NGHIÊN cứu TỔNG hợp một số hợp CHẤT AZO và AZOMETIN từ 7 (CACBOXYMETOXI) 6 HIĐROXI 3 SUNFOQUINOLIN

Snazoxs VIII dùng làm chất chỉ thị kim loại xác định Zn2+, Rb+ [16];brombenzthiazo IX dùng để xác định Cu2+, Zn2+, Pd2+, Ag+, Cd2+, Hg2+, Pb2+, Th2+ Thời gian gần đây, Nhóm tổng hợp hữu

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO

TRƯỜNG ĐẠI HỌC SƯ PHẠM HÀ NỘI

˜&™ PHẠM XUÂN HIỆP

NGHI£N CøU TæNG HîP MéT Sè HîP CHÊT AZO Vµ AZOMETIN Tõ

7-(CACBOXYMETOXi)-6-HI§ROXi-3-SUNFOQUINOLIN

Chuyên ngành: Hóa học hữu cơ

Mã số: 60.44.01.14

LUẬN VĂN THẠC SĨ KHOA HỌC HÓA HỌC

Người hướng dẫn khoa học: TS Hoàng Thị Tuyết Lan

GS.TS Nguyễn Hữu Đĩnh

HÀ NỘI – 2014

LỜI CẢM ƠN

Em xin được gửi lời biết ơn sâu sắc nhất tới GS.TS Nguyễn Hữu Đĩnh,

TS Hoàng Thị Tuyết Lan đã hướng dẫn, chỉ bảo giúp đỡ em trong suốt quá trình

học tập nghiên cứu, thực hành thí nghiệm, khai thác phân tích kết quả để hoànthành luận văn tốt nghiệp

Em cũng xin gửi lời cảm ơn chân thành của mình tới các thầy cô trong Bộmôn Hóa Học Hữu Cơ thuộc khoa Hóa học Trường Đại học Sư phạm Hà Nội đãnhiệt tình hướng dẫn , chỉ bảo và giúp đỡ em trong quá trình làm thí nghiệm

Đồng thời em cũng xin gửi lời cảm ơn chân thành tới các bạn học viên caohọc đã giúp đỡ em rất nhiều trong quá trình thực hành thí nghiệm, đặc biệt là học

viên Bùi Yến Hằng vừa là học viên vừa là giảng viên thuộc Bộ môn Hóa Học

Hữu Cơ Trường Đại học Sư phạm Hà Nội

Do thời gian và kiến thức còn hạn chế nên chắc chắn luận văn tốt nghiệpkhó tránh khỏi những thiếu sót, em rất mong nhận được sự góp ý của các thầy cô

và các bạn để cho luận văn của em hoàn thiện hơn

Một lần nữa, em xin trân trọng cảm ơn!

Hà Nội, Ngày tháng 11 năm 2014 Học viên

Phạm xuân Hiệp

MỤC LỤC

HÀ NỘI – 2014 1 PHỤ LỤC iv DANH MỤC HÌNH viii

MỞ ĐẦU 1 Chương 1 TỔNG QUAN 3

1.1.3 Tình hình tổng hợp dẫn xuất quinolin từ axit eugenoxiaxetic 7

1.2 Sơ lược về phản ứng của quinolin và dẫn xuất của quinolin [15] 7

1.2.1 Các phản ứng của quinolin 7

1.2.2 Phản ứng của các dẫn xuất 11

1.3.1 Nhóm –CHO ở vị trí số 2 của vòng quinolin 13

1.3.2 Nhóm –CHO ở vị trí số 3 của vòng quinolin 14

1.3.3 Nhóm –CHO ở vị trí số 4 của vòng quinolin 15

1.3.4 Nhóm –CHO ở vị trí số 6 của vòng quinolin 15

1.4 Hợp chất azo và azometin chứa vòng quinolin 16

1.4.1 Hợp chất azo chứa vòng quinolin 16

1.4.2 Hợp chất azometin chứa vòng quinolin 17

Bảng 15: Một số vân phổ hồng ngoại của các chất Q8 55 Bảng 16: Tín hiệu cộng hưởng của các proton ở Q8 56

