bệnh nhânTMBS là một yếu tố tiên lượng xấu cho các bệnh nhân sau phẫu thuật Kasai.Ngoài ra một số nghiên cứu còn chỉ ra vai trò của TNFα trong TMBS [31]

Bên cạnh đó một số nghiên cứu về vai trò của HLA đối với TMBS,Silviera và cộng sự [32] báo cáo sự hiện diện của HLA – B12 trên 49%bênh nhân TMBS so với 23% trên nhóm chứng và mối liên hệ giữahaplotype A9 –B5 với TMBS ở Châu Âu trong khi một số nghiên cứu ởNhật Bản lại cho thấy vai trò của A33, B44 và DR6 và gần đây nhất A –Kader và cộng sự đã báo cáo về sự tăng HLA – B8 và DR3 ở 10 trong số 18bệnh nhân TMBS ở Ai Cập [33]

sự báo cáo 10 trong 11 bệnh nhân TMBS có kháng thể ANCA với mức IgMcao hơn so với nhóm chứng hay theo Bruch có sự truyền các kháng thể từngười mẹ sang cho trẻ và giả thuyết về sự tổn thương đường mật do cáckháng thể này [2], [3], [34].

1.1.5.4 Giả thuyết do thiếu sót bẩm sinh

Các bằng chứng trên một số ca bệnh TMBS đã chỉ ra nguyên nhân gâybệnh là do sự thiếu sót bẩm sinh của cây đường mật Giả thuyết do di truyền

là nguyên nhân TMBS có vai trò trong nhóm TMBS có kết hợp với các bấtthường bẩm sinh khác như đảo ngược phủ tạng và bất thường lách (hội chứngBASM: biliary atresia splenic malformation) do gen CFC1 mã hóa choprotein cryptic Đột biến dị hợp gen CFC1 đã tìm thấy trong 5 trên 10 bệnhnhân TMBS với hội chứng BASM 17 Tần suất đột biến ở trẻ có hội chứngBASM cao gấp 2 lần ở trẻ khỏe mạnh Do đó đột biến gen CFC1 có thể gâyhội chứng BASM nhưng chưa đủ để kết luận là nguyên nhân gây bệnh [2]

Một nghiên cứu trên chuột khi gây đột biến vùng trên NST số 4 đãgây ra sự phát triển bất thường của hệ thống gan mật

Gần đây gen JAGGED1 đã được tìm thấy trên một số ca bệnh TMBS.Gen JAGGED1 và HNF1 quy định sự phát triển của ống và biểu mô đườngmật ngoài gan và túi mật được tìm thấy trong TMBS và thiểu sản đường mậtKohsaka và cộng sự đã tìm thấy đột biến trên JAGGED1 ở 9 trên 102 bệnh

nhân TMBS Bệnh nhân không có kiểu hình của hội chứng Alagille và tiênlượng bệnh ở nhóm này thường xấu hơn [2],[34].

1.1.5.5 TMBS do nhiễm độc tố

Bằng chứng về giá trị cao về giả thuyết TMBS do nhiễm độc tố đượcnhắc tới từ 3 báo về chùm bệnh bùng phát trên đàn cừu ở Australia năm 1964,

1988 và 2007, trong mỗi vụ dịch cừu cái sinh con đã sống trên vùng đất trước

đó đã bị lũ lụt Những con cừu non sinh ra gầy yếu, vàng da, phân bạc màuthậm chí bị chết và sinh thiết gan của những con cừu này có hình ảnh củaTMBS Giả thuyết về cừu mẹ đã ăn cỏ có chứa độc tố trên vùng đất ngập lụttrước đó Tuy nhiên hiện nay chưa có ghi nhận những chất độc thực sự gâyTMBS ở người cũng như động vật [36]

1.1.6 Phân loại teo mât bẩm sinh:

Có rất nhiều cách phân loại teo mật bẩm sinh được sử dụng như phânloại theo lâm sàng, theo giải phẫu bệnh…

1.1.6.1 Phân loại theo lâm sàng:

- Teo mật bẩm sinh không kèm các dị tật bất thường khác: chiếm khoảng

70 – 85% các trường hợp TMBS Ở nhóm này, trẻ thường vàng da tiến triểndần trong 2 tháng đầu kết hợp với phân bạc màu

- Teo mật kết hợp với các dị dạng khác: hội chứng BASM (BiliaryAtresia Splenic Malformation), gặp khoảng 10 -15% trường hợp TMBS, các

dị dạng bao gồm: bất thường lách, đảo ngược phủ tạng, bất thường xoay, giánđoạn tĩnh mạch chủ dưới và bất thường về tim, các dữ liệu cho thấy tiên lượngsau phẫu thuật ở nhóm BASM không tốt so với nhóm không có dị tật kèmtheo [37],[38]

- Teo mật có nang: Teo đường mật ngoài gan đặc trưng bởi sự teo hoặcvắng mặt hoặc do viêm gây hủy hoại cây đường mật, Tuy nhiên khoảng 10%

các trường hợp có sự hình thành các nang đường mật, có thể dẫn tới sự chẩnđoán nhầm với nang ống mật chủ Những trường hợp teo mật có nang tiênlượng sau phẫu thuật thường tốt hơn so với nhóm teo mật trong gan [37],[39]

1.1.6.2 Phân loại TĐMBS theo Hiệp hội phẫu thuật nhi khoa Nhật Bản (1976) [15]

Loại I: teo ống gan chung, có thể kết hợp với nang đường mật (5 – 10 %)Loại II: teo ống mật chủ (2 - 5%)

Loại III: teo đường mật ngoài gan và ống mật vùng rốn gan (>90%)

Hình 1.1: Phân loại các type teo mật bẩm sinh [15]

1.2 Triệu chứng lâm sàng, cận lâm sàng:

- Đài Loan đã sử dụng thẻ theo dõi màu phân trong TMBS cho các trẻ

sơ sinh, nếu bố mẹ thấy có sự bất thường màu phân của trẻ họ sẽ báo với bác

sỹ nhi khoa và tiếp tục được chẩn đoán có thực sự là TMBS Bất thường màuphân có độ nhạy 90% và độ đặc hiệu 100% trong TMBS và 90% ca TMBSđược sàng lọc trước 60 ngày tuổi [3],[4],[8]

Hình 1.2: Màu phân bất thường (1-3) và màu phân bình thường (4-7).

