Hội chứng đông máu nội mạch rải rác ở bệnh nhân nhiễm khuẩn huyết

Nghiên cứu được thực hiện bởi các bác sĩ của bệnh viên Nhi Trung Ương. Chủ đề nghiên cứu: hiện tượng đông máu nội mạch rải rác ở bệnh nhân nhiễm khuẩn huyết. Nội dung nghiên cứu:1, Trình bày cơ chế đông cầm máu 2, Trình bày cơ chế bệnh sinh và chẩn đoán DIC ở trẻ nhiễm khuẩn huyết 3, Sử dụng các biện pháp điều trị trong DIC

LỜI CẢM ƠN Trong trình học tập, nghiên cứu hoàn thành tiểu luận này, em nhận nhiều giúp đỡ thầy cô, bạn bè Em xin cảm ơn Viện nghiên cứu sức khỏe trẻ em Phòng đào tạo Bệnh viện nhi trung ương cho chúng em hội học tập, nghiên cứu lý tưởng Bệnh viện Nhi Trung Ương Em xin cảm ơn thầy cô, anh chị bác sĩ, điều dưỡng khoa Hồi sức ngoại, đặc biệt Ths Phạm Anh Tuấn tận tình hướng dẫn, dìu dắt em trình học tập chuyên mơn rèn luyện kỹ hồn thiện chuyên đề Em xin chân thành cảm ơn! DANH MỤC CÁC TỪ VIẾT TẮT Từ đầy đủ STT Từ viết tắt Antithrombin AT Đông máu nội mạch rải rác DIC Heparin không phân đoạn UFH Heparin trọng lượng phân tử thấp LMWH Hiệp hội cầm máu tắc mạch quốc tế ISTH Huyết tương đông lạnh tươi FFP Protein C hoạt động APC Suy đa tạng MODS MỤC LỤC ĐẶT VẤN ĐỀ I Sinh lý đông cầm máu Co mạch Sự hình thành nút tiểu cầu Quá trình đông máu Giai đoạn tan cục máu đông – hình thành mơ xơ 11 Điều hịa q trình đơng máu 12 II Hội chứng đông máu nội mạch rải rác 13 Định nghĩa 13 Nguyên nhân 14 III Hội chứng đông máu nội mạch rải rác nhiễm khuẩn huyết 15 Cơ chế sinh lý bệnh 15 Chẩn đoán 19 IV Các biện pháp điều trị 22 Nguyên tắc điều trị 22 Truyền máu 23 Sử dụng chống đông DIC bệnh nhân nhiễm khuẩn huyết 24 KẾT LUẬN 28 DANH MỤC TÀI LIỆU THAM KHẢO 29 DANH MỤC CÁC HÌNH Hình 1: Hiện tượng giải phóng tiểu cầu Hình 2: Hiện tượng kết tụ tiểu cầu Hình 3: Sự kích hoạt đơng máu thơng qua đường TF 16 DANH MỤC CÁC SƠ ĐỒ Sơ đồ 1: Thành lập phức hợp prothrombinase theo đường ngoại sinh Sơ đồ 2: Thành lập phức hợp prothrombinase theo đường nội sinh 10 Sơ đồ 3: Sự cân đơng máu q trình nhiễm khuẩn huyết 15 Sơ đồ 4: Cơ chế đông máu, chống đông giảm fibrinogen nhiễm khuẩn huyết 17 DANH MỤC CÁC BẢNG Bảng 1: Các nguyên nhân liên quan đến DIC trẻ sơ sinh, trẻ nhỏ trẻ lớn 14 Bảng 2: Tiêu chuẩn chẩn đốn có để chẩn đốn DIC 20 Bảng 3: Tiêu chí chấm điểm ISTH DIC 21 Bảng 4: Điều trị DIC 23 ĐẶT VẤN ĐỀ Nhiễm khuẩn huyết mối nguy hiểm lớn trẻ nhỏ nguyên nhân gây tử vong hàng đầu trẻ với 7,5 triệu trẻ em tuổi thiệt mạng nước phát triển [1] nguyên nhân gây tử vong hàng đầu trung tâm ICU [2] Nguyên nhân kết q trình kích hoạt q mức chế phòng vệ thể Các chế bao gồm việc giải phóng cytokine kích hoạt hệ thống đơng máu, hệ thống tiêu sơi huyết… Biến chứng thường gặp nhiễm khuẩn huyết suy đa tạng yếu tố tiên lượng xấu cho bệnh nhân [3] Mặc dù chế sinh bệnh suy đa tạng chưa biết hết kích hoạt hệ thống đơng máu cho yếu tố tham gia vào trình [4] Đơng máu nội mạch rải rác (DIC) thường làm trầm trọng thêm tình trạng nhiễm trùng huyết [5] Định nghĩa chuẩn đoán hội chứng cịn nhiều khó khăn Hiện Việt Nam, theo định Hội nghị khoa học toàn quốc Đơng máu ứng dụng lần thứ VI, chẩn đốn DIC dựa hệ thống chấm điểm đề xuất Hiệp hội Cầm máu tắc mạch quốc tế (ISTH) Theo tiêu chuẩn này, DIC tìm thấy 25 đến 50% bệnh nhân nhiễm khuẩn huyết yếu tố tiên lượng tử vong cao bệnh nhân [6] Mặc dù có số tiến gần sinh lý bệnh DIC phần nhiều nghiên cứu người lớn Theo Oren cộng sự, tỉ lệ mắc phải DIC 1,12% trẻ từ tháng tới 18 tuổi nhiễm khuẩn huyết nguyên nhân thường gặp chiếm 95% [7] Theo Dairaku cộng nghiên cứu 24 trẻ sơ sinh khẳng định DIC mơ bệnh học q trình khám nghiệm tử thi có trẻ chẩn đốn DIC lâm sàng [8] Rõ ràng hệ thống huyết động khác biệt trẻ nhỏ thay đổi theo độ tuổi nên việc chẩn đốn xử trí sớm gặp nhiều khó khăn Do đó, em viết tiểu