Tương Đương Sinh Học Trong Đăng Ký Thuốc

Nghiên cứu tương đương sinh học trong đăng ký thuốc- Sự khác biệt về quy định giữa Việt Nam với các nước trong khu vực và trên thế giới... 2 Thông qua Các yêu cầu kỹ thuật chung ASEAN AS

TƯƠNG ĐƯƠNG SINH HỌC

TRONG ĐĂNG KÝ THUỐC

Vũ Bạch Dương

Phòng Đăng ký thuốc- Cục Quản lý Dược

CÁC NỘI DUNG CHÍNH Phần I Nghiên cứu tương đương sinh học trong tiến trình hòa hợp ASEAN về đăng ký thuốc.

Phần II Nghiên cứu tương đương sinh học và triển khai hòa hợp ASEAN về đăng

ký thuốc tại Việt Nam.

Phần III Nghiên cứu tương đương sinh học trong đăng ký thuốc- Sự khác biệt về quy định giữa Việt Nam với các nước trong khu vực và trên thế giới.

Phần IV Kết luận.

NGHIÊN CỨU TƯƠNG ĐƯƠNG

SINH HỌC TRONG TIẾN TRÌNH HÒA HỢP ASEAN VỀ ĐĂNG KÝ THUỐC

•ACCSQ (ASEAN Consultative Committee

on Standards and Quality): Hội đồng tư vấn ASEAN về tiêu chuẩn chất lượng.

•Hình thành năm 1992.

•Mục đích hoạt động: Tạo điều kiện thuận

lợi cho việc dỡ bỏ các hàng rào kỹ thuật trong thương mại giữa các nước thành viên ASEAN nhằm mở rộng thương mại trong và ngoài ASEAN.

• PPWG (Pharmaceutical Products Working

Group): Nhóm làm việc về dược phẩm.

• Thành lập: 1999 tại cuộc họp lần thứ 13 của

ACCSQ.

• Mục tiêu: Triển khai các kế hoạch hòa hợp

trong quản lý dược phẩm giữa các nước thành viên ASEAN nhằm hỗ trợ và tạo thuận lợi cho việc đạt được các mục tiêu của khu vực thương mại tự do ASEAN (AFTA) hướng tới hình thành Cộng đồng kinh tế ASEAN (AEC) vào năm 2015, đặc biệt, nhằm loại bỏ các hàng rào kỹ thuật trong thương mại do các sự khác biệt về quản lý dược phẩm giữa các nước thành viên nhưng vẫn đảm bảo có sự liên kết với các chuẩn mực quốc tế và không làm ảnh hưởng đến chất lượng- an toàn- hiệu quả của thuốc.

•Cho đến nay:

•Đã có 21 cuộc họp nhóm ACCSQ-PPWG

•Đã thông qua nhiều nội dung quan trọng

hướng tới việc đạt được tiêu chuẩn chung về đánh giá chất lượng- an toàn- hiệu quả của thuốc trước khi cấp phép lưu hành.

•Cụ thể hóa dần mục tiêu cuối cùng của

hòa hợp ASEAN trong đăng ký thuốc là: Tối thiểu hóa sự khác biệt trong các quy định về hồ sơ ĐKT giữa các nước thành viên- đặc biệt đối với các phần hồ sơ chất lượng, hồ sơ tiền lâm sàng và hồ sơ lâm sàng.

•Các kết quả cụ thể đã

đạt được:

1) Thông qua Bộ hồ sơ kỹ thuật chung ASEAN (ASEAN common technical dossier- ACTD)- Đây là bộ hồ sơ đăng ký thuốc được dùng chung cho các nước thành viên ASEAN.

2) Thông qua Các yêu cầu kỹ thuật chung ASEAN (ASEAN common technical requirements- ACTR)- Đây là bộ các tài liệu bằng văn bản nhằm hướng dẫn việc chuẩn bị các số liệu cung cấp trong hồ sơ đăng ký thuốc phù hợp với yêu cầu của

cơ quan quản lý thuốc các nước thành viên ASEAN, bao gồm các hướng dẫn liên quan đến các số liệu về chất lượng- an toàn- hiệu quả của thuốc, cụ thể như sau:

 Nghiên cứu độ ổn định của thành phẩm.