Nguồn Pediatrics, Vol 117(4) Trang 1148

- Nước tiểu sẩm màu do một lượng lớn bilirubin trực tiếp được bài tiếtqua thận

- Một số các trường hợp TMBS vào viện lần đầu tiên với biểu hiện xuấthuyết não do thiếu vitamin K gây rối loạn đông máu Tại Hà Lan có khoảng8% bệnh nhân vào viện do xuất huyết não [10]

- Gan to và mật độ gan thay đổi tùy theo giai đoạn tiến triển của bệnh:gan to và mật độ mềm gặp trong giai đoạn sớm do hiện tượng ứ mật, kíchthước gan lớn dần theo tuổi của trẻ

- Hầu hết trẻ TMBS có sự phát triển thể chất và cân nặng hoàn toànbình thường trong những tháng đầu, thậm chí cho đến lúc phẫu thuật Một số

có tình trạng suy dinh dưỡng hay nhưng bệnh lý bẩm sinh kèm theo ảnhhưởng đến dinh dưỡng của trẻ

1.2.2 Cận lâm sàng:

* Sinh hóa máu

- Bilirubin tăng chủ yếu bilirubin trực tiếp

- Transamine tăng: AST, ALT tăng nhẹ GGT (Gamma GlutamylTranspeptidese) tăng cao ALP (Phosphatase kiềm) tăng

- Tỉ lệ Prothrombin có thể bình thường hoặc giảm

* Siêu âm ổ bụng

Hiện nay siêu âm gan mật vẫn được xem là phương tiện chẩn đoán hìnhảnh được sử dụng đầu tiên ở bệnh nhi nghi ngờ TMBS Tuy nhiên độ chínhxác của siêu âm gan mật phụ thuộc khá nhiều vào kinh nghiệm của bác sỹ làmsiêu âm

Siêu âm được tiến hành tại ba thời điểm để đánh giá sự co bóp, đườngkính và chiều dài túi mật: lúc trẻ đói (sau bú 4h), sau khi trẻ bú 15 phút vàsau bú 1h

Mục đích của siêu âm gan mật nhằm đánh giá tình trạng túi mật: hìnhdạng, kích thước, thành túi mật và đường mật

Bảng 1.1: Kích thước túi mật bình thường

Kích thước túi mật Khi đói (cm) Sau bú (cm) Sau bú 30-60

phút (cm)

Chiều dài túi mật 2,05 ± 0, 34 2,35 ± 0,45 1,20 ± 0,25Chiều rộng túi mật 0,65 ± 0,23 0,80 ± 0,15 0,45 ± 0,15

Các dấu hiệu gián tiếp đánh giá teo mật bẩm sinh trên siêu âm có thể thấy:

- Túi mật kích thước nhỏ (đôi khi không nhìn thấy túi mật khi trẻ nhịn

bú hoặc chỉ nhìn thấy di tích túi mật), túi mật thành dày, bờ không đều

- Kích thước túi mật không thay đổi trước và sau khi trẻ bú, trườnghọp túi mật có kích thước nhỏ hơn bình thường và sự thay đổi kích thướctrước sau bú dưới 30% cũng không thể loại trừ TMBS.

- Dấu hiệu TC (triangular cord sign) hay dải xơ ở rốn gan được quan sáttrên siêu âm Nếu TC sign > 3mm được coi là dương tính và có giá trị caotrong chẩn đoán TMBS [40],[41]

Hình 1.3: Dải xơ ở rốn gan (Nguồn: Nelson Textbook of Pediatrics Edition 20)

* Chụp SPECT

- Chụp SPECT là phương pháp thăm dò chẩn đoán nhằm phát hiện sựđào thải các chất đồng vị phóng xạ qua đường mật xuống ruột Phương phápnày có giá thành cao và chỉ áp dụng được ở một số cơ sở y tế Chụp SPECTđược sử dụng từ hơn 20 năm để chẩn đoán phân biệt TMBS với các nguyênnhân gây tăng bilirubin trực tiếp khác Các báo cáo cho thấy độ nhạy củaSPECT khá cao thường tuy nhiên độ đặc hiệu thấp hơn dao động từ 40 –100% Bình thường, chất đồng vị phóng xạ được tế bào gan hấp thu, bài tiết

và đào thải xuống mật Trong teo mật bẩm sinh chất đồng vị này được hấp thu

ở gan nhưng không được bài tiết xuống ruột Chụp SPECT dương tính khikhông thấy chất đồng vị phóng xạ xuống ruột sau 24h [42]

* Sinh thiết gan

- Sinh thiết gan được xem như tiêu chuẩn vàng để chẩn đoán teo mậtngoài gan Theo một nghiên cứu, sinh thiết gan chẩn đoán đúng từ 96 – 98%các trường hợp với những mảnh sinh thiết có khoảng từ 5 – 7 khoảng cửa[52] Một số nghiên cứu cho thấy teo đường mật ngoài gan chỉ chẩn đoánđúng bằng từ 50 -99% và chẩn đoán nhầm 0 - 46% ca Chẩn đoán qua sinhthiết gan phụ thuộc nhiều vào mảnh sinh thiết lấy được, kinh nghiệm của nhàgiải phẫu bệnh Một mẫu sinh thiết ở giai đoạn sớm của bệnh có thể nhầmvới viêm gan sơ sinh, ngược lại khi giai đoạn muộn tổn thương quá nặng rấtkhó để chẩn đoán đúng [8],[9],[43]

- Tổn thương trên giải phẫu bệnh thường gặp bao gồm: cấu trúc tiểu thùygan vẫn còn mặc dù có xơ hóa ở khoảng cửa và quanh tiểu thùy gan Hai tổnthương đặc trưng là tăng sinh các ống mật tân tạo xung quanh khoảng cửa vàxuất hiện các cục mật làm nghẽn các ống mật Ngoài ra các tổn thương khôngđặc hiệu khác bao gồm các tế bào khổng lồ, viêm xâm nhiễm quanh khoảng cửa,hình ảnh thoái hóa của các tế bào gan và tế bào biểu mô đường mật hoặc hìnhảnh hoại tử tế bào gan [44]