luận “Hội chứng đông máu nội mạch rải rác bệnh nhân nhiễm khuẩn huyết” với mục tiêu: 1, Trình bày chế đơng cầm máu 2, Trình bày chế bệnh sinh chẩn đoán DIC trẻ nhiễm khuẩn huyết 3, Sử dụng biện pháp điều trị DIC I Sinh lý đông cầm máu Cầm máu ngăn cản chảy máu Khi mạch máu bị tổn thương, trình cầm máu phải đáp ứng nhanh chóng, khu trú vùng tổn thương kiểm sốt chặt chẽ Q trình cầm máu thực qua giai đoạn: co mạch, hình thành nút tiểu cầu, đông máu, tan cục máu đông hình thành mơ xơ để cầm máu vĩnh viễn [9] Co mạch Ngay sau mạch máu bị tổn thương, thành mạch co lại làm hạn chế chảy máu khỏi thành mạch Mạch máu bị tổn thương nhiều mức độ co mạch mạnh Sự co mạch chỗ kéo dài nhiều phút chí đến vài Trong thời gian diễn hình thành nút tiểu cầu đông máu Sự co mạch chế sau: Phản xạ thần kinh đau Sự co thành mạch chỗ khởi phát trực tiếp thương tổn thành mạch Do yếu tố thể dịch từ tổ chức thương tổn tiểu cầu tiết (thromboxan A2, serotonin, endothelin, angiotensin II ) Điều kiện để mạch co tốt thành mạch phải vững tính đàn hồi tốt Sự hình thành nút tiểu cầu Sự hình thành nút tiểu cầu diễn theo giai đoạn sau: Kết dính tiểu cầu: bình thường, tiểu cầu lưu thơng lịng mạch khơng bám dính vào tế bào nội mạc Nhưng thành mạch bị tổn thương, lớp collagen nằm bên tế bào nội mạc mạch máu lộ Tiểu cầu đến kết dính vào lớp collagen Yếu tố von-Willebrand glycoprotein Ib đóng vai trị quan trọng kết dính Tiểu cầu giải phóng yếu tố hoạt động: sau kết dính với collagen, tiểu cầu hoạt hố Nó phình to ra, thị chân giả giải phóng lượng lớn ADP, thromboxan A2, serotonin (hình 1) Hình 1: Hiện tượng giải phóng tiểu cầu Kết tụ tiểu cầu: ADP thromboxan A2 vừa giải phóng hoạt hố tiểu cầu gần làm chúng dính vào lớp tiểu cầu ban đầu gọi kết tụ tiểu cầu Rồi lớp tiểu cầu đến sau lại giải phóng chất hoạt động làm hoạt hố dính thêm lớp tiểu cầu khác Cứ vậy, lớp tiểu cầu dính vào tổn thương lúc nhiều tạo nên nút tiểu cầu (hình 2) Hình 2: Hiện tượng kết tụ tiểu cầu Tuy nhiên, nút tiểu cầu nút cầm máu lỏng lẻo, hiệu thương tổn nhỏ thành mạch Nếu tổn thương mạch máu lớn hơn, cần phải có cục máu đơng phối hợp để cầm máu Q trình kết tụ tiểu cầu có vai trò quan trọng glycoprotein IIb, IIIa yếu tố fibrinogen, fibronectin Q trình đơng máu Bình thường, máu lịng mạch ln dạng lỏng Tuy nhiên, mạch máu bị tổn thương máu chảy khỏi thể, máu chuyển sang dạng đặc Quá trình máu chuyển từ dạng lỏng sang dạng đặc gọi q trình đơng máu Q trình cần có tham gia yếu tố đơng máu Các yếu tố đơng máu điển hình ký hiệu theo thứ tự chữ số La Mã sau: Yếu tố I: Fibrinogen Yếu tố II: Prothrombin Yếu tố III: Thromboplastin tổ chức Yếu tố IV: Ca2+ Yếu tố V: Proaccelerin Yếu tố VII: Proconvertin Yếu tố VIII: Yếu tố chống chảy máu A Yếu tố IX: Yếu tố chống chảy máu B (yếu tố Christmas) Yếu tố X: Yếu tố Stuart Yếu tố XI: Tiền thromboplastin huyết tương (yếu tố chống chảy máu C) Yếu tố XII: Yếu tố Hageman Yếu tố XIII: Yếu tố ổn định fibrin Ngồi ra, cịn có số yếu tố khác prekallikrein, kininogen cao phân tử số yếu tố giải phóng từ tiểu cầu Các giai đoạn q trình đơng máu: q trình đơng máu chuỗi phản ứng xảy liên kiểu bậc thang mà sản phẩm phản ứng trước chất xúc tác cho phản ứng sau Đông máu chia thành giai đoạn sau: Giai đoạn thành lập phức hợp prothrombinase: Prothrombinase hình thành theo đường: ngoại sinh nội sinh + Con đường ngoại sinh: đường khởi phát yếu tố III (là thromboplastin tổ chức, thành phần gồm có phospholipid lipoprotein) giải phóng từ bề mặt tế bào tổ chức tổn thương thành mạch Yếu tố III hoạt hoá yếu tố VII Rồi yếu tố VII hoạt hóa (VIIa: activate) với thromboplastin tổ chức Ca2+ hoạt hoá tiếp yếu tố X Yếu tố Xa kết hợp với phospholipid (từ tổ chức tiểu cầu) yếu tố Va với có mặt Ca2+ tạo nên phức hợp prothrombinase (sơ đồ 