Nghiên cứu tình trạng kháng insulin và dung nạp glucose ở bệnh nhân viêm gan c mạn tính

1 T VN Virus viờm gan C (Hepatitis C virus: HCV) l mt nhng nguyờn nhõn chớnh gõy viờm gan mn, x gan v ung th gan Trong nhng nm gn õy, nhim HCV ó tr thnh mi quan tõm ca nhiu nc trờn th gii v l mt ln i vi sc khoe ton cu Nhim HCV cú xu hng tng lờn nhiu yu t tỏc ng Bờn cnh ú, mt c im quan trng ca nhim HCV l, bờnh din bin õm thm, phc tp, cỏc triờu chng rt ớt, m nht khụng cú tớnh cht c hiờu thng li nhiu hu qu nguy him cho nhng bờnh nhõn mc bờnh nờn viờc phỏt hiờn sm iu tr v phũng chng bờnh cho cng ng cũn gp rt nhiu khú khn Theo c tớnh, cú khong 170 triờu ngi trờn ton th gii b viờm gan C Trong s ú cú khong 80% s ngi nhim virut viờm gan C chuyn sang viờm mn Theo s liờu ca T chc Y t Th gii (WHO), cú khong 2-4 triờu ngi nhim viờm gan C mn tớnh ti Hoa K, 5-10 triờu ngi ti chõu u, khong 12 triờu ngi n Hng nm, s trng hp mi mc l 150.000 M v Tõy u; 350.000 Nht Bn Viờm gan C mn tớnh cú th gõy nhiu bin chng, nhiu cụng trỡnh nghiờn cu cho thy khong 17% - 55% bờnh nhõn viờm gan mn tớnh th hot ng HCV cú th phỏt trin thnh x gan v khong 1% - 23% bờnh nhõn x gan HCV cú nguy c phỏt trin thnh ung th t bo gan v t vong l 4% , , Mt c im ỏng lu ý l viờm gan C cú cỏc biu hiờn ngoi gan nhiu hn viờm gan B v cỏc nguyờn nhõn khỏc, ngi ta nhn thy viờm gan virus C mn tớnh lm tng nguy c xut hiờn tỡnh trng khỏng insulin v ỏi thỏo ng type Mi liờn quan bờnh gan mn tớnh vi tỡnh trng ri lon chuyn húa glucose ó c cp t rt sm Nm 1898, Naunyn ln u tiờn ghi nhn cú ri lon chuyn húa glucose bờnh nhõn mc bờnh gan mn tớnh, a n thut ng ỏi thỏo ng gan (hepatogenous diabetes) v s ri lon chuyn húa ny tin trin song song cựng vi s tin trin ca bờnh gan mn tớnh ti giai on x húa gan T ú n ó cú nhiu nghiờn cu cho rng c ch gõy tỡnh trng ri lon trờn l: gim d tr glycogen, gim thi insulin sau ú c bự li bi tng tit insulin, thay i nhy cm insulin mụ m V hiờn nay, mt c ch ang c cp v thu hỳt c nhiu quan tõm ca cỏc chuyờn khoa khỏc nhau, ú l tỡnh trng khỏng insulin trờn bờnh nhõn viờm gan C mn tớnh Yu t ny úng vai trũ quan trng ỏnh giỏ ỏp ng iu tr BN viờm gan C mn tớnh T lờ tht bi iu tr viờm gan C genotype cú th lờn n 50% theo mt s nghiờn cu v cỏc tỏc gi ang rt quan tõm tỡm hiu cỏc yu t no úng gúp viờc khụng ỏp ng vi iu tr BN viờm gan C Ngoi genotype viờm gan C- mt yu t ó c cụng nhn t lõu v l mt ch nh xột nghiờm bt buc trc iu tr viờm gan C, cỏc nghiờn cu cho thy cỏc yu t nh IL28B, x hoỏ gan ú cú s gúp phn ca tỡnh trng khỏng insulin v ri lon dung np glucose BN viờm gan C mn tớnh Trờn th gii ó cú nhiu nghiờn cu v tỡnh trng khỏng insulin v ri lon dung np glucose bờnh nhõn viờm gan C mn tớnh, nhiờn nc ta nhng nghiờn cu v tỡnh trng khỏng insulin cha nhiu c biờt l bờnh nhõn viờm gan C mn tớnh Vỡ vy gúp phn tỡm hiu