* Chụp đường mật

- Chụp đường mật trong mổ: Là tiêu chuẩn vàng để chẩn đoán teo mậtbẩm sinh Với những bệnh nhân nghi ngờ teo mật bẩm sinh trong khi cácthăm dò khác chưa rõ ràng nên được mổ thăm dò chụp đường mật trong mổnhằm đánh giá xem chất màu có chảy bình thường vào ống tiêu hóa haykhông Nếu trẻ bị bệnh TMBS chất màu sẽ không thể chảy khỏi túi mật dođường mật bị tắc nghẽn lại Có thể loại trừ TMBS nếu đường mật bình thườnghoặc thông suốt Nếu xác định TMBS thì bệnh nhân nên được áp dụng phẫuthuật Kasai [2],[9]

- ERCP: chụp đường mật qua nội soi: Dữ liệu về sử dụng ERCP để chẩnđoán teo mật khá ít Ohnuma và cộng sự đã sử dụng ERCP cho 73 bệnh nhân bị

ứ mật và chẩn đoán được 47 ca TMBS [45] Hiện nay chụp đường mật qua da

hoặc chụp đường mật ngược dòng qua nội soi chẩn đoán TMBs ít dùng do kỹ

thuật này phức tạp đòi hỏi không chỉ chuyên môn, trang thiết bị cao

- MRCP: Một số nghiên cứu trước đây sử dụng MRCP (Magneticresonance cholangiopancreatography) để chẩn đoán TMBS tuy nhiên nghiêncứu của Norton gần đây đã đưa ra những giới hạn của MRCP khi phân biệtnhững trường hợp ứ mật ngoài gan nặng và TMBS MRCP là một phươngpháp chẩn đoán không xâm nhập có độ chính xác cao nhưng nó phụ thuộcnhiều vào kinh nghiệm cả nhà Xquang [9]

Cận lâm sàng:

Siêu âm gan mật: là phương pháp chẩn đoán có độ chính xác cao, antoàn cho bệnh nhân với những mô tả về kích thước và hình thái túi mật như:túi mật nhỏ, thành dày, bờ méo mó không đều, TC (+), đôi khi túi mật chỉ cònlại di tích

Với những trường hợp khó chẩn đoán nghi ngờ TMBS có thể làm thêmcác xét nghiệm khác như chụp SPECT, sinh thiết gan qua da hoặc mổ thăm dòchụp đường mật trong mổ

1.2.3 Chẩn đoán phân biệt

TMBS với các triệu chứng lâm sàng không điển hình nên rất dễ chẩnđoán nhầm với các nguyên nhân vàng da ứ mật khác Các nguyên nhân cànphân biệt với TMBS bao gồm các nhiễm trùng bẩm sinh: virus, kí sinh trùng,nhiễm khuẩn huyết , nhóm rối loạn chuyển hóa: galactosemia, tyrosinemia,rối loạn dung nạp fructose, thiếu alpha1 – antitripsin, thiếu hụt citrin , nhómrối loạn tích lũy: ứ sắt sơ sinh, Niemann Pick typ C, Gaucher, Glycogenosetype IV, nhóm các rối loạn di truyền: Alagille, hội chứngTurner, hội chứngDown, ARC, các bệnh ứ mật có tính chất gia đình: PFIC, thiếu BSEP, MDR3,hội chứng Byler, rối loạn tự phát: viêm gan sơ sinh tự phát, thiểu sản đườngmật Ngoài ra còn gặp ở các nguyên nhân khác như vàng da do thuốc và độcchất: kháng sinh, nuôi dưỡng tĩnh mạch Nhóm nguyên nhân ngoài gan: nangống mật chủ, viêm xơ đường mật, khối u [46]

ba chỗ phân nhãnh của tĩnh mạch và động mạch gan, cắt dải xơ vùng rốn gan,nối rốn gan với hỗng tràng theo kiểu Roux en Y nhằm mục đích dẫn lưu mậtxuống ruột hạn chế sự ứ đọng mật tại các tế bào gan và giúp cho quá trình tiêuhóa thức ăn [8],[11],[46]

- Tuy nhiên trong trường hợp sự lưu thông và tình trạng ứ mật được cảithiện ở một số bệnh nhân quá trình xơ hóa gan vẫn diễn ra từ từ sau phẫuthuật và bệnh nhân cần phải ghép gan sau này

Đánh giá kết quả của phẫu thuật Kasai [10],[47],[48]

- Thành công: phân vàng liên tục, hết vàng da trên lâm sàng, xétnghiệm bilirubin huyết thanh < 34 mmol/l sau phẫu thuật 6 tháng

- Phẫu thuật thất bại: vàng da tiến triển, phân bạc màu và bilirubin > 34mmol/l hoặc bệnh nhân tử vong

1.3.2 Điều trị hỗ trợ:

- Corticoid: sử dụng corticoid sau phẫu thuật Kasai để cải thiện kết quả

điều trị vẫn còn nhiều tranh cãi Một số giả thuyết cho rằng corticoid có vaitrò trong quá trình vận chuyển, lưu thông của muối mật đồng thời làm giảmphản ứng viêm [10] Nghiên cứu của Rui và cộng sự cho thấy sử dụngcorticoid trong 12 tuần đầu sau phẫu thuật làm giảm tần suất viêm mật, giảmvàng da và tăng tỷ lệ sống sau 2 năm của bệnh nhân sau phẫu thuật [49] Tuynhiên một nghiên cứu ngẫu nhiên mù đôi có đối chứng cho thấy vai trò củacorticoid chỉ thể hiện trong 1 tháng sau phẫu thuật và không có ý nghĩa ở thờiđiểm 6 – 12 tháng [10]

- Thuốc lợi mật:

+ Ursodeoxycholic acid: là acid mật ưa nước, có tác dụng kích thíchbài tiết mật, ổn định màng tế bào, giảm giải phóng các gốc tự do, ngăn sựchết theo chương trình của các tế bào gan, trong các bệnh lý gan mật đặcbiệt là xơ gan mật nguyên phát, thuốc có tác dụng làm giảm men gan, cảithiện tình trạng mô gan và chất lượng cuộc sống, giảm tỷ lệ tử vong vàghép gan, tuy nhiên tác dụng của thuốc chưa rõ ràng và còn thiếu bằngchứng lâm sàng [10],[46]

Liều khuyến cáo nên dùng: 15 – 30 mg/kg/ngày, không nên quá 30mg/kg/ngày, liệu pháp điều trị nên tiếp tục đến khi bilirubin toàn phần dưới 15mg/dL.