1) Thời gian tạo nên phức hợp prothrombinase theo đường ngoại sinh xảy nhanh, khoảng 15 giây Sơ đồ 1: Thành lập phức hợp prothrombinase theo đường ngoại sinh + Con đường nội sinh: đường khởi phát thân máu bị tổn thương máu tiếp xúc với lớp collagen (được lộ tế bào nội mạc tổn thương) Điều dẫn đến hoạt hoá yếu tố XII tiểu cầu hoạt hóa giải phóng phospholipid tiểu cầu Yếu tố XIIa hoạt hoá yếu tố XI, phản ứng cần có kininogen kallikrein Yếu tố XIa lại hoạt hoá yếu tố IX Yếu tố VIIa đường ngoại sinh tham gia hoạt hoá yếu tố IX Yếu tố IXa với yếu tố VIIIa (được hoạt hoá thrombin) phospholipid tiểu cầu hoạt hoá yếu tố X Yếu tố Xa kết hợp với phospholipid (từ tổ chức tiểu cầu) yếu tố Va có mặt Ca2+ tạo nên phức hợp prothrombinase (sơ đồ 2) Thời gian tạo nên phức hợp prothrombinase theo đường nội sinh xảy chậm hơn, khoảng - phút Giai đoạn thành lập thrombin: Sau hình thành, prothrombinase với lượng lớn Ca2+ chuyển prothrombin thành thrombin sau vài giây Tiểu cầu đóng vai trị quan trọng việc chuyển prothrombin thành thrombin Trong phức hợp prothrombinase, yếu tố Xa enzym phân giải protein thực sự, chuyển prothrombin thành thrombin Một thrombin hình thành, hoạt hố yếu tố V yếu tố VIII Hai yếu tố thúc đẩy tác dụng yếu tố Xa tạo nên điều hồ ngược dương tính Thrombin enzym phân giải protein, tác động lên prothrombin để tăng tạo thrombin Ngồi ra, cịn thúc đẩy q trình hoạt hố yếu tố IX, X, XI, XII kết tụ tiểu cầu (sơ đồ 2) Sơ đồ 2: Thành lập phức hợp prothrombinase theo đường nội sinh Như vậy, thrombin hình thành, khởi phát q trình điều hồ ngược dương tính làm nhiều thrombin tạo q trình đơng máu tiếp tục phát triển mạnh có chế ngăn chặn lại Giai đoạn thành lập fibrin cục máu đơng: Thrombin vừa hình thành với Ca2+ nhanh chóng chuyển fibrinogen thành phân tử fibrin đơn phân Các fibrin đơn phân nối với tạo 10 thiếu yếu tố VIII yếu tố IX Thrombin có vai trị chuyển fibrinogen thành fibrin đơn phân kích hoạt yếu tố XIII, sau tạo cục máu đơng Thrombin tạo đường TF/VIIa khuếch đại yếu tố IX yếu tố VIII số điều kiện chưa đủ để bù tan rã máu Do đó, ngồi yếu tố yếu tố VIII yếu tố IX cần phải thực hoạt động vòng lặp khuếch đại thứ hai Vòng lặp thứ hai kích hoạt lượng thrombin tạo đủ để kích hoạt yếu tố XI, tạo yếu tố IXa kích hoạt thêm yếu tố X, tạo thành thrombin bổ sung Sự khuếch đại kích hoạt yếu tố ức chế fibromolysis hoạt tính thrombin, vị trí liên kết plasminogen fibrin, ức chế tan rã Mặc dù yếu tố IXa/VIIIa vai trò yếu tố XIa xem có ý nghĩa quan trọng kích hoạt đơng máu nhiễm khuẩn huyết nhiên nghiên cứu vấn đề chưa sáng tỏ [19] Hộp chữ nhật biểu thị zymogen không hoạt động Hình elip cho biết enzym hoạt tính Vịng trịn yếu tố khơng đồng phân Hình thoi cho biết chất ức chế plasmatic A = yếu tố đơng máu kích hoạt; PCI = thuốc ức chế PC; AT1 = ar antitrypsin; C4BP = protein liên kết C4; Pl = plasmin, AP = a1-antiplasmin; TAFI = chất ức chế tan trombin có hoạt tính, Fbg = fibrinogen; X = sản phẩm suy thoái fibrin Các mũi tên cho thấy "chuyển đổi thành" Các đường kẻ đường chấm chấm cho biết "sự ức chế" Sơ đồ 4: Cơ chế đông máu, chống đông giảm fibrinogen nhiễm khuẩn huyết [20] 17 Con đường chống đông máu nhiễm khuẩn huyết Trong giai đoạn nhiễm trùng, số chế chống đông máu bị tổn hại nghiêm trọng Ngưng hoạt động antithrombin kích hoạt elastase phóng thích từ bạch cầu đa nhân trung tính tiêu thụ mức antithrombin giải phóng nhanh phức hợp TAT làm giảm số lượng antithrombin hoạt động Chức hệ thống APC bị tổn hại nghiêm trọng giai đoạn nhiễm trùng hai chế Một giảm TM biểu tế bào nội mạc chất trung gian gây viêm, TNF-a Hai giảm PS nồng độ tăng lên protein gắn C4 làm giảm chức APC Khơng điều chế hoạt động thrombin TM, kết khử hoạt tính yếu tố VIIIa yếu tố Va gây xuất huyết trầm