thờm v trờn chỳng tụi tin hnh nghiờn cu ti: "Nghiờn cu tỡnh trng khỏng insulin v dung np glucose bnh nhõn viờm gan C mn tớnh" vi cỏc mc tiờu chớnh sau: Kho sỏt tỡnh trng khỏng insulin bnh nhõn viờm gan C mn tớnh da vo ch s HOMA IR v QUICKI Nhn xột tỡnh trng ri lon dung np glucose bnh nhõn viờm gan C mn tớnh Chng TNG QUAN 1.1 Dch t hc ca virus viờm gan C T chc Y t th gii (WHO) c tớnh cú ớt nht 3% dõn s th gii b nhim HCV mn tớnh , S phõn b ngi nhim HCV mn tớnh khỏc tựy theo vựng a lý v c im ca nhúm dõn c , T lờ thp hn c ghi nhn ngi trng thnh ti Bc M v Tõy u, t lờ ny trung bỡnh Nht Bn v cao cỏc vựng ụng u, Trung ụng v Nam M S lng cỏ th b nhim c biờt cao Ai Cp T lờ mc bờnh cng cao nhúm ngi gi hn khu vc a Trung Hi, bao gm c Nam nc í Viờt Nam t lờ nhim HCV ngi bỡnh thng khong - 4% T lờ nhim HCV H Ni khong 1% T lờ nhim 4% nhõn viờn y t v ph n mang thai, t lờ c biờt cao ngi nghiờn ma tỳy 31% TP H Chớ Minh t lờ nhim qun th bỡnh thng 3,2 - 4,2%, ngi nghiờn chớch 87 - 96,9% 1.2 Din tin t nhiờn v chn oỏn viờm gan virus C 1.2.1 Din tin t nhiờn ca viờm gan virus C 1.2.1.1 Nhim virus viờm gan C cp tớnh Thi k bờnh trung bỡnh ca viờm gan virus C cp l - tun Nhim HCV cú th phỏt hiờn qua xột nghiờm mỏu tun u sau phi nhim bng phng phỏp PCR (polymerase chain reaction) Nhim virus tim tng mỏu nhng cha cú ỏp ng dch giai on ca s, lỳc ú cha cú s xut hiờn Anti-HCV huyt Nhng biu hiờn ca giai on viờm gan C cp l tng ALT mc nh v trung bỡnh, khong hn hai phn ba trng hp l khụng cú triờu chng v khụng cú vng da Din tin t nhiờn ca nhim HCV cp cú th theo cỏc ng: Phc hi v sch virus: 20 - 50% trng hp, thng xy cht lõy nhim virus viờm gan C ớt Trong trng hp ny ALT bỡnh thng v xột nghiờm HCV RNA nhiu ln õm tớnh Anti-HCV dng tớnh nhiu nm Din tin thnh viờm gan mn tớnh cú biu hiờn v mt sinh húa cựng vi s tng v bin i ca enzym ALT Din tin thnh nhng bờnh nhõn mang HCV khụng triờu chng vi ALT trỡ mc bỡnh thng thi gian di 1.2.1.2 Nhim virus C mn Nhim HCV mn tớnh c xỏc nh cú s tn ti HCV RNA huyt trờn thỏng Lỳc u thng khụng cú din bin cp tớnh Vỡ vy bờnh nhõn nhim HCV mn thng c chn oỏn ti cỏc giai on nhim khỏc v cú th biu hiờn lõm sng nhng giai on khỏc ca bờnh gan - Viờm gan mn hot ng: Din bin lõm sng ca viờm gan C mn tớnh vi ALT tng thng khụng d oỏn trc c mi bờnh nhõn Trong mt s trng hp, tin trỡnh din t t n nng dn v chuyn thnh bờnh gan tin trin, v cui cựng chuyn thnh x gan S tin trin thnh x gan cú th l vi nm hoc vi chc nm - Giai on x gan cũn bự: nhng bờnh nhõn viờm gan C mn tớnh vi HCV RNA dng tớnh lõu di v ALT tng liờn tc hoc tng giỏn on, cú th cú nhng din bin nh sau: khụng tin trin, tin trin chm, tin trin trung bỡnh, tin trin nhanh vi c tớnh khong thi gian t lỳc lõy nhim n tin trin thnh x gan tng ng l hn 50 nm, 15 - 30 nm v - 10 nm - Giai on cui ca bnh gan mn tớnh: Nhng bờnh