+ Phernobacbital: được sử dụng như một thuốc làm tăng bài xuất mật

do tăng hoạt động của bơm Na+K+ATPase nhưng bằng chứng về tính hiệu quảcủa phernobacbital vẫn còn rất ít

- Chế độ dinh dưỡng cho bệnh nhân

Dinh dưỡng là vấn đề phổ biến và gây ảnh hưởng rất lớn tới hiệu quảđiều trị Tình trạng dinh dưỡng kém ảnh hưởng đến chất lượng cuộc sống vàgây trở ngại khi ghép gan

Các yếu tố ảnh hưởng đến sự hấp thu thức ăn ở bệnh nhân TMBS baogồm: kém hấp thu do tình trạng ứ mật, viêm gan mạn tính, mất túi mật Dovậy tổng năng lượng cung cấp cho trẻ TMBS xấp xỉ 150%, đối với trẻ bịTMBS sử dụng sữa MCT rất cần thiết cho trẻ bởi năng lượng cao và hấp thu

dễ dàng [10],[46], [44]

- Bổ sung vitamin tan trong dầu

Thiếu hụt các loại vitamin tan trong dầu: A, D, E, K rất phổ biến ở trẻteo mật bẩm sinh do tình trạng ứ mật sau phẫu thuật, do đó cần kiểm tra, đánhgiá tình trạng thiếu vitamin để bổ sung cho trẻ Một nghiên cứu trên 92 bệnhnhân TMBS cho thấy sự thiếu hụt các vitamin tan trong dầu ở tất cả các thờiđiểm nghiên cứu: vitamin A (29 -36% bệnh nhân), vitamin D (21 – 37%),vitamin K (10 -22%) và vitamin E (16 – 18%) Sự thiếu hụt các vitamin cóliên quan đến mức bilirubin trong huyết thanh Mức thiếu hụt phổ biến (15 –100%) ở trẻ có bilirubin toàn phần trên 2 mg/dL [22],[44],[50],[51]

1.3.3 Ghép gan

Chỉ định cần ghép gan phổ biến nhất ở trẻ nhỏ là do teo mật bẩm sinh,khoảng 60 – 80% bệnh nhân TBMS cần phải ghép gan sau phẫu thuật Trongmột nghiên cứu về TMBS tại Bắc Mỹ tỷ lệ ghép gan trong 2 năm đầu đời baogồm những bệnh nhân phẫu thuật Kasai thành công [6],[7]

Những dấu hiệu cần phải ghép gan ở bệnh nhân TMBS bao gồm [46]:

- Thất bại sau phẫu thuật Kasai:

- Tăng áp lực tĩnh mạch cửa

- Xuất huyết tiêu hóa tái diễn

- Cổ chướng dai dẳng làm ảnh hưởng đến chức năng hô hấp

- Hội chứng gan phổi

- Tăng áp phổi

- Suy chức năng gan

- Ứ mật tiến triển

- Rối loạn đông máu, thất bại nuôi dưỡng…

Từ năm 2002, các nhà nghiên cứu đã đưa ra chỉ số PELD nhằm tiênlượng khả năng ghép gan cho các bệnh nhân bị bệnh gan mạn tính trong đó cóbệnh lý teo mật bẩm sinh Chỉ số PELD được tính theo công thức dựa vào cácbiến số: albumin (g/l), bilirubin (mg/dl) và INR (prothrombin time: đánh giáchức năng đông máu của gan) Chỉ số PELD của các bệnh nhân sẽ tạo ra một

hệ dữ liệu bệnh nhân cần ghép gan và những trường hợp được ưu tiên ghépgan [10],[15],[46]

1.3.4 Các biến chứng sau phẫu thuật Kasai

1.3.4.1 Các biến chứng sớm sau mổ:

Biến chứng do phẫu thuật hiếm gặp bao gồm các biến chứng của phẫuthuật như: dính tắc ruột, bục vết mổ, rò ruột, lồng ruột ở chân của quai ruộtRoux – en –Y, thoát vị hay nhiễm trùng vết mổ Biến chứng chảy máy từ cửagan hoặc rò mật từ chỗ nối là những biến chứng đặc biệt sau phẫu thuật nhưngrất hiếm gặp

Một số biến chứng sớm sau mổ có thể gặp như: nhiễm trùng đườngmật sớm trong tuần đầu sau phẫu thuật, các rối loạn điện giải hay suy gancấp sau mổ [46]

1.3.4.2 Biến chứng nhiễm trùng đường mật

Viêm mật sau mổ là biến chứng thường gặp nhất ngay khi phẫu thuậtthành công và hay gặp nhất trong năm đầu tiên sau phẫu thuật Khoảng 30 –

60 % trường hợp viêm mật sau phẫu thuật và viêm mật có thể xảy ra từ tuầnđầu tiên sau phẫu thuật Vi khuẩn thâm nhập từ đường ruột và đường mật làmột điều không thể tránh khỏi sau phẫu thuật Kasai, quá trình viêm ngượcdòng có thể phát triển trong và sau khi nhiễm virus do quá trình tiêu hóa thức

ăn bị hạn chế bởi giảm sự lưu thông của dịch mật và muối mật và giảm sự lưuhành các cytokine trong dịch mật [2],[5],[46]

Biểu hiện lâm sàng gồm: dấu hiệu nhiễm trùng, vàng da tăng lên, phânbạc màu, bụng chướng, có thể cấy máu dương tính Nhiễm trùng đường mật

có thể xảy ra nhiều lần, nặng và điều trị kháng sinh từ 2 đến 3 tuần Nhữngnhiễm trùng tái diễn nên được dự phòng bằng kháng sinh

Tần suất viêm mật có ảnh hưởng đến sự thành công của phẫu thuậtKasai Một báo cáo cho thấy tần suất viêm mật làm giảm tỉ lệ sống ở bệnh

nhân bao gồm ở cả nhóm có lưu thông mật tốt và không tốt, số lần viêm mậtcàng nhiều, xơ gan càng nhanh và hiệu quả sau phẫu thuật càng giảm [2],[5],[9],[46],[52].