Hình 41 : Phổ 13C NMR của Q10 23

PHỤ LỤC

DANH MỤC BẢNG

HÀ NỘI – 2014 1 PHỤ LỤC iv DANH MỤC HÌNH viii

MỞ ĐẦU 1 Chương 1 TỔNG QUAN 3

1.1.3 Tình hình tổng hợp dẫn xuất quinolin từ axit eugenoxiaxetic 7

1.2 Sơ lược về phản ứng của quinolin và dẫn xuất của quinolin [15] 7

1.2.1 Các phản ứng của quinolin 7

1.2.2 Phản ứng của các dẫn xuất 11

1.3.1 Nhóm –CHO ở vị trí số 2 của vòng quinolin 13

1.3.2 Nhóm –CHO ở vị trí số 3 của vòng quinolin 14

1.3.3 Nhóm –CHO ở vị trí số 4 của vòng quinolin 15

1.3.4 Nhóm –CHO ở vị trí số 6 của vòng quinolin 15

1.4 Hợp chất azo và azometin chứa vòng quinolin 16

1.4.1 Hợp chất azo chứa vòng quinolin 16

1.4.2 Hợp chất azometin chứa vòng quinolin 17

Bảng 15: Một số vân phổ hồng ngoại của các chất Q8 55 Bảng 16: Tín hiệu cộng hưởng của các proton ở Q8 56

Hình 41 : Phổ 13C NMR của Q10 23

DANH MỤC HÌNH

HÀ NỘI – 2014 1 PHỤ LỤC iv DANH MỤC HÌNH viii

MỞ ĐẦU 1 Chương 1 TỔNG QUAN 3

1.1.3 Tình hình tổng hợp dẫn xuất quinolin từ axit eugenoxiaxetic 7

1.2 Sơ lược về phản ứng của quinolin và dẫn xuất của quinolin [15] 7

1.2.1 Các phản ứng của quinolin 7

1.2.2 Phản ứng của các dẫn xuất 11

1.3.1 Nhóm –CHO ở vị trí số 2 của vòng quinolin 13

1.3.2 Nhóm –CHO ở vị trí số 3 của vòng quinolin 14

1.3.3 Nhóm –CHO ở vị trí số 4 của vòng quinolin 15

1.3.4 Nhóm –CHO ở vị trí số 6 của vòng quinolin 15

1.4 Hợp chất azo và azometin chứa vòng quinolin 16

1.4.1 Hợp chất azo chứa vòng quinolin 16

1.4.2 Hợp chất azometin chứa vòng quinolin 17

Bảng 15: Một số vân phổ hồng ngoại của các chất Q8 55 Bảng 16: Tín hiệu cộng hưởng của các proton ở Q8 56

Hình 41 : Phổ 13C NMR của Q10 23

MỞ ĐẦU

Hoạt tính sinh học cũng như khả năng kháng ung thư, chống sốt rét của cácdẫn xuất của quinolin đã được kiểm chứng và nhiều hợp chất từ lâu đã được ứngdụng làm thuốc chữa bệnh

Trước hết phải kể đến quinin (I), một ankaloit tách từ vỏ cây Cinechona mọc

ở Inđonesia và Nam Phi và được R.B Woodward và V.E Doping tổng hợp toànphần vào năm 1944 Quinin có tác dụng chữa trị mọi thể sốt rét khác nhau Tiếp sauquinin người ta đã tìm được nhiều chất chứa nhân quinolin dùng để chữa bệnh sốt rét,

có thể đưa ra các ví dụ điển hình là : xinkhonine (II), mefloquine (III), cloroquine(IV), plasmoquine (V), acriquine (VI) [37, 38] Ngoài ra, còn có những hợp chấtchứa nhân quinolin gắn nhiều nhóm thế có tính kháng khuẩn, ví dụ ferron (axit 7-iot-8-hiđroxiquinolin-5-sunfonic) (VII) có công dụng chữa những bệnh do nhiễmkhuẩn amip gây nên [37]

R = OCH3 : Quinin (I) Mefloquin (III) Chloroquine (IV)