nhõn b viờm gan C mn tớnh ó n giai on x gan, nguy c tin trin bờnh nng hn v cỏc bin chng giai on cui tng lờn rừ rờt Quỏ trỡnh suy chc nng gan v tng ỏp lc tnh mch ca s a n cỏc bin chng bờnh nhõn x gan nh: c trng, hụn mờ gan, xut huyt tiờu húa gión v tnh mch thc qun Tui cao hn v thi gian mc bờnh gan kộo di, nhim ng thi HBV, nghiờn ru nng, quỏ ti st v gan nhim m l yu t nguy c ung th gan nhng bờnh nhõn x gan cũn bự, t lờ sng sút sau nm khong 85 - 90%, nhiờn, sau giai on mt bự u tiờn, t lờ sng sút sau nm nm ch cũn 45 - 55% v ung th t bo biu mụ gan l nguyờn nhõn ch yu dn n t vong 47 - 72% 1.2.2 Chn oỏn 1.2.2.1 Cỏc phng phỏp xột nghim chn oỏn nhim virus viờm gan C - Phỏt hin Anti-HCV Xột nghiờm phỏt hiờn khỏng th khỏng HCV l cụng c ch yu viờc kim tra v chn oỏn ó nhim HCV trc ú hay ang nhim , Khỏng th khỏng HCV cú th c phỏt hiờn bng phn ng dch enzym th hờ th (EIAs) Tớnh c hiờu ca cỏc phng phỏp phỏt hiờn khỏng th khỏng HCV hiờn ang s dng t hn 99% Trong nhim cp tớnh, viờc phỏt hiờn khỏng th khỏng HCV cú th b chm hn so vi s xut hiờn ca HCV RNA - Phỏt hin HCV RNA: HCV RNA: Xỏc nh trc tip v nh lng virus HCV huyt thanh, l du hiờu ca s ang lõy nhim HCV v ang cú s chộp virus Vỡ s chộp HCV xy vi mc thp, ú HCV RNA cn c khuch i cú th xỏc nh c huyt Cú hai phng phỏp chn oỏn cú th kim tra HCV RNA huyt thanh: nh tớnh v nh lng Phng phỏp nh tớnh c tin hnh bng phn ng trựng hp chui (PCR), real - time PCR, hoc phn ng khuch i qua trung gian mó (transcriptionmediated amplication: TMA) Cỏc phng phỏp nh tớnh ny l tiờu chun vng chn oỏn nhim HCV ang tin trin Cỏc phng phỏp ny cn thit chn oỏn viờm gan C cỏc cỏ th suy gim dch, nhng cỏ th ny cú nng khỏng th khỏng HCV khụng ỏng k v giai on sm ca viờm gan C cp tớnh trc cú s chuyn dch Anti - HCV huyt Phng phỏp nh lng HCV RNA huyt da trờn thnh tu ca cụng nghờ khuch i ớch (PCR hoc real - time PCR) hoc cỏc khuch i tớn hiờu (phng phỏp DNA phõn nhỏnh (b DNA)) Cỏc phng phỏp ny giỳp xỏc nh lng virus mỏu ca bờnh nhõn v l cụng c theo dừi cỏc liờu phỏp iu tr khỏng virus - Xỏc nh genotype HCV: Xỏc nh genotype ca HCV: S phõn tớch chui gen ca virus xỏc nh kiu gen, kiu gen ph ca HCV, bn cht bin i gen ca HCV Cú kiu gen chớnh ca HCV c xỏc nh Cỏc kiu gen ny phõn b khỏc tựy theo vựng a lý v t lờ mc cng khỏc tựy theo s phõn b dch t hc Viờc xỏc nh kiu gen ca HCV cú li ớch trờn lõm sng i vi cỏc bờnh nhõn ang c iu tr khỏng virus, giỳp cho viờc xỏc nh liu dựng v thi gian iu tr cng nh d oỏn kh nng t trỡ ỏp ng i vi virus nc ta thng gp nht l kiu gen 1b (khong 40%) v kiu gen (chim khong 50%) Kiu gen 1a v 1b l nhng kiu gen cú ỏp ng thp vi iu tr bng PEG IFN/RBV 1.2.2.2 Cỏc phng phỏp giỳp chn oỏn viờm gan mn Sinh thit gan, ỏnh giỏ mc x húa ca gan bng FibroScan, xột nghiờm Fibrotest - Vai trũ ca sinh thit gan vic ỏnh giỏ nhng bnh nhõn nhim HCV mn