Tương Đương Sinh Học Trong Đăng Ký Thuốc

TƯƠNG ĐƯƠNG SINH HỌC TRONG ĐĂNG KÝ THUỐC Vũ Bạch Dương Phòng Đăng ký thuốcCục Quản lý Dược CÁC NỘI DUNG CHÍNH Phần I Nghiên cứu tương đương sinh học tiến trình hòa hợp ASEAN đăng ký thuốc Phần II Nghiên cứu tương đương sinh học triển khai hòa hợp ASEAN đăng ký thuốc Việt Nam Phần III Nghiên cứu tương đương sinh học đăng ký thuốc- Sự khác biệt quy định Việt Nam với nước khu vực giới Phần IV Kết luận NGHIÊN CỨU TƯƠNG ĐƯƠNG SINH HỌC TRONG TIẾN TRÌNH HÒA HỢP ASEAN VỀ ĐĂNG KÝ THUỐC •ACCSQ (ASEAN Consultative Committee on Standards and Quality): Hội đồng tư vấn ASEAN tiêu chuẩn chất lượng •Hình thành năm 1992 •Mục đích hoạt động: Tạo điều kiện thuận lợi cho việc dỡ bỏ hàng rào kỹ thuật thương mại nước thành viên ASEAN nhằm mở rộng thương mại ASEAN • PPWG (Pharmaceutical Products Working Group): Nhóm làm việc dược phẩm • Thành lập: 1999 họp lần thứ 13 ACCSQ • Mục tiêu: Triển khai kế hoạch hòa hợp quản lý dược phẩm nước thành viên ASEAN nhằm hỗ trợ tạo thuận lợi cho việc đạt mục tiêu khu vực thương mại tự ASEAN (AFTA) hướng tới hình thành Cộng đồng kinh tế ASEAN (AEC) vào năm 2015, đặc biệt, nhằm loại bỏ hàng rào kỹ thuật thương mại khác biệt quản lý dược phẩm nước thành viên đảm bảo có liên kết với chuẩn mực quốc tế không làm ảnh hưởng đến chất lượng- an toàn- hiệu thuốc •Cho đến nay: •Đã có 21 họp nhóm ACCSQ-PPWG •Đã thông qua nhiều nội dung quan trọng hướng tới việc đạt tiêu chuẩn chung đánh giá chất lượng- an toànhiệu thuốc trước cấp phép lưu hành •Cụ thể hóa dần mục tiêu cuối hòa hợp ASEAN đăng ký thuốc là: Tối thiểu hóa khác biệt quy định hồ sơ ĐKT nước thành viên- đặc biệt phần hồ sơ chất lượng, hồ sơ tiền lâm sàng hồ sơ lâm sàng •Các kết cụ thể đạt được: 1) Thông qua Bộ hồ sơ kỹ thuật chung ASEAN (ASEAN common technical dossier- ACTD)- Đây hồ sơ đăng ký thuốc dùng chung cho nước thành viên ASEAN 2) Thông qua Các yêu cầu kỹ thuật chung ASEAN (ASEAN common technical requirements- ACTR)- Đây tài liệu văn nhằm hướng dẫn việc chuẩn bị số liệu cung cấp hồ sơ đăng ký thuốc phù hợp với yêu cầu quan quản lý thuốc nước thành viên ASEAN, bao gồm hướng dẫn liên quan đến số liệu chất lượng- an toàn- hiệu thuốc, cụ thể sau: Các kết cụ thể đạt (tiếp theo): 2.1 Chất lượng: Phát triển Hướng dẫn ASEAN về:      Thẩm định quy trình sản xuất Thẩm định quy trình phân tích Nghiên cứu độ ổn định thành phẩm Nghiên cứu sinh khả dụng tương đương sinh học Thay đổi sau thuốc phê duyệt Các hướng dẫn ASEAN định kỳ xem xét lại- theo đó, HD ASEAN thực nghiên cứu TĐSH trình xem xét lại lần thứ Bản revised lần HD ASEAN thực NC TĐSH phát triển từ Hướng dẫn nghiên cứu TĐSH EMA (bản có hiệu lực từ tháng 1/2010) có vài sửa đổi để phù hợp với thực tế ASEAN Các kết cụ thể đạt (tiếp theo): 2.2 An toàn: Chấp thuận thông qua ICH guidelines sau: 2.2.1 S1A Guideline on the Need for Carcinogenicity Stududies for Pharmaceuticals 2.2.2 S1B Testing for Carcinogenicity of Pharmaceuticals 2.2.3 S1C Dose Selection for Carcinogenicity Studies of Pharmaceuticals 2.2.4 S1C(R) Addendum to SIC: Addition of a Limit Dose and Related Notes 2.2.5 S2A Guidance on Specific Aspects of Regulatory Tests for Pharmaceuticals 2.2.6 S2B Genotoxicity: A Standard Battery for Genotoxicity Testing for Pharmaceuticals 2.2.7 S3A Note for Guidance on Toxicokinetics: The