R = H : Xinkhonin (II)

Plasmoquine(V) Acriquine (VI) Ferron (VII)

Không những vậy, các dẫn xuất của quinolin còn có nhiều ứng dụng tronghóa học phân tích Ví dụ như :

Snazoxs (VIII) dùng làm chất chỉ thị kim loại xác định Zn2+, Rb+ [16];brombenzthiazo (IX) dùng để xác định Cu2+, Zn2+, Pd2+, Ag+, Cd2+, Hg2+, Pb2+, Th2+

Thời gian gần đây, Nhóm tổng hợp hữu cơ Bộ môn Hóa hữu cơ đã tổng hợpđược hợp chất quinolin nhiều nhóm thế 7–(cacboxymetoxi)-6-hiđroxi-3-

sunfoquinolin (ký hiệu Q) và đã thực hiện phản ứng fomyl hóa Q theo phương pháp Reimer-Tieman và thu được 7–(cacboxymetoxi)–6–hiđroxi–3–sunfoquinoli–5– cacbanđehit (ký hiệu Q-CHO) [19] Đây là kết quả khá thú vị vì trong hầu hết các

tài liệu chưa thấy xuất hiện dẫn xuất anđehit của quinolin ở vị trí số 5 cùng ba nhómthế ở vị trí 3, 6, 7 Vì vậy chúng tôi chọn đề tài:

Từ hợp chất này qua các giai đoạn nitro hóa, khử và ngưng tụ các tác giả[32], đã điều chế được 8 hợp chất azometin chứa vòng furoxan:

N N O

NO2

Tất cả các hợp chất này đều đã được xác định cấu trúc bằng các phương phápphổ IR, UV- Vis, NMR, MS

Metyleugenol khi bị oxi hóa bởi KMnO4 thì chuyển thành axit veratric Từ

hiđrazit của axit veratric, các tác giả đã tổng hợp được một số hợp chất chứa dị

N S Ar

Do có hoạt tính sinh học kháng vi sinh vật và chống oxi hóa, axiteugenoxiaxetic đã được sử dụng làm chất bảo quản thực phẩm [35]

Đã có nhiều công trình nghiên cứu về khả năng tạo phức của axiteugenoxiaxetic với ion kim loại Hoạt tính của nhiều phức chất đã được nghiên cứu,trong đó phức với thiếc, với kẽm, có tác dụng diệt mối, trừ cỏ, chống nấm

arylamin hoặc ankylamin, tác giả đã thu được các amit, N-arylamit và N-ankylamit

của axit eugenoxiaxetic có công thức chung:

OCH2CO-N

OCH3

CH2=CH-CH2

R R' OCH2CO-NH-C6H4-R-p

OCH3

CH2=CH-CH2

R: H, CH3-, C2H5-; R: H, CH3-, CH3O-, C2H5R': H, CH3-, C2H5-

O-Bằng phản ứng của eugenoxiaxetylhiđrazin với phenyl isothioxianat trongetanol, tác giả công trình [13] đã tổng hợp được N4-eugenoxiaxetyl-N1-phenyl-2-thiosemicacbazit, từ chất này tác giả đã điều chế được hợp chất chứa dị vòng 1,2,4-triazole có hoạt tính khá mạnh đối với một số vi khuẩn

C6H5

S

Hợp chất 5-eugenoximetylen-[3H]-1,3,4-oxađiazole-2-thion cũng đã được

các tác giả [12] tổng hợp bằng cách cho eugenoxiaxetylhiđrazin đun hồi lưu với CS2

và dung dịch KOH trong etanol

Từ dị vòng 1,3,4-oxađiazole này các tác giả đã điều chế được axit eugenoximetylen)-1,3,4-oxađiazole-2-ylthio]axetic, axit-2-(5-eugenoximetylen-1,3,4-oxađiazole-2-ylthio)propanoic và một số amit của hai axit đó Việc thăm dò hoạt tínhsinh học cho thấy: axit [(5-eugenoximetylen)-1,3,4-oxađiazole-2-ylthio]axetic cótác dụng kích thích sự nảy mầm và phát triển của rễ, mầm ngô Bioxit ở nồng độ 30-