trọng, thúc đẩy lắng đọng fibrin vi mạch Qua vai trị kháng đơng quan trọng hệ thống APC Như mơ tả trên, kích hoạt lượng nhỏ thrombin hoạt hóa yếu tố XI, sau khuếch đại đường yếu tố IXa/VIIIa cách tạo yếu tố IXa dẫn tới vụ nổ thrombin bổ sung C1 inhibitor (C1-Inh), chất ức chế protease serine, ức chế kích hoạt đường dẫn liên kết hệ thống bổ thể chất ức chế proteaza giai đoạn tiếp xúc yếu tố XIIa Ngoài ra, C1-Inh tìm thấy chất ức chế yếu tố XIa Trên thực tế, bệnh nhân có phù mạch di truyền thiếu C1-Inh, tăng đáng kể mức độ yếu tố VIIa, TAT prothrombin (F1+2) giai đoạn cấp giảm so với mức bình thường Giảm fibrin nhiễm khuẩn huyết Sự kích hoạt hệ thống tiêu sợi huyết tích lũy trình tạo plasmin, làm giảm fibrin Plasmin hình thành chuyển đổi plasminogen (Plg) hai loại hoạt hóa: mơ hoạt hóa plasminogen mơ (t-PA) chất hoạt hóa plasminogen urokinase Tế bào nội mô nguồn gốc t-PA Trong nhiễm trùng huyết, giảm fibrin máu giảm hai cấp độ: đầu tiên, a2-antiplasmin khử nhanh plasmin cách hình thành phức hợp plasmin18 a2-antiplasmin; sau đó, hai chất kích hoạt Plg bị bất hoạt PAI-1, số lưu giữ tế bào nội bào PAI-1 tạo thành chuỗi kết hợp ổn định với t-PA Các nghiên cứu chứng minh endotoxin TNF-a giúp giải phóng PAI-1, sau loại bỏ tiêu sợi máu Bệnh nhân bị nhiễm khuẩn huyết nặng có nồng độ PAI-1 tăng cao yếu tố tiên lượng nặng cho bệnh nhân Chẩn đoán DIC chẩn đoán dựa vào lâm sàng xét nghiệm Bệnh nhân có rối loạn tiềm ẩn cho có liên quan tới DIC làm xét nghiệm để chẩn đoán Các xét nghiệm thường sử dụng xét nghiêm tiểu cầu, thời gian đơng máu, fibrinogen, D-dimer kết hợp với hình ảnh lâm sàng, theo dõi hàng ngày để xác định DIC xác Các xét nghiệm bổ sung mức độ hemoglobin, số lượng bạch cầu, khí máu động mạch, cấy máu, chẩn đốn hình ảnh thích hợp (X quang ngực, MRI não…) cung cấp đầu mối bệnh mức độ bệnh Ở trẻ nhỏ, số vấn đề khó khăn gặp chẩn đốn khó lấy máu khó lấy đủ lượng máu cho xét nghiệm lặp lặp lại, số liệu xét nghiệm thay đổi theo độ tuổi khó để có tham chiếu xác người lớn Ba phác đồ hướng dẫn để chẩn đoán DIC công bố Ủy ban Tiêu chuẩn Anh quốc Huyết học (BCSH), Hiệp hội huyết khối chảy máu Nhật Bản (JSTH) Hiệp hội cầm máu tắc mạch Ý (SISET) Tuy ba hướng dẫn tương tự có nhiều khác biệt Do đó, tiểu ban DIC ủy ban khoa học tiêu chuẩn (SSC)/ Hiệp hội huyết khối chảy máu (ISTH) hài hòa khác biệt xuất hệ thống tính điểm DIC chuẩn hóa [21] Ngồi cịn số hệ thống tính điểm khác JAAM (của hiệp hội tiêu chuẩn Nhật Bản), JMHW (bộ Y tế phúc lợi Nhật Bản) dùng Nhật Bản [22] 19 Tiêu chí ISTH Tiêu chí JMHW Tiêu chí JAAM Cần thiết điểm Cần thiết Tình trạng lâm sàng Triệudẫn đến DIC chứng Chảy máu = điểm; Không sử dụng suy đa tạng = lâm sàng điểm Số lượng sang, tiểu cầu 80-120 = điểm sáng,9sẳn (X10 / L) sàng, máy 50-100 = điểm < 50 = 2điểm sàng 50-30 = điểm < 50 = điểm Điểm SIRS ≥ = điểm 80-120 giảm > 30% = điểm < 80 giảm > 50% = điểm FDP 10-20 µg/mL Translatio Tăng lên trung bình = điểm FDP 10-25 µg/mL ns ofhiệu sàng Dấu = điểm FDP 20-40 µg/mL= = điểm Tăng lên đáng kể = điểm FDP > 25 µg/mL = điểm FDP > 40 µg/mL = điểm liên verbquan đến fibrin sift điểm nghiên cứu tỉ mỉ, Fibrinoge sàng, xem n xé PTt kỷ càng DIC noun jig 1.67 = ≥ điểm Không sử dụng 2điểm Bảng 2: Tiêu chuẩn chẩnđiểm đoán có để chẩn đốn DIC điệuHiện nhảytại Việt Nam, theo định Hội nghị khoa học toàn quốc jig, đồmáu gá ứng dụng lần thứ VI, chẩn đốn DIC dựa hệ thống chấm điểm Đơng lắp, má đề yxuất Hiệp hội cầm máu tắc mạch quốc tế (ISTH) sàng, Các bước để chẩn đoán DIC theo ISTH nhạc cho điệu nhảy jig, sàng, 20 Nếu có: tiến hành Bước 1: đánh Bệnh nhân có rối loạn tiềm ẩn giá rủi ro Nếu khơng: khơng sử có liên quan đến DIC khơng? dụng tiêu chuẩn Bước 2: làm PT, số lượng tiểu cầu, fibrinogen, dấu hiệu liên quan đến xét