Các nhà phẫu thuật đã thực hiện một số kỹ thuật trong phẫu thuật đểhạn chế biến chứng viêm mật sau phẫu thuật như: tạo van chống trào ngượchay tạo đường dẫn từ ruột [49]

1.3.4.3 Xơ gan:

Lý do của quá trình xơ hóa gan tiến triển trong TMBS khi đã phẫu thuậtdẫn lưu mật thành công vẫn chưa thực sự rõ ràng Bệnh nhân sau phẫu thuậtKasai thành công, bilirubin thấp vẫn có thể tiềm ẩn quá trình ứ mật, tiến triểnthành xơ gan Tình trạng ứ mật mạn tính có thể do sự chuyển từ các tế bàogan thành các tế bào biểu mô đường mật nhằm tăng khả năng lưu chuyển củamuối mật Sự gia tăng các tế bào biểu mô đường mật đã tiết ra lượng lớn cơchất có vai trò điều tiết quá trình xơ hóa khoảng cửa Ngoài ra, một yếu tốkhác có thể gây xơ gan đó là quá trình viêm, các tế bào biểu mô đường mật bịphá hủy bởi phản ứng viêm tự miễn, tiến triển nguyên phát hay khởi đầu dovirus [2],[10],[34]

1.3.4.4 Tăng áp lực tĩnh mạch cửa:

Hơn một nửa bệnh nhân TMBS tiến triển dần đến xơ gan và tăng áptĩnh mạch cửa thậm chí khi phẫu thuật thành công, dẫn lưu mật sau mổ tốt.Những vị trí giãn tĩnh mạch bao gồm: thực quản, dạ dày, hỗng tràng nơi vị trínối của quai Roux và hậu môn trực tràng Trong một số trường hợp, tăng áptĩnh mạch cửa kết hợp với tình trạng suy chức năng gan tiến triển có thể kèmtheo vàng da kéo dài Xuất huyết tiêu hóa do giãn vỡ tĩnh mạch xảy ra ở 20-60% bệnh nhân TMBS Một nghiên cứu của trường đại học Colorado, trong

134 bệnh nhân TMBS có 29% xuất huyết tiêu hóa do giãn vỡ tĩnh mạch thực

quản, sau 5 tuổi, 40% bệnh nhân có ít nhất 1 lần xuất huyết tiêu hóa và tănglên 60% khi 10 tuổi [53] Một số phương pháp được sử dụng để phòng ngừaxuất huyết tiêu hóa bao gồm sử dụng thuốc uống như Β blockers(propranolon), somatostatin vasopressin hay tiêm xơ qua nội soi hay phẫuthuật [54] Phẫu thuật nối cửa chủ trong gan qua đường tĩnh mạch cảnh(Transjugular Intrahepatic Portosystemic Shunt - TIPS): được sử dụng khi cácphương pháp trên không kiểm soát được chảy máu Tuy nhiên đây là một kỹthuật khó và hiếm được sử dụng trên bệnh nhân TMBS do xơ quanh khoảngcửa, hệ tĩnh mạch nhỏ, chỉ thực hiện khi cân nặng bệnh nhân từ 12kg đến15kg, tuy nhiên kỹ thuật TIP có thể tạm thời khống chế tăng áp tĩnh mạchcửa, đặc biệt trên bệnh nhân cần kiểm soát trước khi ghép gan [2].

1.3.4.5 Hội chứng gan phổi và tăng áp phổi:

Hội chứng gan phổi và tình trạng tăng áp phổi xảy ra trên nhưng bệnhnhân có bệnh gan mạn tính nặng

Hội chứng gan phổi:

Hội chứng đặc trưng bởi tình trạng giảm oxy máu do giãn động mạchphổi, tím tái, khó thở do xơ gan có hoặc không có tăng áp tĩnh mạch cửa vàkhông bao gồm bệnh lý tim mạch hay bệnh phổi tiên phát trước đó Tần suấttrên bệnh nhân xơ gan dao động từ 4% (Stoller et al 1995) đến 47% (Hopkins

et al 1992) Mối liên hệ giữa được mô tả lần đầu tiên bởi Fluckiger (1884) dựatrên quan sát của ông ở một bệnh nhân nữ xơ gan, tím và ngón tay, ngón chândùi trống, tuy nhiên tới năm 1997, Kenedy và Knudson đã mô tả hội chứnggan phổi như một biểu hiện lâm sàng đặc trưng bởi tình trạng giảm oxy máu

và giãn các mao mạch phổi [55]

Tiêu chuẩn chẩn đoán bao gồm: suy chức năng gan do bệnh lý gan mạntính (xơ gan) có hoặc không có tăng áp tĩnh mạch cửa và bất thường Oxy máuđộng mạch PaO2 ≤ 70 [56].

Nguyên nhân gây hội chứng gan phổi chưa thực sự rõ ràng có thể dotác động của các chất gây giãn mạch có nguồn gốc từ ruột như oxit nitric,glucagon và yếu tố hoạt hóa tiểu cầu khi các chất này đi vào hệ tuần hoàn quashunt cửa chủ mà không qua gan Ngoài ra endothelin-1, TNFα hay sự dichuyển của vi khuẩn Gram âm từ ruột do sự tăng áp tĩnh mạch cửa có thể lànguyên nhân gây ảnh hưởng đến trương lực mao mạch phổi và gây nên sựgiãn quá mức các mao mạch phổi [55],[56]

Điều trị hội chứng gan phổi rất khó khăn, bằng chứng về tác dụng củacác thuốc điều trị còn nhiều hạn chế, mới dừng lại ở những báo cáo nhỏ, thửnghiệm không có đối chứng, kiểm soát Một số thuốc được cho là có tác dụngcải thiện tình trạng thiếu Oxy máu và giãn mao mạch phổi bao gồm: βblocker, ức chế cyclooxygenase, corticoid toàn thân, cyclophosphamide, ứcchế NO Trong những trường hợp nặng ghép gan là phương pháp tốt nhất.Hơn 80% các trường hợp cần ghép gan, nếu không ghép gan, tiên lượng bệnhrất xấu, bệnh nhân tử vong do các biến chứng của bệnh gan, một nghiên cứu

đã chỉ ra tỷ lệ tử vong là 41% quan sát trong 2,5 năm [56]