 Nghiên cứu sinh khả dụng và tương đương sinh học.

 Thay đổi sau khi thuốc đã được phê duyệt.

Các hướng dẫn ASEAN trên sẽ được định kỳ xem xét lại- theo đó, HD ASEAN về thực hiện nghiên cứu TĐSH đang trong quá trình xem xét lại lần thứ nhất Bản revised lần 1 của HD ASEAN về thực hiện NC TĐSH được phát triển từ Hướng dẫn nghiên cứu TĐSH của EMA (bản có hiệu lực từ tháng 1/2010) có một vài sửa đổi để phù hợp với thực tế ASEAN

Các kết quả cụ thể đã

đạt được (tiếp theo):

2.2 An toàn:

Chấp thuận và thông qua các ICH guidelines sau:

2.2.1 S1A Guideline on the Need for Carcinogenicity Stududies for Pharmaceuticals.

2.2.2 S1B Testing for Carcinogenicity of Pharmaceuticals.

2.2.3 S1C Dose Selection for Carcinogenicity Studies of

2.2.8 S3B Pharmacokinetics: Guidance for Repeated Dose Tissue Distribution Studies.

2.2.9 S4 Single Dose Toxicity Test.

2.2.10 S4A Duration of Chronic Toxicity Testing in

Animals (Rodent and Non-Rodent Toxicity Testing)

2.2.11 S5A Detection of Toxicity to Reproduction for

Medicinal Products.

2.2.12 S5B(M) Maintenance of the ICH Guideline on

Toxicity to Male Fertility: An Addendum to The Guideline

on Detection of Toxicity to Reproduction for Medicinal Products.

2.2.13 S6 Safety Studies for Biotechnological products 2.2.14 S7A Safety Pharmacology Studies for Human

Pharma-ceuticals.

2.2.15 M3 Non- Clinical Safety Studies for the Conduct

of Human Clinical Trial for Pharmaceuticals.

Các kết quả cụ thể đã đạt được (tiếp theo):

2.3 Hiệu Quả:

Chấp thuận và thông qua các ICH guidelines sau:

2.3.1 E1 The Extent of Population Exposure to Assess Clinical Safety for Drug Intended for Long- term Treatment of Non-Life- Threatening Coditions.

2.3.2 E2A Clinical Safety Data Management: Definitions and Standards Expedited Reporting.

2.3.3 E2C Clinical Safety Data Management: Periodic Safety Update Reports for Marketed Drug.

2.3.4 E3 Structure and Content of Clinical Study Reports.

2.3.5 E4 Dose- Respond Information to Support Drug Registration.

2.3.6 E6 Good Clinical Practice: Consolidated Guideline.

2.3.7 E7 Studies in Support of Special Populations: Geriatrics.

2.3.8 E8 General Considerations for Clinical Trials.

2.3.9 E9 Statistical Principles for Clinical Trials.

2.3.10 E10 Choice of Control Group and Related Issues in Clinical Trials.

2.3.11 E11 Clinical Investigation of Medicinal Products in the Pediatric Populations.

Như vậy:

 ASEAN chỉ phát triển các hướng dẫn riêng

của ASEAN cho các yêu cầu về chất lượng thuốc.

 Đối với các yêu cầu về an toàn và hiệu quả của

thuốc, ASEAN nhất trí thông qua việc áp dụng các hướng dẫn ICH tương ứng mà không phát triển các hướng dẫn riêng.

Các kết quả cụ thể đã đạt được (tiếp theo):

3 Ký kết Thỏa thuận công nhận lẫn nhau kết quả thanh tra Thực hành tốt sản xuất (GMP) đối với các nhà máy sản xuất dược phẩm (Thực hành tốt sản xuất là yêu cầu bắt buộc đối với các nhà máy sản xuất dược phẩm vì: thuốc phải được sản xuất tại các nhà máy này mới được đăng ký lưu hành).

4 Đang trong quá trình chuẩn bị cho việc

ký kết Thỏa thuận công nhận lẫn nhau Báo cáo số liệu nghiên cứu tương đương sinh học.

• Nhóm chuyên trách về BA/BE (BA/BE Task Force): trực

thuộc PPWG.