nghiệm fibrin Số lượng tiểu cầu > 100x109/L < 100x109/L < 50x109/L Chất đánh dấu fibrin (ví dụ: D-dimer, sản phẩm suy thối fibrin) Khơng tăng Bước 3: Cho Tăng vừa phải điểm kết Tăng mạnh xét nghiệm PT kéo dài s < s >6s Mức độ Fibrinogen Bước 4: Tính điểm số > g/L < g/L ≥ chẩn đoán DIC Lặp lại điểm số hàng ngày < gợi ý cho DIC tiềm ẩn Lặp lại – ngày Bảng 3: Tiêu chí chấm điểm ISTH DIC 21 Các tiêu chí có độ nhạy 91% với độ đặc hiệu 97% người trưởng thành có tương quan mạnh điểm số DIC với tỷ lệ tử vong [23] Tuy nhiên, liệu tính hợp lệ tiêu chuẩn ISTH DIC trẻ em hạn chế, sử dụng rộng rãi bệnh viện nhi [24] Soundar cộng so sánh hồi cứu so sánh tiêu chuẩn DIC Bệnh viện Nhi Đồng Texas (TCH) hệ thống tính điểm ISTH DIC Tiêu chuẩn TCH sử dụng xét nghiệm tiểu cầu mức độ fibrinogen chẩn đoán DIC Độ nhạy hệ thống chấm điểm cao đáng kể so với điểm ISTH DIC (82% so với 65%, p < 0,05), độ đặc hiệu thấp (29% so với 43%, p < 0,05) Điều cho thấy điểm ISTH xác định DIC minh bạch không phát triển DIC trẻ em Các thông số tiểu cầu, PT D-dimer thơng số quan trọng dự đốn DIC hai hệ thống chấm điểm fibrinogen khơng có tác động nhiều việc chẩn đốn DIC Fibrinogen số không nhạy cảm DIC hoạt động chất phản ứng giai đoạn cấp [24] Khemani cộng phân tích liên quan điểm số ISTH DIC nguy tử vong trẻ em nhập viện có sốc Phân tích cho thấy tăng điểm số DIC có liên quan chặt chẽ với tăng 1,3 lần tỷ lệ tử vong Hầu hết trẻ em đạt điểm số ISTH DIC cao vòng 75% vòng trẻ nhập viện Tử vong bệnh nhân có điểm số DIC > 50% so với 20% bệnh nhân có điểm số DIC < (p = 0,0003) [25] IV Các biện pháp điều trị Nguyên tắc điều trị - Điều trị bệnh gây DIC: điều trị tích cực bệnh để loạn bỏ ngun nhân gây DIC đóng vai trò quan trọng điều trị hội chứng - Điều trị giảm đông, chống chảy máu - Theo dõi lâm sàng xét nghiệm bệnh nhân thường xuyên 22 Theo Wada cộng (2014): Điều trị Các bệnh DIC Triệu Khơng có triệu chứng R Triệu chứng suy chứng Triệu chứng chảy nhiều đa tạng chảy máu máu R R Truyền máu R R NR NR Anti-Xa NR NR Chất ức chế protease R R Heparin R tổng hợp Chất ức chế protease tự R NR nhiên Điều trị chống vi khuẩn NR NR R R R: Khuyến nghị; NR: không khuyến nghị Bảng 4: Điều trị DIC [21] Điều trị tích cực bệnh để giảm nguyên nhân gây DIC trọng tâm chiến lược điều trị Do đó, bệnh nhi nhiễm khuẩn huyết có hội chứng DIC điều trị biện pháp chống nhiễm khuẩn yếu tố then chốt Trong phạm vi tiểu luận này, người viết xin đề cập tới biện pháp điều trị tình trạng rối loạn đông máu DIC Truyền máu Có nhiều tranh luận khác liên quan đến quản lý sản phẩm máu DIC Truyền máu nên dành riêng cho bệnh nhân chảy máu với DIC khơng dựa vào xét nghiệm Có nhiều nguy việc truyền chế phẩm máu.Các chương trình giám sát huyết cho thấy nguy bị tác dụng phụ trẻ em truyền máu lớn so với người lớn [26] Theo Khemani cộng sự, tỷ lệ tử vong cao bệnh nhân nhận nhiều sản phẩm 23 máu [27] Các chế phẩm máu thường dùng DIC tiểu cầu, huyết tương đông lạnh tươi (FFP) tủa lạnh yếu tố VIII Nói chung, tiểu cầu truyền bệnh nhân bị chảy máu có nguy chảy máu cao cần thủ thuật xâm lấn với số tiểu cầu < 50x109 g/L Ở bệnh nhân không chảy máu khơng có yếu tố nguy truyền máu dự phịng khơng khuyến cáo nên theo dõi sát tình trạng lâm sàng Giảm tiểu cầu kết luận phổ biến trẻ sơ sinh non tháng chưa có tương quan rõ ràng mức độ giảm tiểu cầu nguy chảy máu cao Do đó, ngưỡng truyền máu, thể tích định truyền máu trẻ em với DIC chưa rõ ràng FFP định chủ yếu bệnh nhân chảy máu với PT giảm aPTT kéo dài > 1,5 lần giới hạn phạm vi bình thường Tuy nhiên, giá trị bình thường PT aPTT trẻ khác tùy theo tuổi Nói chung, khuyến cáo nên dùng FFP từ 10-20 µg/mL/kg cân nặng cần phải đánh giá tình trạng huyết động nghiêm ngặt để ngăn ngừa tình trạng tải dịch Nguy bệnh tim nhiễm