[(5-40 ppm [11]

Từ eugenol, qua 3 phản ứng kế tiếp nhau đã điều chế được

2-metoxi-4-propylphenoxi-axetylhiđrazin (I) Hiđrazit (I) phản ứng với cacbon đisunfua tạo thành

muối đithiocacbazat, đun hồi lưu muối này với hiđrazin thì được

4-amino-5-(2-metoxi-4-propylphenoximetilen)-(2H)-1,2,4-triazole-3-thion (II) Đun nóng hợp chất (II) với

một số axit cacboxylic trong POCl3 đã thu được 8 hợp chất chứa dị vòng ngưng kết

1,2,4-triazoleo-[3,4-b]-1,3,4-thiađiazole (III-X):

Cấu tạo của các hợp chất I-X đã được xác định nhờ phổ UV, IR, MS và 1H

NMR Hai trong số các hợp chất nghiên cứu thể hiện hoạt tính kháng nấm F oxysporum ở nồng độ 50 µg/ml [10, 32]

Nhờ cải tiến cách đồng phân hóa axit eugenoxiaxetic, các tác giả [19] đã thuđược axit isoeugenoxiaxetic với hiệu suất cao Cũng các tác giả trên đã thực hiệnkhép vòng furoxan nhánh anlyl ở axit isoeugenoxiaxetic sau đó đã chuyển hóathành các dẫn xuất este, hiđrazit:

N N O

H3C

O

OCH2CONHNH2OCH3

N N O

H3C

Dẫn xuất nitro của A1, A3 cũng đã được điều chế [6]:

R: H (A5), Et (A7) R: H (A6), Et (A8)

Ngưng tụ hiđrazit A4 với anđehit thơm tác giả [6] đã thu được một dãyhiđrazit-hiđrazon (A9-A20) như sau:

ArCHO

O

O-CH2C OCH3N

O

O-CH2C OCH 3

N N O

NHN=CHAr

1.1.3 Tình hình tổng hợp dẫn xuất quinolin từ axit eugenoxiaxetic

Trong thời gian gần đây, Nhóm tổng hợp hữu cơ Bộ môn Hóa Hữu Cơ đãthực hiện thành công phản ứng nitro hóa axit eugenoxiaxetic và đã tiến hành phảnứng khử nhóm nitro của hợp chất này bằng Na2S2O4 Kết quả đã thu được dẫn xuất

mới của quinolin là 7–(cacboxymetoxi)–6–hiđroxi–3–sunfoquinolin (kí hiệu Q) [3].

Đây là kết quả khá bất ngờ vì sự khép vòng xảy ra giữa nhóm amino với nhóm anlyl(CH2=CH-CHR-) chứ không phải với nhóm cacboxyl hoặc nhóm ciano, và vì sự tạo

ra sản phẩm có nhóm -SO3H ở vị trí 3 của vòng quinolin Thành công này đã mở ramột hướng hoàn toàn mới mẻ để tổng hợp các dẫn xuất của quinolin Quá trìnhphản ứng xảy ra qua nhiều giai đoạn, cơ chế đã được sơ bộ đề cập qua việc theo dõi

sự thay đổi cấu trúc các hợp chất trung gian bằng phổ cộng hưởng từ hạt nhân

Có thể tóm tắt qua sơ đồ dưới đây:

N

OH OCH2COOH

HO3S

CH2=CHCH

OH OCH2COOH

NO2

NO2

1) Na 2 S 2 O 4 /OH 2) CH 3 COOH

-Theo hướng nghiên cứu trên, các tác giả [20] đã tiếp tục nghiên cứu tìm racác điều kiện để nâng cao hiệu suất tổng hợp, rút ngắn thời gian phản ứng, xác định

sơ bộ cơ chế tạo thành Q, đồng thời thực hiện một số chuyển hóa tiếp theo

1.2 Sơ lược về phản ứng của quinolin và dẫn xuất của quinolin [15]

1.2.1 Các phản ứng của quinolin

Phản ứng của nguyên tử nitrogen với tác nhân electrophin

Do nguyên tử N trong Q vẫn còn cặp electron tự do nên Q có tính chất của

một bazơ, tức là có thể phản ứng với axit mạnh, ankyl halogenua, axylhalogenua,axit Lewis và một số muối kim loại…