Tăng áp phổi

Tình trạng tăng áp phổi cũng là một biến chứng hiếm gặp sau phẫuthuật Kasai Tăng áp phổi do tình trạng xơ gan tăng áp tĩnh mạch chủ, tăng

áp phổi khi áp lực trung bình động mạch phổi > 25mHg lúc nghỉ ngơi và >

30 mmHg khi hoạt động, tăng trở kháng mạch phổi (>240 dynes/sec/cm-5).Nguyên nhân gây tăng áp phổi chưa rõ ràng có thể do tăng co mạch hoặcnghẽn mạch phổi, làm tăng sức cản động mạch phổi, hay ảnh hưởng của

endothelin, sự xuất hiện của shunt chủ phổi có thể làm tăng lượngendothelin tới phổi

Triệu chứng lâm sàng: ban đầu thường không có triệu chứng, khó thởkhi gắng sức, khó thở khi nằm, ngất hay nhịp tim nhanh Bệnh nhân tăng áptĩnh mạch cửa khi có dấu hiệu khó thở nên được siêu âm tim để đánh giá tăng

áp phổi Có thể sử dụng các thuốc điều trị tăng áp phổi trong những trườnghợp nhẹ như: β blocker, prostanoid, sildenafil, tuy nhiên những trường hợpvừa và nặng tiên lượng rất khó khăn

Đối với bệnh nhân cần ghép gan trong đó có TMBS, cần đánh giá tăng

áp phổi Những bệnh nhân có áp lực động mạch phổi trung bình< 35mmHg

và trở kháng mao mạch phổi < 240dynes/giây/cm5 có thể ghép gan, đối vớibệnh nhân có áp lực động mạch phổi > 35mmHg và trở kháng >240dynes/giây/cm5 cần điều trị trước khi ghép Tỷ lệ tử vong sau ghép xấp xỉ40% bệnh nhân có áp lực >35mmHg và lên đến 70 -100% bênh nhân có áplực động mạch phổi > 45mmHg [57]

1.3.4.6 Tạo nang đường mật trong gan

Biến chứng tạo nang đường mật sau mổ Kasai xảy ra khoảng 20%trường hợp thậm chí khi mổ thành công Có thể xuất hiện một nang hoặcnhiều nang, sự hình thành các nang sau phẫu thuật sẽ gia tăng nguy cơ viêmđường mật và ảnh hưởng đến tình trạng bệnh cũng như tỷ lệ tử vong Trongnhững trường hợp viêm đường mật cần điều trị tốt, có thể dẫn lưu nang vànhững trường hợp nặng có thể cần ghép gan [58]

1.3.4.7 Các bệnh ác tính:

Tình trạng xơ gan có thể phát triển thành các bệnh lý ác tình như: ungthư tế bào biểu bì gan, đường mật, u nguyên bào gan Vì vậy tất cả bệnh nhânTMBS có tình trạng xơ gan thứ phát trong giai đoạn tuổi nhỏ và khi trưởng

thành cần được kiểm tra alpha – fetoprotein và siêu âm để phát hiện sớm cáckhối u [10],[46].

1.3.4.8 Các biến chứng khác

Ngứa là một biến chứng thường gặp do tình trạng ứ mật Một nghiêncứu đa trung tâm trên 22 bệnh nhân teo mật phẫu thuật thành công có 40%bệnh nhân thường xuyên ngứa và 23% có biểu hiện ngứa trong các đợt viêmmật Tình trạng ứ mật làm tăng tĩnh lũy nhưng chất gây ngứa, truyền tới não,thay đổi dẫn truyền thần kinh dẫn tới, ngoài ra còn kích thích các receptorthần kinh trên da Mức độ ngứa có liên quan đến mức bilirubin trong máu

Một nghiên cứu trên 13 bệnh nhân TMBS bị ngứa, có 12 bệnh nhân đápứng với rifampin Naltrexone được sử dụng trong điều trị cai nghiện cũng cótác dụng chống ngứa do tình trạng ứ mật ở người lớn nhưng chưa có nghiêncứu trên trẻ em [59]

1.3.5 Kết quả điều trị teo mật bẩm sinh:

Trước khi phẫu thuật Kasai ra đời, hầu hết trẻ bị TMBS đều chết trước 2tuổi, sự phát triển của phẫu thuật Kasai ra toàn thế giới đã làm thay đổi tiênlượng của bệnh, tuy nhiên sau PT trẻ vẫn tử vong do các biến chứng của tìnhtrạng xơ gan mật, cho tới những năm 80 của thế kỷ 20 khi ghép gan ra đời,hiệu quả điều trị TMBS đã được cải thiện, do đó, hiệu quả điều trị TMBS ởcác nước phát triển có thể đạt tới 90% [46]

Ở các nước Châu âu, tỷ lệ thành công sau phẫu thuật Kasai đạt từ 30 –60% [60],[61] Tại Pháp xác suất sống sau PT 4 năm (không ghép gan) là48% [62], tại Anh là 51% [61], 37% ở Thụy Sĩ [63] Tỷ lệ ghép gan sau phẫuthuật ở Thụy Sĩ là 60%, 51% ở Pháp và 43% ở Anh [62],[51], theo các nghiêncứu xấp xỉ một nửa bệnh nhân cần ghép gan trong 2 năm đầu đời, 1/3 bệnhnhân có thể sống không cần ghép gan sau phẫu thuật 10 năm, ¼ bệnh nhân

sống sau PT 20 năm, tuy nhiên thậm chí khi phẫu thuật thành công bệnh nhâncũng sẽ phải đối mặt với các biến chứng thứ phát sau đó như nhiễm trùngđường mật, xơ gan tăng áp tĩnh mạch cửa

Tại Châu Á, nơi tần suất mắc TMBS cao nhất, rất nhiều nghiên cứu vềbệnh đã được công bố Ở Nhật Bản nghiên cứu của Nio trên 1381 bệnh nhân,

tỷ lệ thành công sau phẫu thuật đạt 62% và xác suất sống sau phẫu thuật 4năm đạt 59,2% [47], tại Malaysia xác suất sống 2 năm sau PT là 37%, nghiêncứu của HS Lai tại Đài loan xác suất sống không ghép gan 5 năm và 10 nămsau PT lần lượt là 34,8% và 30,5% [64]