khuẩn huyết làm phức tạp tình trạng lâm sàng bệnh nhân [21, 22] Thực khó đưa khuyến cáo mạnh mẽ nhi khoa dựa báo cáo ca bệnh trường hợp nhỏ Cần nhiều thử nghiệm lâm sàng tập trung vào quản lý DIC trẻ em liều lượng, hiệu an toàn thành phần máu Sử dụng chống đông DIC bệnh nhân nhiễm khuẩn huyết Trong giai đoạn nhiễm trùng huyết, giảm nồng độ chất chống đông máu ức chế tan rã máu phản ứng với kích thích đơng máu dẫn đến hình thành sợi fibrin mức huyết khối mạch máu, gây tổn thương thiếu máu cục lan rộng tới hoại tử quan gây suy đa tạng Do đó, phục hồi khả chống đơng làm tan sợi máu mục tiêu đầy hứa hẹn cho chiến lược điều trị Vì tiêu thụ chất ức chế thrombin góp phần tạo thành thrombin q trình nhiễm trùng, người ta suy đốn việc quản 24 lý chất ức chế hình thành thrombin chất ức chế trực tiếp vị trí xúc tác thrombin hữu ích tình trạng lâm sàng Tuy nhiên, hiểu biết cho thấy quan điểm hiệu protein chống đông máu nhiễm trùng huyết đơn giản Nghiên cứu Zeerleder hiệu chất ức chế đông máu nhiễm khuẩn huyết khơng phụ thuộc vào đặc tính chống đơng máu chúng mà cịn tác động kháng viêm [28] - Antithrombin Sự giảm đáng kể đáp ứng viêm với antithrombin chứng minh Trên người, thử nghiệm hiệu antithrombin nhiễm khuẩn huyết tỏ khả quan Trong thử nghiệm giai đoạn II, bệnh nhân nhập viện với tình trạng sock nhiễm trùng DIC (cả nhóm chứng nhóm dùng antithrombin với liều đầu 90-120 U/kg), nhóm dùng antithrombin cho thấy giảm tỉ lệ tử vong tình trạng DIC Trong thử nghiệm này, antithrombin đạt nồng độ cao sau 3h Một thử nghiệm giai đoạn II với liều cao antithrombin 14 ngày cho thấy antithrombin trì 120% làm cải thiện suy tạng, làm giảm DIC tình trạng đáp ứng viêm Do đó, bệnh nhân có DIC có huyết khối chủ yếu, nên cân nhắc điều trị heparin [10] Tiêm heparin không phân đoạn (UFH) lựa chọn tốt trẻ em thời gian bán hủy ngắn khả đảo ngược với protamine sulfate [22] Heparin trọng lượng phân tử thấp (LMWH) thường dùng người lớn dược động học dự có nguy chảy máu thấp tỷ lệ giảm tiểu cầu heparin thấp Sử dụng LMWH khoa nhi DIC cấp tính với huyết khối cịn hạn chế khơng chấp nhận rộng rãi thiếu chứng Tại Việt Nam, theo phác đồ điều trị DIC viện Huyết học truyền máu Trung ương năm 2005: 25 + Sử dụng LMWH: Chỉ định lâm sàng có huyết khối nguy huyết khối cao, khơng có đe dọa tính mạng người bệnh, xét nghiệm cho thấy tình trạng hoạt hóa đơng máu chiếm ưu Liều lượng dùng 50 – 100 UI antiXa/kg/12 tiêm da Nồng độ anti Xa trì mức 0,35- 0,7 UI/ml + Sử dụng UFH: Chỉ định bệnh nhân có tồn huyết khối nguy chảy máu cao Liều lượng dùng 300- 500 UI/6 giờ, truyền tĩnh mạch Theo dõi APTT trì kéo dài gấp 1,5 đến lần so với chứng Tuy nhiên sử dụng UFH DIC, theo dõi với aPTT khơng đơn giản, dư thừa thrombin dẫn đến việc rút ngắn aPTT Trong trường hợp dùng LMWH, chức thận bất thường trẻ em có DIC làm phức tạp thêm việc điều trị LMWH tích tụ suy thận [12] - APC Theo kết nghiên cứu giai đoạn II liều tốt cho giai đoạn III 24mcg/kg/h 96h Nghiên cứu giai đoạn III cho thấy có cải thiện rõ rệt tỉ lệ sống Có trường hợp tử vong nghiên cứu tiểu cầu giảm nặng Hơn nữa, có liên quan chặt chẽ xuất huyết với thủ thuật xâm nhập xuất huyết với suy đa tạng Đây nghiên cứu cho thấy tỉ lệ tử vong giảm rõ rệt tăng nhẹ nguy xuất huyết, APC làm giảm DIC tình trạng viêm bệnh nhân nhiễm khuẩn huyết Tuy nhiên nghiên cứu khác tiến hành 477 bệnh nhân nhiễm khuẩn huyết (tuổi > 38 tuần thai đến < 18 tuổi) để đánh giá hiệu tính an tồn APC Nghiên cứu chứng minh khơng có khác biệt đáng kể tỷ lệ tử vong 28 ngày APC nhóm giả dược (17,2% so với 17,5%) Sự xuất huyết tương tự hai nhóm, tỷ lệ xuất huyết nội sọ cao xảy nhóm APC (4,6%) so với nhóm dùng giả dược (2,1%) Hiện tượng quan sát chủ yếu trẻ em 60 ngày [29] Do đó, cần có thêm nghiên cứu khác