tớnh: Trong bờnh gan mn tớnh sinh thit gan l tiờu chun vng ỏnh giỏ s x hoỏ Tuy nhiờn, kt qu sinh thit gan cú th b hn ch nhng sai sút viờc ly mu, dn n nhng chn oỏn sai v tỡnh trng x hoỏ gan, c biờt lng mu ly quỏ nho hoc khụng , Cỏc nghiờn cu cng ch rng chn oỏn x gan ó b bo qua 10 - 20% cỏc trng hp sinh thit qua da cựng nhng bờnh nhõn ny Bi vỡ sinh thit gan cn phi tin hnh th thut, tn kộm v phi tin hnh bờnh viờn Phng phỏp thay th khụng cn th thut cú th hu ớch tiờn lng x hoỏ gan Mt s phng phỏp cú tim nng hiờn ang c ỏnh giỏ l da vo cỏc ch s c trng v mt lot xột nghiờm sinh hoỏ v xỏc nh cng ca gan bng phng phỏp n hi ú l mt s phng phỏp trin vng s c s dng trờn lõm sng tng lai nhm gim bt cỏc trng hp ch nh sinh thit gan xỏc nh tỡnh trng x hoỏ gan nhng bờnh nhõn viờm gan C mn tớnh cng nh cỏc bờnh v gan khỏc - FibroScan: FibroScan l mt k thut hn nht ỏnh giỏ x húa gan Mc tiờu hng ti l nh lng s x hoỏ gan bi mt thit b mi khụng xõm nhp: u dũ o n hi dch chuyn (shear elasticity probe) hay Fibroscan Thit b ny da trờn nguyờn lý n hi thoỏng qua (transient elastography) mt chiu, mt k thut s dng c súng siờu õm (5MHz) v súng n hi tn s thp (50Hz), s truyn tc ca cỏc súng ny liờn quan trc tip ti tớnh n hi Fibroscan l mt k thut khụng xõm nhp, bờnh nhõn khụng au, cú th lp li, thc hiờn nhanh chúng v khỏch quan nh lng x hoỏ gan n hi t c ỏnh giỏ nh tc súng n hi tn s thp vựng c xỏc nh t 2,5 n 4,5 cm bờn di b mt da Vựng ny c chn trỏnh mụ di da v bao x ca gan a s cỏc bờnh nhõn v m bo rng cỏc ch s nhiu ca siờu õm cho phộp ỏnh giỏ tt cỏc bin dng ca mụ Mc x hoỏ v hot ng ca gan c xỏc minh bi ch s bỏn nh lng ca gii phu bờnh (METAVIR) Vi mc x hoỏ gan F (Fibrose), ch s ny sp xp t F0 n F4 (F0: khụng cú s x hoỏ; F1: x hoỏ khong ca m khụng cú vỏch ngn; F2: cú mt vi vỏch ngn; F3: cú nhiu vỏch ngn m khụng cú x gan; F4: x gan) * n hi ca gan c xp theo phõn loi Metavir Theo phõn loi ny, giỏ tr ln hn 12,5 kPa xp F4 v tri di n 75 kPa, vỡ vy mc chờnh lờch v tn thng cng nhiu F4 tựy theo ch s kPa Do ú iu tr tựy bờnh nhõn, nu F4 m FibroScan cha ln hn 20 kPa cú th núi x gan giai on u, mc nh 1.3 iu tr viờm gan C v cỏc yu t ỏnh giỏ ỏp ng iu tr 1.3.1 iu tr viờm gan C * Mc tiờu iu tr VGVR C - Tiờu diờt VR lõu di - Hn ch din bin xu ca VGVR C * Tiờu chun ỏnh giỏ hiu qu iu tr: - ỏp ng VR nhanh (RVR = rapid virologic response), ngi ta nh lng HCV - RNA vo tun th t sau bt u iu tr ỏnh giỏ kh nng tỏi phỏt Bờnh nhõn t c RVR (nng HCV - RNA di mc phỏt hiờn) tun th cú th xem xột viờc rỳt ngn thi gian iu tr (ngng phỏt hiờn 50IU/ml hoc 100 bn sao/ml) - ỏp ng VR sm (EVR = early virologic response), ỏnh giỏ HCVRNA tun th 12 xỏc nh thi gian iu tr Bờnh nhõn no t c EVR (nng HCV - RNA di mc phỏt hiờn hoc gim 2log10 bn sao/ml so vi trc iu tr) Nu bờnh nhõn no khụng t c EVR (HCV - RNA cũn trờn mc phỏt hiờn v gim