• Thành lập: Năm 2006 tại cuộc họp lần thứ 11 của ACCSQ/

PPWG Mỗi nước cử 02 đại diện Nước đầu mối: Indonesia Nước phối hợp: Malaysia VN cử 02 đại diện từ

02 TT Đánh giá TĐSH thuộc các VKNTTW & VKNT TP.HCM tham gia nhóm chuyên trách.

• Mục tiêu:

 Triển khai các nội dung hòa hợp làm tiền đề cho việc ký

kết thỏa thuận công nhận lẫn nhau báo cáo số liệu nghiên cứu TĐSH- tránh việc phải lặp lại các nghiên cứu TĐSH một cách không cần thiết, gây lãng phí cho doanh nghiệp.

 Xây dựng khung công nhận lẫn nhau báo cáo số liệu

nghiên cứu TĐSH.

• Cho đến nay:

 Đã có 10 cuộc họp của nhóm chuyên trách về BA/BE được tiến hành

song song các cuộc họp ACCSQ/ PPWG.

 Các nội dung sau đã được thảo luận và thông qua:

♦Định nghĩa về thuốc đối chứng và tiêu chuẩn lựa chọn thuốc đối chứng của ASEAN.

♦Biểu mẫu báo cáo số liệu nghiên cứu TĐSH của ASEAN.

♦Tiêu chuẩn chấp nhận chung của ASEAN khi thực hiện các pha lâm sàng và phân tích dịch sinh học của một nghiên cứu TĐSH- theo đó: pha lâm sàng phải đáp ứng ICH GCP E6 Guideline; pha phân tích phải đáp ứng GLP theo quy định của mỗi nước thành viên.

♦Tiêu chuẩn thanh tra các nghiên cứu TĐSH của ASEAN.

 Các nội dung đã thảo luận xong và sẽ được thông qua trong

 Nội dung đang thảo luận:

♦Các điều khoản nhằm triển khai thỏa thuận công nhận lẫn nhau Báo cáo số liệu nghiên cứu TĐSH, gồm:

- Chỉ các nghiên cứu TĐSH được thực hiện tại các trung tâm TĐSH được công nhận bởi các nước thành viên ASEAN mới được chấp nhận để dùng trong đăng ký thuốc.

- Một bộ tiêu chuẩn sẽ được thiết lập làm căn cứ để xem xét công nhận một trung tâm TĐSH.

- Một danh sách các trung tâm TĐSH được công nhận sẽ được thiết lập sau khi thỏa thuận công nhận lẫn nhau báo cáo số liệu nghiên cứu TĐSH được ký kết.

• Thỏa thuận công nhận lẫn nhau báo cáo số liệu nghiên cứu

TĐSH là bước cuối cùng để hoàn tất toàn bộ quá trình hòa hợp ASEAN trong đăng ký thuốc

• Khi các nước thành viên:

- Triển khai đầy đủ các quy định về hồ sơ đăng ký thuốc theo ACTD,

- Triển khai đầy đủ các quy định về thu thập các số liệu thực nghiệm liên quan đến chất lượng- an toàn- hiệu quả của thuốc theo ACTR,

- Tham gia đầy đủ vào thỏa thuận công nhận lẫn nhau kết quả thanh tra GMP,

- Tham gia đầy đủ vào thỏa thuận công nhận lẫn nhau báo cáo số liệu nghiên cứu TĐSH,

Một bộ hồ sơ đăng ký thuốc được phê duyệt tại một nước thành viên sẽ được công nhận tại các nước thành viên khác trong cộng đồng ASEAN.

NGHIÊN CỨU TƯƠNG ĐƯƠNG SINH HỌC

VÀ TRIỂN KHAI HÒA HỢP ASEAN VỀ

ĐĂNG KÝ THUỐC TẠI VIỆT NAM

• Là một nước thành viên ASEAN, VN cam kết

tham gia đầy đủ vào tiến trình hòa hợp ASEAN trong đăng ký thuốc.