trẻ để đưa khuyến cáo việc sử dụng APC [20] 26 Theo phác đồ điều trị DIC viện Huyết học truyền máu Trung ương năm 2005: Sử dụng APC dùng bệnh nhân nhiễm khuẩn nặng, khơng có nguy chảy máu với liều dùng 24 microgam/kg/giờ, truyền tĩnh mạch ngày - TFPI Do q trình đơng máu kích hoạt chủ yếu theo đường TF/VIIa nên liệu pháp thay TFPI nhiễm khuẩn huyết xem xét TFPI làm giảm yếu tố đông máu đáp ứng viêm Tuy nhiên, tỉ lệ tử vong có xu hướng giảm, q trình điều trị an tồn với liều thử nghiệm (0,025mg/kg/h 0,05mg/kg/h vòng 96h) Mặc dù TFPI làm giảm đáp ứng đông máu rõ rệt không làm giảm tỉ lệ tử vong nhóm có INR > 1,2 Ngược lại bệnh nhân với INR thấp có xu hướng giảm tỉ lệ tử vong [20] - Inh Khi yếu tố XIa hoạt động tạo hàng loạt thrombin, gây li giải fibrin mức, ức chế yếu tó XIa C1-Inh có ích C1-Inh gây giảm hoạt động bổ thể thông qua đường cổ điển dẫn đến giảm cytokin làm giảm kháng ly giải fibrin, không ảnh hưởng đến sư tiêu thụ fibrin C1-Inh cải thiện tình trạng suy tạng rõ rệt đặc biệt thận ức chế hoạt hóa bạch cầu đa nhân trung tính [20] 27 KẾT LUẬN DIC trẻ nhiễm khuẩn huyết yếu tố tiên lượng xấu có tỷ lệ tử vong cao Biểu lâm sàng thay đổi bệnh nhân dẫn đến cần phải theo dõi kiểm soát chặt chẽ DIC bệnh nhi có nhiễm khuẩn huyết Các tiêu chuẩn chẩn đốn dựa chứng kết lâm sàng xét nghiệm cho bệnh nhân Khơng có tiêu chuẩn vàng để chuẩn đoán DIC, việc chẩn đoán DIC không nên dựa kết phải quan sát cẩn thận dấu hiệu lâm sàng xét nghiệm thường xuyên Tuy nhiên, khó khăn việc lấy mẫu máu từ trẻ em bị bệnh nặng thiếu số tham chiếu chuẩn trẻ nhỏ thách thức lớn chẩn đốn DIC Điều trị tích cực bệnh để giảm nguyên nhân gây DIC điều trị rối loạn đông máu trọng tâm điều trị Heparin không phân đoạn thường khuyến cáo bệnh nhân không chảy máu Các thuốc khác chưa khuyến cáo sử dụng thường xuyên, cần phải có lời khuyên bác sĩ huyết học trường hợp cụ thể Hầu hết chiến lược điều trị DIC suy từ nghiên cứu người lớn Do đó, cần thêm thử nghiệm để xác nhận tiêu chuẩn chẩn đoán ISTH DIC cách tiếp cận quản lý điều trị nhi khoa 28 DANH MỤC TÀI LIỆU THAM KHẢO Wiens, M.O., et al., Pediatric sepsis in the developing world: challenges in defining sepsis and issues in post-discharge mortality Clin Epidemiol, 2012 4: p 319-25 Rangel-Frausto, M.S., et al., The natural history of the systemic inflammatory response syndrome (SIRS) A prospective study JAMA, 1995 273(2): p 117-23 Pinsky, M.R., Clinical studies on cytokines in sepsis: role of serum cytokines in the development of multiple-systems organ failure Nephrol Dial Transplant, 1994 Suppl 4: p 94-8 Caliezi, C., et al., C1-Esterase inhibitor: an anti-inflammatory agent and its potential use in the treatment of diseases other than hereditary angioedema Pharmacol Rev, 2000 52(1): p 91-112 Wada, H., et al., Hemostatic study before onset of disseminated intravascular coagulation Am J Hematol, 1993 43(3): p 190-4 Dempfle, C.E., et al., Use of soluble fibrin antigen instead of D-dimer as fibrin-related marker may enhance the prognostic power of the ISTH overt DIC score Thromb Haemost, 2004 91(4): p 812-8 Oren, H., et al., Disseminated intravascular coagulation in pediatric patients: clinical and laboratory features and prognostic factors influencing the survival Pediatr Hematol Oncol, 2005 22(8): p 679-88 Dairaku, M., K Sueishi, and K Tanaka, Disseminated intravascular coagulation in newborn infants Prevalence in autopsies and significance as a cause of death Pathol Res Pract, 1982 174(1-2): p 106-15 Bộ môn sinh lý học đại học Y Hà Nội Sinh lý học 2006 p 143-154 29 10 Levi, M., et al., Guidelines for the diagnosis and management of disseminated intravascular coagulation British Committee for Standards in Haematology Br J Haematol, 2009 145(1): p 