Phản ứng của nguyên tử C với tác nhân electrophin

Ta đã biết , khả năng phản ứng thế electrophin của piridin kém nhiều so vớibenzen Vì vậy có thể dự đoán rằng các phản ứng thế electrophin của quinolin xảy

ra ưu tiên vào vòng benzen ngưng tụ, cụ thể là vị trí 5 rồi đến vị trí 8, vì các vị trínày tương đương vị trí α của naphtalen

Phản ứng nitro hóa

Axit nitric và axit sunfuric ở 0oC tác dụng với quinolin cho hỗn hợp 5-

nitro-và 8-nitroquinolin với tỉ lệ ngang nhau

Đối với hợp chất quinolin nhiều nhóm thế đã được tổng hợp gần đây

7–(cacboxymetoxi)–6–hiđroxi–3–sunfoquinolin[19] phản ứng nitro hóa định hướngvào vị trí số 5 do ảnh hưởng của nhóm –OH ở vị trí số 6 gây hiệu ứng +C [19]

Phản ứng với tác nhân nucleophin

Phản ứng thế nucleophin nguyên tử hiđrogen dễ xảy ra ở vị trí 2 (hoặc vị trí4) của quinolin

- Amin hóa phản ứng Chichibabin

- Ankyl hóa và aryl hóa

Quinolin tác dụng với hợp chất cơ magiê và hợp chất cơ lithi, sau khi thủyphân và oxi hóa êm dịu thu được 2-ankyl- hoặc 2-arylquinolin

N 1) RMgX

2) H2O 3) [O]

R2

R1

R2

Phản ứng khử

a Khử bằng hiđrogen trên xúc tác kim loại

Quinolin có thể bị hiđrogen hóa chỉ ở dị vòng (tạo thành 1,2,3,4-tetrahiđroquinolin) hoặc chỉ ở vòng benzen (tạo thành 5,6,7,8-tetrahiđroquinolin) tùytheo điều kiện phản ứng

N

H N

H N

LiAlH4hay (C2H5)2AlH

Li hay Na

NH3 láng

b Khử bằng kim loại kiềm hoặc hiđrua kim loại

Quinolin bị khử bởi lithi nhôm hiđrua hoặc đietyl nhôm hiđrua (tạo thành

H N

N

H2/Pt, CH3OH

H2/Pt, HCl 12M hay PtO2, CF3COOH

Phản ứng của các quinolinol “thơm”

Quinolinol “thơm” là các dẫn xuất hiđroxi ở các vị trí 3-,5-,6-,7- và 8- củaquinolin Chúng có những tính chất đặc trưng của phenol, bao gồm:

- Phản ứng với FeCl3 tạo phức chất có màu tím

- Phản ứng ghép với điazoni, tuân theo qui luật thế electrophin ở naphtol

- Phản ứng Reimer–Tiemann với tác nhân CHCl3/ NaOH xảy ra ở vị trí 5của 6-hidroxiquinolin và vị trí 8 của 7-hiđroxiquinolin

HO3S

1,CHCl3/NaOH

OH OCH2COOH

Tính chất điển hình của nhóm amino là phản ứng điazo hóa: 3-,5-,6-,7- và aminoquinolin bị điazo hóa tương đối bình thường, mặc dù không dễ như nhau; 2-,4- aminoquinolin bị điazo hóa khó khăn hơn nhiều

8-Các muối điazoni sinh ra từ aminoquinolin có thể tham gia các phản ứngSandmeyer, Gatterman, khử -N2(+) thành –NHNH2, tiếp vĩ với naphtol

Tính chất quan trọng của phần vòng quinolin đã được nghiên cứu nhiều làphản ứng tiếp vĩ giữa aminoquinolin và muối điazoni thơm Sản phẩm của phản ứngtiếp vĩ có thể đem khử bằng SnCl2 để thu được điaminoquinolin