• Ngày 24/11/2009, Bộ Y Tế ban hành Thông tư

số 22/2009/TT-BYT Quy định việc đăng ký thuốc, theo đó:

Kể từ ngày 24/5/2010, VN chính thức áp dụng Bộ hồ sơ kỹ thuật chung ASEAN- ACTD

và Các yêu cầu kỹ thuật chung ASEAN- ACTR trong đăng ký lưu hành các thuốc hóa dược

• Hồ sơ ĐKT theo ACTD gồm 4 phần chính:

I Hồ sơ hành chính

II Hồ sơ chất lượng, gồm:

 Dược chất: S1- S7

 Thành phẩm: P1- P9, trong đó:

III Hồ sơ tiền lâm sàng

IV Hồ sơ lâm sàng

P9 Khả năng thay thế lẫn nhau của sản phẩm

(Chỉ yêu cầu đối với đăng ký thuốc mới)

•Các yêu cầu kỹ thuật theo ACTR

gồm 4 Hướng dẫn ASEAN liên quan đến chất lượng thuốc:

•Khoản 12- Điều 2- TT

• “ Thuốc generic là một thuốc thành phẩm nhằm thay thế một thuốc phát minh, được sản xuất không có giấy phép nhượng quyền của công ty phát minh và được đưa ra thị trường sau khi bằng phát minh và các độc quyền đã hết hạn ”.

• Như vậy, để đăng ký lưu hành một thuốc generic, cần cung cấp

số liệu chứng minh Khả năng thay thế lẫn nhau giữa thuốc generic và thuốc phát minh mà thuốc generic dự định thay thế

• Đối với các thuốc hấp thu toàn thân, số liệu nghiên cứu tương

đương sinh học chính là một kiểu số liệu chứng minh khả năng thay thế lẫn nhau này.

•Điều 9- TT

22/2009/TT-BYT quy định:

“Việc nộp báo cáo số liệu nghiên cứu sinh khả dụng

và tương đương sinh học của thuốc đăng ký lưu hành thực hiện theo các quy định về nộp báo cáo số liệu nghiên cứu sinh khả dụng/ tương đương sinh học do Bộ Y tế ban hành”.

• Để cụ thể hóa Điều 9- TT 22/2009/TT-BYT, ngày

26/4/2010, Bộ Y tế ban hành: Thông tư số BYT Hướng dẫn báo cáo số liệu nghiên cứu sinh khả dụng/ tương đương sinh học trong đăng ký thuốc

08/2010/TT-•Tóm tắt các nội dung chính của

TT08/2010/ TT-BYT:

 Đây là thông tư hướng dẫn việc cung

cấp số liệu NC TĐSH phù hợp với mục đích để đăng ký lưu hành thuốc, tức là phù hợp để chứng minh được khả năng

thay thế lẫn nhau giữa thuốc đề nghị đăng ký với thuốc phát minh mà nó dự định thiết kế

để thay thế- chính là các số liệu cần cung cấp trong mục P9 Khả năng thay thế lẫn nhau của sản phẩm trong hồ sơ ĐKT theo ACTD.

 Bao gồm các quy định liên quan đến:

 Thiết kế và thực hiện nghiên cứu gồm: Các hướng dẫn kỹ thuật cần tham chiếu; Các nguyên tắc thực hành tốt phải áp dụng

 Thuốc đối chứng dùng trong nghiên cứu

 Các trường hợp không cần nộp báo cáo số liệu nghiên cứu TĐSH

 Các trường hợp bắt buộc nộp báo cáo số liệu nghiên cứu TĐSH

 Các trường hợp được xem xét miễn thử tương đương sinh học

in vivo

 Loại số liệu cần nộp phù hợp với mục đích để chứng minh khả năng thay thế lẫn nhau của thuốc đăng ký

 Biểu mẫu báo cáo số liệu nghiên cứu TĐSH

 Các số liệu cần nộp khi đăng ký thay đổi đối với một thuốc đã được cấp SĐK có chứng minh TĐSH

 Danh mục các dược chất yêu cầu nộp báo cáo số liệu nghiên cứu TĐSH khi đăng ký thuốc (đối với dạng bào chế IR)

•Một số tài liệu cần tham chiếu khi thực

hiện

TT08/2010/TT-BYT :

- Quyết định số 799/QĐ-BYT ngày 7/3/2008 của Bộ Y tế Ban hành hướng dẫn thực hành tốt thử thuốc trên lâm sàng.

- Hướng dẫn thực hành tốt lâm sàng (ICH E6 (R1), CPMP/ICH/135/95)

- HD nghiên cứu SKD/TĐSH của ASEAN (Ban hành kèm theo TT22/2009/TT-BYT).