assess-ment of Sysmetic Exposure in Toxicity Studies 2.2.8 S3B Pharmacokinetics: Guidance for Repeated Dose Tissue Distribution Studies 2.2.9 S4 Single Dose Toxicity Test 2.2.10 S4A Duration of Chronic Toxicity Testing in Animals (Rodent and Non-Rodent Toxicity Testing) 2.2.11 S5A Detection of Toxicity to Reproduction for Medicinal Products 2.2.12 S5B(M) Maintenance of the ICH Guideline on Toxicity to Male Fertility: An Addendum to The Guideline on Detection of Toxicity to Reproduction for Medicinal Products 2.2.13 S6 Safety Studies for Biotechnological products 2.2.14 S7A Safety Pharmacology Studies for Human Pharma-ceuticals 2.2.15 M3 Non- Clinical Safety Studies for the Conduct of Human Clinical Trial for Pharmaceuticals Các kết cụ thể đạt (tiếp theo): 2.3 Hiệu Quả: Chấp thuận thông qua ICH guidelines sau: 2.3.1 E1 The Extent of Population Exposure to Assess Clinical Safety for Drug Intended for Long- term Treatment of Non-Life- Threatening Coditions 2.3.2 E2A Clinical Safety Data Management: Definitions and Standards Expedited Reporting 2.3.3 E2C Clinical Safety Data Management: Periodic Safety Update Reports for Marketed Drug 2.3.4 E3 Structure and Content of Clinical Study Reports 2.3.5 E4 Dose- Respond Information to Support Drug Registration 2.3.6 E6 Good Clinical Practice: Consolidated Guideline 2.3.7 E7 Studies in Support of Special Populations: Geriatrics • Các trường hợp xem xét miễn thử TĐSH in vivo (tiếp theo): - Một tương quan tuyến tính hàm lượng dược chất khả hấp thu dược chất vào thể khoảng liều xem xét (hay liều điều trị) thiết lập - Đã thiết lập tương đương sinh học hàm lượng cao với thuốc đối chứng - Trong điều kiện thử nghiệm, hàm lượng thấp có biểu đồ hòa tan tương tự hàm lượng cao hàm lượng thiết lập tương đương sinh học in vivo với thuốc đối chứng Chú thích: Hiện VN chưa áp dụng việc xem xét miễn thử TĐSH in vivo theo hệ thống phân loại sinh dược học BCS yêu cầu bắt buộc nộp báo cáo số liệu nghiên cứu TĐSH áp dụng với danh sách giới hạn dược chấttheo đó, dược chất thuộc nhóm I & III BCS không xem xét để cập nhật vào danh sách • Các loại số liệu cần nộp trường hợp:  Thuốc tác dụng toàn thân có dạng bào chế quy ước chứa dược chất thuộc DM dược chất yêu cầu báo cáo số liệu nghiên cứu TĐSH: Nộp số liệu nghiên cứu TĐSH thuốc đăng ký so với thuốc đối chứng thuốc theo quy định tương ứng DM  Thuốc tác dụng toàn thân thuộc dạng bào chế quy ước có phối hợp hai hay nhiều dược chất có dược chất thuộc DM dược chất yêu cầu báo cáo số liệu nghiên cứu TĐSH: Tối thiểu phải nộp số liệu nghiên cứu TĐSH thuốc đăng ký dược chất thuộc DM so với thuốc đối chứng thuốc theo quy định tương ứng DM so với thuốc đối chứng thuốc phát minh có phối hợp tương tự thành phần dược chất tỷ lệ phối hợp thành phần • Các loại số liệu cần nộp trường hợp (tiếp theo):  Thuốc tác dụng toàn thân thuộc dạng bào chế phóng thích biến đổi phát triển lần đầu dự định để thay thuốc dạng bào chế quy ước thuốc dạng bào chế phóng thích biến đổi khác chế phóng thích dược chất phê duyệt (với đầy đủ liệu an toàn, hiệu lâm sàng), nộp số liệu nghiên cứu sau: a) So sánh sinh khả dụng thuốc đăng ký với thuốc đối chứng thuốc thuộc dạng bào chế quy ước phê duyệt; b) So sánh sinh khả dụng thuốc đăng ký trạng thái đói với sinh khả dụng thuốc đăng ký trạng thái no nhằm đánh giá