Một trong những phản ứng quan trọng của các axetylquinolin là ngưng tụcroton với các anđehit thơm

Y OHC

N COOH N

N

N N

1.3.Tình hình nghiên cứu và tổng hợp andehit dãy quinolin [15]

Các quinolin anđehit hầu hết được tạo thành từ phản ứng oxi hóa nhómmetyl của metylquinolin Vì vậy để có được quinolin anđehit, hầu hết các tác giảđều đi theo con đường tổng hợp metylquinolin sau đó oxi hóa bằng selen đioxit

Tính chất của quinolin anđehit chủ yếu tập chung ở nhóm chức –CHO Đặcbiệt là quinolin anđehit tham gia các phản ứng ngưng tụ với amin và với các hợpchất có chứa nhóm metylen linh động Ngoài ra, chúng cũng tham gia một số phảnứng đặc trưng của anđehit như phản ứng Cannizaro,…

Dưới đây, chúng ta sẽ nghiên cứu các anđehit ở các vị trí khác nhau trongvòng quinolin:

1.3.1 Nhóm –CHO ở vị trí số 2 của vòng quinolin

Quinolin-2-cacbanđehit được hình thành thông qua hai giai đoạn Giai đoạnthứ nhất là tổng hợp metylquinolin theo Doebner-Miller Giai đoạn thứ hai là oxihóa nhóm metyl bằng selen đioxit để tạo thành anđehit Có thể biểu diễn quá trình

N CHOR

SeO2

hoÆc

Phản ứng cụ thể:

Các nhóm 2-metyl và 4-metyl dễ bị oxi hóa hơn các nhóm metyl ở những vịtrí khác Điều này được thể hiện ở phản ứng oxi hóa chọn lọc sau:

SeO2/ dioxan

700C N

FeCl3ZnCl2

Toluen

Đặc biệt nhóm –CHO ở vị trí số 2 của quinolin còn có phản ứng với hiđrazintạo thành hợp chất chứa vòng N năm cạnh [35]

1.3.2 Nhóm –CHO ở vị trí số 3 của vòng quinolin

Đại diện cho hợp chất quinolin-3-cacbanđehit là 2-clo-3-cacbanđehit Hợpchất này được tổng hợp xuất phát từ anilin thông qua phản ứng axyl hóa với anhiđritaxetic sau đó thực hiện tiếp một phản ứng đóng vòng tạo ra quinolin có nhómanđehit ở vị trí số 3 [39]

CHO Cl

Ac2O,AcOH

80-90OC

DMF,POCl3(3:1) CHO

Sau khi tạo thành quinolin-3-cacbanđehit các tác giả [39] đã tiến hành ngưng

tụ với amin và thực hiện phản ứng với hợp chất có nhóm metylen linh động cho sảnphẩm với hiệu suất khá cao:

1.3.3 Nhóm –CHO ở vị trí số 4 của vòng quinolin

Tương tự như quinolin-2-cacbanđehit, quinolin-4-cacbanđehit cũng được tạothành qua phản ứng Doenber-Miller và oxi hóa bằng selen đioxit

1.3.4 Nhóm –CHO ở vị trí số 6 của vòng quinolin

Trong tài liệu [21] người ta trình bày một vài phản ứng của cacbanđehit:

quinolin-6-Qua việc nghiên cứu và đọc các tài liệu, chúng tôi nhận thấy hầu hết các dẫnxuất anđehit của quinolin đều có tính chất đặc trưng của nhóm chức anđehit Thờigian gần đây, Nhóm tổng hợp hữu cơ Bộ môn Hóa hữu cơ đã tổng hợp được dẫnxuất anđehit mới của quinolin bằng cách thực hiện phản ứng fomyl hóa theophương pháp Reimer-Tieman và thu được 7–(cacboxymetoxi)–6–hiđroxi–3–

sunfoquinolin–5–cacbanđehit (ký hiệu Q-CHO) [19] và đã thực hiện một số

chuyển hóa sau:

Đây là kết quả khá thú vị vì trong các tài liệu mà chúng tôi đọc được chưathấy xuất hiện dẫn xuất anđehit của quinolin ở vị trí số 5 cùng ba nhóm thế ở vị trí

3, 6, 7 Để nghiên cứu thêm tính chất của hợp chất này chúng tôi tiếp tục thực hiện

các phản ứng của Q-CHO với các hợp chất khác nhau Các sản phẩm tổng hợp

được sẽ được nghiên cứu cấu trúc bằng các phương pháp phổ IR, NMR, MS

1.4 Hợp chất azo và azometin chứa vòng quinolin

1.4.1 Hợp chất azo chứa vòng quinolin

Hợp chất azo chứa vòng quinolin, nói gọi là azoquinolin, không những đượcdùng nhiều trong phân tích trắc quang như hàng chục chất được mô tả trong côngtrình [9] còn tạo ra các phức chất có hoạt tính kháng vi sinh vật cao [15], hoặc dùngtrong nghiên cứu xúc tác như trong công trình [25]

Do có nhóm hidroxi ở vị trí 6 hoạt hóa vị trí 5 nên 7–(cacboxymetoxi)–6–hiđroxi–3–sunfoquinolin có thể dễ dàng tham gia phản ứng tiếp vĩ với muốidiazoni Tính chất đó đã được Nhóm tổng hợp hữu cơ ĐHSP Hà nội [9] khai thác đểtổng hợp một số hợp chất azoquinolin có công thức như sau

Một vài hợp chất azoquinolin nêu trên đã được Nhóm nghiên cứu phứcchất ĐHSP Hà nội sử dụng làm phối tử tạo phức màu với một số ion kim loạichuyển tiếp [9].

1.4.2 Hợp chất azometin chứa vòng quinolin

Hợp chất azometin, thường được gọi là Bazơ Schiff, là một trong những phối

tử đầu tiên được sử dụng trong xúc tác bất đối [25] Không những thế, một số hợpchất thuộc loại bazơ Schiff đã được sử dụng làm thuốc chữa bệnh [36] Một số phứcchất của bazơ Schiff khung quinolin với Cu(II) được tổng hợp và nghiên cứu hoạttính kháng ung thư, kháng nấm trong công trình [22]

Nhờ tổng hợp ra một andehit mới là 7–(cacboxymetoxi)–6–hiđroxi–3–sunfoquinolin-5-cacbandehit [1].Tác giả [9] đã điều chế được một số hợp chấtazometinquinolin có công thức như sau

Một số hợp chất azometinquinolin trên đã được nghiên cứu sử dụng làm phối

tử trong tổng hợp phức chất và có hoạt tính sinh học [8]

HO 3 S OH

OCH2COOH CHO

N

HO 3 S OH

OCH2COOH N=N-Ar

Q4-Q10

(2)

(3)

(4) ArN2

(5)

(6) ArNH2

Cách tiến hành:

Hoà tan 60 gam NaOH vào 100 ml nước rồi cho vào bình cầu hai cổ Thêmtiếp vào đó 200 ml tinh dầu hương nhu, vừa đun cách thuỷ ở 80-90oC vừa khuấy(dùng máy khuấy cơ)

Hoà tan 100 gam axit monocloaxetic trong 150 ml nước, khuấy bằng máykhuấy từ Thêm rất từ từ Na2CO3 đến môi trường hơi kiềm (đến khi bọt khí ngừngthoát ra) Rót toàn bộ dung dịch thu được vào bình cầu ở trên Đun cách thuỷ vàkhuấy đều hỗn hợp phản ứng trong khoảng 3 giờ Sau khi phản ứng kết thúc, róthỗn hợp phản ứng ra chậu thuỷ tinh, để nguội, axit hoá bằng HCl 1:1 đến môitrường axit (vừa thêm từ từ axit vừa khuấy nhẹ) Chất rắn màu vàng nâu tách rađược lọc, rửa bằng nước, kết tinh lại trong nước thu được axit eugenoxiaxetic ngậmnước ở dạng tinh thể hình kim, màu trắng Nhiệt độ nóng chảy là 72oC Nhiệt độnóng chảy 100,50C Hiệu suất phản ứng đạt 75%

b Tổng hợp lượng nhỏ axit eugenoxyaxetic nhằm rút ngắn thời gian

Với mục tiêu rút ngắn thời gian thí nghiệm (từ 16h xuống chỉ còn 3 h) màvẫn thu được tinh thể axit eugenoxiaxetic Ở đây chúng tôi tiến hành quan sát ảnhhưởng của việc giảm thời gian đun cách thủy , giảm lượng nước rửa , thay đổi cáchlàm lạnh đến hiệu suất phản ứng