- Thuốc đa nguồn (generic): Hướng dẫn các yêu cầu đăng ký thiết lập khả năng thay thế lẫn nhau (Multisource (generic) pharmaceutical products: guidelines on registration requirements to eshtablish interchangeability- Annex 7- WHO Technical Report Series, No.937, 2006).

Một số tài liệu cần tham chiếu khi thực hiện TT08/2010/TT- BYT (tiếp theo):

- Hướng dẫn nghiên cứu tương đương sinh học EMA (European Medicines Agency, London 20 January 2010, CPMP/EWP/QWP/1401/98)

- Hướng dẫn cho các doanh nghiệp: Tương đương sinh học ở trạng thái no và sinh khả dụng ảnh hưởng bởi thức ăn (US Departement of Health and Human Services- Food and Drug Administration- Center for Drug Evaluation and Research- December 2002).

• Đề cương nghiên cứu:

 Nghiên cứu phải được thiết kế và thực hiện

theo các quy định trong Hướng dẫn ASEAN về nghiên cứu sinh khả dụng/ tương đương sinh học hoặc các hướng dẫn tương đương của các

tổ chức khác (WHO, ICH, USFDA).

 Đối với các nghiên cứu thực hiện tại Việt Nam,

trước khi tiến hành nghiên cứu, đề cương nghiên cứu phải được thẩm định và phê duyệt tại cơ quan kỹ thuật chuyên ngành do Bộ Y tế

ủy quyền (*).

• Như vậy:

- Các cơ quan kỹ thuật chuyên ngành nào được Bộ Y

tế giao nhiệm vụ tiến hành các nghiên cứu TĐSH sẽ được quyền tiến hành thẩm định và phê duyệt đề cương Việc thẩm định và phê duyệt đề cương phải

do Hội đồng đạo đức trong nghiên cứu y sinh học cấp cơ sở (được thành lập theo quy định tại Quyết định số 111/QĐ-BYT ngày 11/01/2013 về việc Ban hành quy chế tổ chức và hoạt động của HĐĐĐ trong nghiên cứu y sinh học cấp cơ sở) thực hiện.

- Các HĐĐĐ cấp cơ sở này sẽ được BYT thẩm định và cấp mã số hoạt động theo Quy trình thẩm định, cấp

mã số hoạt động, giám sát, kiểm tra hoạt động của HĐĐĐ trong nghiên cứu y sinh học cấp cơ sở ban hành kèm theo Quyết định số 3942/QĐ-K2ĐT ngày 03/10/2013 của Cục trưởng Cục KHCN&ĐT-BYT.

THUỐC ĐỐI CHỨNG

•TT08/2010/TT-BYT quy định:

“Thuốc đối chứng là thuốc mà thuốc

generic sẽ được dùng để thay thế nó trong điều trị Thông thường, thuốc đối chứng là thuốc phát minh với các

số liệu về chất lượng, an toàn, hiệu quả đã được thiết lập”

Thuốc phát minh là thuốc được cấp

phép lưu hành đầu tiên (trên thế giới), trên cơ sở đã có đầy đủ các số liệu về chất lượng, an toàn và hiệu quả

• Theo WHO- Prequalification: Comparator products:

 “Một thuốc phát minh- thuốc lần đầu được cấp phép lưu hành (trên thế giới) là phù hợp nhất để làm thuốc đối chứng (trong các nghiên cứu TĐSH nhằm thiết lập khả năng thay thế lẫn nhau trong điều trị) do các số liệu về chất lượng, an toàn và hiệu quả của nó đã được đánh giá và ghi chép đầy

đủ trên cơ sở các kết quả nghiên cứu trước khi lưu hành và các thông tin thu thập được thông qua một hệ thống giám sát sau khi lưu hành”

 Một thuốc generic không nên được sử dụng làm thuốc đối chứng (trong các nghiên cứu TĐSH nhằm thiết lập khả năng thay thế lẫn nhau trong điều trị) khi một thuốc phát minh vẫn đang có mặt trên thị trường (toàn thế giới) bởi vì điều này có thể dẫn đến sự giảm dần mức độ tương đương so với thuốc phát minh dẫn đến thiếu khả năng thay thế lẫn nhau của thuốc generic đối với thuốc phát minh