ảnh hưởng thức ăn lên sinh khả dụng thuốc Lưu ý: Nếu số liệu dược động học thuốc thu từ nghiên cứu so sánh sinh khả dụng chưa đủ để chứng minh tính an toàn hiệu thuốc, cần tiến hành thử nghiệm lâm sàng bổ sung nhằm chứng minh cho hướng dẫn liều dùng thuốc đăng ký • Các loại số liệu cần nộp trường hợp (tiếp theo):  Thuốc tác dụng toàn thân thuộc dạng bào chế phóng thích biến đổi dự định để thay thuốc dạng bào chế phóng thích biến đổi có chế phóng thích hoạt chất phê duyệt (với đầy đủ liệu an toàn, hiệu lâm sang): Nộp số liệu nghiên cứu tương đương sinh học thuốc đăng ký so với thuốc đối chứng thuốc dạng bào chế phóng thích biến đổi phê duyệt hai trạng thái đói no • Biểu mẫu báo cáo số liệu nghiên cứu TĐSH: - Báo cáo nghiên cứu phải bao gồm đầy đủ nội dung quy định Biểu mẫu báo cáo số liệu nghiên cứu TĐSH ASEAN • Thay đổi/ bổ sung sau thuốc phê duyệt: - Thay đổi công thức bào chế quy trình sản xuất thuốc có khả dẫn đến thay đổi sinh khả dụng thuốc, yêu cầu nộp lại báo cáo số liệu nghiên cứu TĐSH thuốc có thay đổi so với thuốc đối chứng dùng nghiên cứu TĐSH thuốc trước có thay đổi NGHIÊN CỨU TƯƠNG ĐƯƠNG SINH HỌC TRONG ĐĂNG KÝ THUỐC- SỰ KHÁC BIỆT VỀ QUY ĐỊNH GIỮA VIỆT NAM VỚI CÁC NƯỚC TRONG KHU VỰC VÀ TRÊN THẾ GIỚI A Trong khối ASEAN: •TT08/2010/TT-BYT văn có tính chất pháp lý hóa thỏa thuận đạt nước ASEAN Việt Nam liên quan đến nghiên cứu tương đương sinh học phục vụ đăng ký thuốc generic, cụ thể:  Quy định Hướng dẫn ASEAN nghiên cứu sinh khả dụng/ tương đương sinh học tài liệu tham khảo thức để thiết kế nghiên cứu, thực nghiên cứu đánh giá kết nghiên cứu  Quy định việc áp dụng nguyên tắc GCP GLP thực nghiên cứu phù hợp với yêu cầu ASEAN (Hướng dẫn thực hành tốt thử thuốc lâm sàng ban hành theo Quyết định số 799/QĐ-BYT Bộ Y tế xây dựng sở tham khảo ICH GCP E6 Guideline)  Quy định nguyên tắc lựa chọn thuốc đối chứng dùng nghiên cứu theo nguyên tắc nước thành viên ASEAN thông qua  Quy định báo cáo số liệu nghiên cứu TĐSH phải bao gồm đầy đủ nội dung theo quy định Biểu mẫu báo cáo số liệu nghiên cứu TĐSH ASEAN Mặc dù chưa đạt thỏa thuận thức nước thành viên ASEAN việc công nhận lẫn báo cáo số liệu nghiên cứu TĐSH, báo cáo số liệu nghiên cứu TĐSH thực Việt Nam đáp ứng quy định chung ASEAN công nhận nước thành viên dẫn đầu khối Malaysia, Indonesia, Singapore sau có kết tra chỗ sở tiến hành nghiên cứu từ quan quản lý nước • Các khác biệt tồn nước ASEAN:  Cách thức tra hình thức quản lý hoạt động sở tiến hành nghiên cứu khác nước (Hình thức tra: tra sở/ tra nghiên cứu (sau có kết nghiên cứu)/ tra trình tiến hành nghiên cứu; Căn để tiến hành tra: Định kỳ/ Khi có nghi ngờ trình thẩm định báo cáo số liệu nghiên cứu/ Như điều kiện bắt buộc để xem xét phê duyệt thuốc nghiên cứu; Hình thức quản lý: Cấp chứng chỉ; Công bố phù hợp…)  Yêu cầu bắt buộc cung cấp báo cáo số liệu nghiên cứu TĐSH hồ sơ đăng ký thuốc khác nước (VN: Chỉ yêu cầu bắt buộc với thuốc thuộc dạng bào chế quy ước có chứa dược chất thuộc DM 12 dược chất theo quy định TT08 thuốc thuộc dạng bào chế phóng thích biến đổi; Thái Lan: Chỉ yêu cầu bắt buộc với thuốc generic lần đầu đăng ký lưu hành Thái Lan; Malaysia Singapore: Yêu cầu bắt buộc tất thuốc generic; Philippin: Khuyến khích nộp) B Giữa ASEAN với nước tổ chức khác giới: Các nội dung tương đồng: Bản revised lần Hướng dẫn ASEAN thực nghiên