Ở Việt Nam, phẫu thuật Kasai được thực hiện từ năm 1994, theonghiên cứu của Trần Ngọc Sơn và cộng sự, tỷ lệ thành công sau Pt là63,6%, xác suất sống sau phẫu thuật 2 năm và 5 năm tương ứng là 60% và58% [65], theo nghiên cứu của Hoàng Thị Xuyến, xác suất sống sót 3 nămsau phẫu thuật là 32,3% [66]

1.3.6 Các yếu tố tiên lượng sau phẫu thuật:

Tuổi phẫu thuật, kinh nghiệm của phẫu thuật viên, loại teo mật, kíchthước đường mật còn lại hay số đợt nhiễm trùng đường mật và mức độ nhiễmtrùng…là những yếu tố quan trong nhất quyết định thành công của bệnh nhânsau phẫu thuật Một thống kê cho thấy tỷ lệ sống sau 10 năm ở bệnh nhânphẫu thuật tại thời điểm 60 – 90 ngày tuổi đạt 30 -40% trong khi tỷ lệ này xấp

xỉ 60% ở nhóm bệnh nhân phẫu thuật trước 60 ngày tuổi [67] Do đó việcchẩn đoán và phẫu thuật sớm rất có ý nghĩa đối với bệnh nhân TMBS

Gần đây đã có một số nghiên cứu tập trung vào các phương pháp khôngxâm nhập thông qua các chỉ số để đánh giá mức độ xơ gan trên bệnh nhân sauphẫu thuật Kasai, đó là các chỉ số có liên quan đến tình trạng lâm sàng và theodõi bệnh nhân [2],[5]:

- Hyaluronic acid (HA): do các tế bào dự trữ chất béo tổng hợp, đượcvận chuyên trong hệ tuần hoàn bởi các receptor HA trên tế bào gan SEC, mức

HA trong huyết tương phản ánh sự suy giảm chức năng gan và tình trạng xơgan Nghiên cứu của Kobayashi đã chỉ ra mối liên quan giữa mức HA vàbilirubin ở bệnh nhân TMBS [5]

- Collagen typ IV và procollagen III peptid (PIIIP): xơ hóa gan làmtăng sản xuất các chất đông máu ngoại sinh bao gồm: collagen IV và PIIIP

Do đó sự tăng 2 chất này gián tiếp chỉ ra sự tăng sinh xơ ở gan [5]

- Endothelin: là chất do màng tế bào sản xuất làm co tĩnh mạch cửa.Tăng endothelin được quan sát ở bệnh nhân TMBS đặc biệt những bệnh nhân

có tăng áp lực tĩnh mạch cửa [5]

- α Glutathione –s – transferase (GST): là một enzyme do tế bào gansản xuất, có độ nhạy và độ đặc hiệu cao hơn aminotransferase khi đánh giátổn thương tế bào gan, GST cao hơn ở những bệnh nhân có nang đường mậttrong gan [5]

- TGFβ – 1: là yếu tố trung gian quan trọng trong quá trình tăng sinh

và tái tạo tế bào gan, tế bào gan hình sao (hepatic stellate cell: HSC) hoạtđộng nhờ TGFβ – 1 và là yếu tố có thể dự đoán tình trạng xơ gan, một sốnghiên cứu đã cho thấy HSC có vai trò trong quá trình xơ hóa ở gan.Kobayashi đã tìm thấy các tế bào hình sao hoạt động hiện diện ở những mảnhsinh thiết của bệnh nhân TMBS [5]

- Interferon – inducible protein – 10 (IP-10): có liên quan đến bệnhgan mạn tính, sự sản xuất IP – 10 có liên quan đến suy giảm chức năng gan và

sự phá hủy mô gan Tăng IP – 10 song song với sự thâm nhiễm tế bào đơnnhân tại gan xơ IP – 10 có liên hệ với men gan và được giải phóng ra trongsuốt qua trình viêm hoạt động và phản ánh tổn thương mô [5]

- Các yếu tố khác ảnh đến tiên lượng sau bệnh sau phẫu thuật như: sứccản động mạch gan, D- glucaric bài tiết qua nước tiểu, bài tiết bilirubin sauphẫu thuật, định lượng yếu tố như kẽm, đồng, sắt, GGT và cholinesterase [5]

- APRi: APRi là một phương pháp đánh giá không xâm nhập, có giá trịquan trong đánh giá các biến chứng tiềm tàng sau phẫu thuật Kasai như giãntĩnh mạch thực quản hay xơ gan Đánh giá mức độ xơ hóa gan thông qua chỉ

số APRI (aspartate aminotransferase to platelet radio index) Đây là phươngpháp rất đơn giản và không xâm lấn, có độ nhạy và độ đặc hiệu khá cao trongđánh giá mức độ xơ gan sau phẫu thuật Năm 2003 Wai và cộng sự đưa ra chỉ

số APRi khi mô tả mối liên hệ giữa AST, tiểu cầu và mức độ xơ gan của bệnhnhân trưởng thành bị viêm gan C Năm 2007, mối liên hệ giữa APRi và mức

độ xơ gan được mô tả trên 33 bệnh nhân bị bệnh gan mạn tính trong đó có 9bệnh nhân TMBS Nghiên cứu mới nhất chỉ ra điểm cắt của chỉ số APRi là1.22 (AUC= 0.83) có ý nghĩa dự đoán tình trạng xơ gan với độ nhạy 75% và

độ đặc hiệu 84%, khi nghiên cứu trên 260 trẻ bị TMBS [68]

- Mặc dù đối với các bệnh lý gan mật trong đó có TMBS, giải phẫu môbệnh qua sinh thiết gan là tiêu chuẩn vàng để chẩn đoán xác định, giai đoạnbệnh cũng như theo dõi quá trình xơ gan, tuy nhiên sinh thiết gan là mộtphương pháp có xâm lấn và tiềm ẩn nhiều nguy cơ cũng như biến chứng Hơnnữa đôi khi mảnh sinh thiết quá bé để quan sát và đánh giá Đặc biệt đối vớiTMBS, đặc trưng bởi quá trình xơ hóa gan tiến triển, vấn đề sinh thiết gan đểchẩn đoán và theo dõi hết sức khó khăn Do đó các nhà khoa học đã sử dụngmột số phương pháp không xâm nhập để đánh giá mức độ xơ gan sau phẫuthuật Kasai trong đó có chỉ số APRi Các nghiên cứu cho thấy chỉ số APRi cógiá trị tiên lượng bệnh gan mạn tính, mối liên quan giữa APRi và giãn tĩnhmạch đã được chứng minh trong một vài nghiên cứu Gần đây nhất, Grieve đãkết luận khả năng hết vàng da ở bệnh nhân sau phẫu thuật Kasai có chỉ sốAPRi thấp ở thời điểm phẫu thuật, tình trạng vàng da sẽ dai dẳng ở nhữngbệnh nhân có chỉ số APRi >3 và cần phải ghép gan để sống sót [68]