24-33 11 Ahmad, A., et al., Diagnosis of paediatric sepsis by automated blood culture system and conventional blood culture J Pak Med Assoc, 2017 67(2): p 192195 12 Rajagopal, R., J Thachil, and P Monagle, Disseminated intravascular coagulation in paediatrics Arch Dis Child, 2017 102(2): p 187-193 13 van der Poll, T., et al., Elimination of interleukin attenuates coagulation activation in experimental endotoxemia in chimpanzees J Exp Med, 1994 179(4): p 1253-9 14 Hack, C.E., L.A Aarden, and L.G Thijs, Role of cytokines in sepsis Adv Immunol, 1997 66: p 101-95 15 Levi, M and H Ten Cate, Disseminated intravascular coagulation N Engl J Med, 1999 341(8): p 586-92 16 Taylor, F.B., et al., Active site inhibited factor VIIa (DEGR VIIa) attenuates the coagulant and interleukin-6 and -8, but not tumor necrosis factor, responses of the baboon to LD100 Escherichia coli Blood, 1998 91(5): p 1609-15 17 Franco, R.F., et al., The in vivo kinetics of tissue factor messenger RNA expression during human endotoxemia: relationship with activation of coagulation Blood, 2000 96(2): p 554-9 18 Nieuwland, R., et al., Cellular origin and procoagulant properties of microparticles in meningococcal sepsis Blood, 2000 95(3): p 930-5 19 Wuillemin, W.A., et al., Activation of the intrinsic pathway of coagulation in children with meningococcal septic shock Thromb Haemost, 1995 74(6): p 1436-41 20 Zeerleder, S., C.E Hack, and W.A Wuillemin, Disseminated intravascular coagulation in sepsis Chest, 2005 128(4): p 2864-75 30 21 Wada, H., T Matsumoto, and Y Yamashita, Diagnosis and treatment of disseminated intravascular coagulation (DIC) according to four DIC guidelines J Intensive Care, 2014 2(1): p 15 22 Toh, C.H and Y Alhamdi, Current consideration and management of disseminated intravascular coagulation Hematology Am Soc Hematol Educ Program, 2013 2013: p 286-91 23 Bakhtiari, K., et al., Prospective validation of the International Society of Thrombosis and Haemostasis scoring system for disseminated intravascular coagulation Crit Care Med, 2004 32(12): p 2416-21 24 Soundar, E.P., et al., Evaluation of the International Society on Thrombosis and Haemostasis and institutional diagnostic criteria of disseminated intravascular coagulation in pediatric patients Am J Clin Pathol, 2013 139(6): p 812-6 25 Jhang, W.K., E.J Ha, and S.J Park, Evaluation of Disseminated Intravascular Coagulation Scores in Critically Ill Pediatric Patients Pediatr Crit Care Med, 2016 17(5): p e239-46 26 Morley, S.L., Management of acquired coagulopathy in acute paediatrics Arch Dis Child Educ Pract Ed, 2011 96(2): p 49-60 27 Fuentes-Garcia, D., et al., Prothrombin complex concentrate in the treatment of multitransfusion dilutional coagulopathy in a paediatric patient Br J Anaesth, 2011 106(6): p 912-3 28 Zeerleder, S., et al., Disseminated intravascular coagulation in meningococcal sepsis Case Hamostaseologie, 2003 23(3): p 125-30 29 Saito, H., et al., Efficacy and safety of recombinant human soluble thrombomodulin (ART-123) in disseminated intravascular coagulation: results of a phase III, randomized, double-blind clinical trial J Thromb Haemost, 2007 5(1): p 31-41 31 ... 12 II Hội chứng đông máu nội mạch rải rác 13 Định nghĩa 13 Nguyên nhân 14 III Hội chứng đông máu nội mạch rải rác nhiễm khuẩn huyết 15 Cơ chế sinh lý bệnh ... Hội chứng đông máu nội mạch rải rác nhiễm khuẩn huyết Cơ chế sinh lý bệnh Trong nhiễm khuẩn huyết, biểu viêm toàn thân dẫn đến hình thành cytokine tiền viêm, hậu làm kích hoạt hệ thống đơng máu. .. kiệt yếu tố đông máu Chảy máu Huyết khối vi mạch Sơ đồ 3: Sự cân đơng máu q trình nhiễm khuẩn huyết Cơ chế rối loạn đông máu nhiễm khuẩn huyết tạo cân hình thành phát triển fibrin máu (sơ đồ 3)