cứu TĐSH xây dựng dựa việc thông qua Hướng dẫn nghiên cứu TĐSH cho dạng bào chế quy ước EMA, có vài sửa đổi phù hợp với áp dụng khu vực ASEAN (VD: bổ sung nguyên tắc tính toán cỡ mẫu, bổ sung giá trị BMI người châu Á, thay biểu mẫu báo cáo số liệu nghiên cứu EMA biểu mẫu ASEAN…) ASEAN thông qua ICH GCP Guideline E6 làm sở để triển khai đánh giá thực hành tốt lâm sàng nghiên cứu thực khu vực ASEAN Các nguyên tắc lựa chọn thuốc đối chứng dùng nghiên cứu TĐSH nhằm thiết lập khả thay lẫn thuốc generic thuốc phát minh ASEAN thông qua từ nguyên tắc lựa chọn thuốc đối chứng WHO quy định Hướng dẫn WHO yêu cầu đăng ký thiết lập khả thay lẫn thuốc generic (Annex 7- WHO Technical Report Series, No 937, 2006) Các nội dung tương đồng (tiếp theo):  Biểu mẫu ASEAN báo cáo số liệu nghiên cứu TĐSH: Bao gồm đầy đủ nội dung quan trọng yêu cầu Biểu mẫu ICH báo cáo số liệu nghiên cứu TĐSH, khác bố cục trình bày nội dung Các nội dung chưa tương đồng:  Hiện ASEAN chưa có Hướng dẫn nghiên cứu TĐSH (hay đánh giá lâm sang dược động học???) nhằm thiết lập khả thay lẫn thuốc generic có dạng bào chế phóng thích biến đổi (bao gồm công thức giải phóng kéo dài, giải phóng theo nhịp, cấy da/ bắp, hệ trị liệu qua da…)  Chưa có hướng dẫn đánh giá ảnh hưởng thức ăn lên sinh khả dụng công thức giải phóng kéo dài/ theo nhịp dùng đường uống  Chưa có hướng dẫn thiết lập tương quan tuyến tính in vivoin vitro thuốc  Chưa thống cách thức tiến hành tra công nhận sở nghiên cứu KẾT LUẬN • Mục đích hoạt động quan quản lý dược phẩm giới là: Đảm bảo thuốc lưu hành với đầy đủ số liệu Chất lượng- An toàn- Hiệu • Đối với thuốc  Chất lượng: - GMP - TCCL dược chất - TCCL tá dược - TCCL thành phẩm - Độ ổn định thành phẩm An toàn- Hiệu Quả: - Số liệu thử nghiệm lâm sàng •Đối với thuốc generic: Chất lượng: - GMP - TCCL dược chất - TCCL tá dược - TCCL thành phẩm - Độ ổn định thành phẩm An toàn- Hiệu quả: - Số liệu nghiên cứu TĐSH chứng minh khả thay lẫn (giữa thuốc generic thuốc phát minh) • Công nghiệp dược Việt Nam ngành công nghiệp sản xuất thuốc generic Nghiên cứu TĐSH đóng vai trò đặc biệt quan trọng ngành công nghiệp Để dịch vụ thử nghiệm TĐSH phát triển xứng tầm với vai trò ngành công nghiệp dược Việt Nam, đòi hỏi nỗ lực từ phía: - Nhà sản xuất dược phẩm: ý thức tầm quan trọng nghiên cứu TĐSH việc chứng minh chất lượngan toàn- hiệu thuốc SX, đầu tư thỏa đáng (về tài nguồn nhân lực) cho công tác nghiên cứu phát triển sản phẩm nghiên cứu TĐSH thuốc - Các đơn vị làm dịch vụ thử nghiệm TĐSH: Đầu tư nguồn nhân lực, trang thiết bị, trọng công tác nghiên cứu nhằm nâng cao chất lượng dịch vụ thử nghiệm TĐSH - Cơ quan quản lý: Nâng cao lực quản lý nhằm đảm bảo xác- khách quan- công đánh giá chất lượng- an toàn- hiệu thuốc, có điều chỉnh kịp thời mặt sách nhằm đưa định hướng đắn cho phát triển công nghiệp dược phẩm nước, đảm bảo cung cấp thuốc cho điều trị với phương châm “Chất lượng ngoạigiá nội”, đồng thời hướng tới thị trường xuất tiềm với giá trị dịch vụ cao - Các sở khám chữa bệnh: Chủ động khai thác tận dụng nguồn thuốc sản xuất nước cấp phép lưu hành theo quy trình nhằm đảm bảo thiết lập khả thay lẫn điều trị thuốc thuốc phát minh, giúp làm giảm đáng kể chi phí điều trị không ảnh hưởng đến hiệu điều trị, góp phần thúc đẩy phát triển ngành công nghiệp dược phẩm Việt Nam Trân trọng cảm ơn!