- Công thức tính APRi:

x 100

- PELD (Pediatric End –stage Liver – Disease) là chỉ số dùng để chỉđịnh ưu tiên cho trẻ TMBS cần ghép gan, đánh giá dựa vào tình trạng nặngcủa bệnh lý gan mật mạn tính PELD cao dự báo tiên lượng xấu bao gồmnguy cơ tử vong PELD được tính dựa trên 3 chỉ số: albumin(đơn vị g/dL),bilirubin (đơn vị: mg/dL) và INR (international normalized ratio) Chỉ sốPELD tạo nên một hệ dữ liệu bệnh nhân TMBS cần ghép gan

Một số nghiên cứu cho thấy với PELD ≥17, bệnh nhân nên được ghépgan Trong khi một nghiên cứu của Hà Lan cho thấy, khả năng sống sau 5 năm ởbệnh nhân có PELD ≤ 15 là 71% so với 41% có PELD > 15 với p< 0.05 [15]

CHƯƠNG 2 ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU

2.1 Đối tượng nghiên cứu:

Bao gồm tất cả các bệnh nhân được chẩn đoán teo mật bẩm sinh vàđược phẫu thuật Kasai khẳng định chẩn đoán

2.1.1 Tiêu chuẩn lựa chọn bệnh nhân:

Bệnh nhân được chẩn đoán teo mật bẩm sinh:

+ Vàng da, phân bạc màu, gan lách to

+ Biliruin, transaminase, GGT, ALP tăng

+ Siêu âm: có biểu hiện của teo mật

+ Bệnh nhân được phẫu thuật Kasai, phân loại teo mật trong mổ

2.1.2 Tiêu chuẩn loại trừ:

- Bệnh nhân được chẩn đoán teo mật bẩm sinh nhưng không phẫu thuật

- Bệnh nhân TMBS có kèm theo các bệnh lý chuyển hóa hoặc dị tậtbẩm sinh phức tạp khác

2.2 Thời gian và địa điểm nghiên cứu:

Nghiên cứu được tiến hành tại bệnh viện Nhi trung ương từ 6/2010 –6/2016

2.3 Phương pháp nghiên cứu:

2.3.1 Thiết kế nghiên cứu:

Phương pháp nghiên cứu mô tả loạt ca bệnh theo dõi dọc kết hợp hồicứu và tiến cứu

2.3.2 Cỡ mẫu và chọn mẫu:

Chọn mẫu thuận tiện, tất cả bệnh nhân có đủ điều kiện tham gia vàonghiên cứu

2.3.3 Nội dung nghiên cứu

* Sơ đồ nghiên cứu:

Bệnh nhân vàng da, phân bạc màu

Vàng da do các nguyên nhân khác Teo mật bẩm sinh Nghi ngờTMBS

Loại khỏi nghiên cứu

Lâm sàng Các xét nghiệm máu Siêu âm gan mật

Phẫu thuật Kasai

Đánh giá: Diễn biến sau PT, ghi nhận các biến

chứng sau PT và thời điểm xuất hiện các BC

Đánh giá kết quả PT: lâm sàng, cận lâm sàng tại

thời điểm 6 tháng sau PT, tại thời điểm NC hoặc thời điểm tử vong

Một số chỉ số liên quan: PELD, APRI

PT thăm dò

* Các bước tiến hành nghiên cứu:

- Ghi nhận các biến chứng xuất hiện sau phẫu thuật Kasai: thời điểmxuất hiện biến chứng

Bước 3:

- Tính các chỉ số APRI, PELD

- Xem xét mối liên quan giữa các yếu tố tiên lượng và kết quả PT

2.3.4 Các biến số, chỉ số nghiên cứu:

2.3.4.1 Đặc điểm chung của nhóm nghiên cứu:

- Tuổi nhập viện: biến định lượng (tính theo ngày tuổi), được tính bằngcách lấy ngày tháng năm trẻ nhập viện trừ ngày tháng năm sinh của trẻ

- Tuổi phẫu thuật: biến định lượng (tính theo ngày tuổi) Dựa vào ngàytháng năm sinh của trẻ, được tính bằng cách lấy ngày tháng năm trẻ đượcphẫu thuật trừ đi ngày tháng năm sinh của trẻ Tuổi phẫu thuật được chiathành các nhóm:

+ < 60 ngày tuổi

+ ≥ 60 - < 90 ngày tuổi

+ ≥ 90 ngày tuổi

- Giới: (biến định tính) nam hay nữ

- Cân nặng tại thời điểm phẫu thuật: (biến định lượng) sử dụng cânSECA độ chính xác 10g, được kiểm tra và điều chỉnh trước sử dụng

2.3.4.2 Đặc điểm lâm sàng của nhóm nghiên cứu

- Vàng da: biến định tính, theo ghi nhận của bà mẹ

- Màu sắc phân: biến định tính, theo ghi nhận của bà mẹ và bác sỹthăm khám

+ Phân bạc màu hoàn toàn: phân trắng như cứt cò hoặc màu xi măng,phân bạc màu liên tục hoặc gián đoạn một vài ngày nhưng sau đó vẫn bạc màu

+ Phân vàng nhạt: phân có ánh vàng hoặc xanh

+ Lách to: sờ thấy lách dưới bờ sườn

+ Phân độ lách to: độ I/II/III/IV

2.3.4.3 Các xét nghiệm [69]:

Công thức máu ngoại biên: biến định tính, làm bằng máy Beckman

coulter LH 78 tại khoa Xét nghiệm huyết học Bệnh viện Nhi Trung ương

+ Bạch cầu: biến định lượng Giá trị bình thường 4 – 10G/l