Bảng 1: Kết quả thực nghiệm từ 2 ml tinh dầu hương nhu

Cách làm nguội sản phẩm

Khối lượngsản phẩm(gam)

Dạng sảnphẩm

Tổng thời gian(h)

Kết quả thực nghiệm cho thấy thí nghiệm 4 đạt mục tiêu đề ra Để thí

nghiệm đạt yêu cầu người làm thí nghiệm cần tiến hành theo trình tự sau.

Bảng 2: Tiến trình thực nghiệm điều chế axit eugenoxyaxetic lượng nhỏ

Nhiệm vụ Tiến trình thực hiện

Thờigian( phút )

23

Thực hiện phản ứng chính

tạo axit.( xem 2.1.1a)

Cho dd 2 vào dd 1 tiếp tục đun cách thủy

32

Lọc lấy axit eugenoxiaxetic Lọc lấy tinh thể màu trắng hình vẩy 10

Tổng thời gian tiến hành thí nghiệm là 3 h

2.1.2 Tổng hợp A0

Sơ đồ phản ứng:

đó để yên hỗn hợp phản ứng qua đêm, thấy có chất rắn màu vàng tách ra Lọc lấychất rắn màu vàng, rửa nhiều lần bằng etylaxetat tới nước rửa trong suốt, gần nhưkhông màu rồi để khô tự nhiên trong phòng, được sản phẩm sạch bắt đầu phân huỷ

ở nhiệt độ 1550C Kí hiệu sản phẩm là A0 Hiệu suất phản ứng đạt 40%.

từ từ 29,86 gam A0 vào trong khoảng 30 phút (vừa cho vừa khuấy) hỗn hợp chuyển thành màu nâu đỏ Sau khi cho hết A0, khuấy tiếp thêm 1-2 ngày nữa ở nhiệt độ 25-

30oC Hỗn hợp chuyển chuyển sang màu vàng nhạt Trong hỗn hợp phản ứng cónhiều chất rắn

Axit hóa hỗn hợp phản ứng bằng cách nhỏ từ từ H2SO4 đặc (nhỏ qua phễubrom), đồng thời vẫn tiếp tục khuấy Lúc đầu có khí thoát ra, hỗn hợp tỏa nhiệtmạnh (cần làm lạnh bằng nước đá), đến khi không thấy khí SO2 thoát ra, hệ có pH= 0-1 thì dừng lại Khuấy tiếp qua đêm, trong hỗn hợp xuất hiện chất rắn màuvàng Đun cách thủy hỗn hợp ở 70-80oC trong 1 giờ nữa thì dừng phản ứng Lọc lấysản phẩm, nhiều lần bằng nước, sau bằng etanol, rồi đem kết tinh lại bằng nướcđược chất rắn, hình khối, màu vàng nhạt, bắt đầu phân huỷ ở nhiệt độ 2550C Kí

hiệu sản phẩm là Q Hiệu suất phản ứng đạt 60 %.

2.1.4 Tổng hợp Q-CHO

Sơ đồ phản ứng:

Cách tiến hành:

Cho 2,99 gam Q vào bình cầu loại 100 ml , thêm 40 ml dd NaOH (5 M), con

từ Lắp sinh hàn hồi lưu , ngâm bình phản ứng trong bát nước nóng (70oC), khuấy

trên máy khuấy từ cho Q tan hết Duy trì nhiệt độ của bát nước nóng khoảng

50oC – 600C , đồng thời nhỏ từ từ 5ml CHCl3 (khoảng 20 phút) qua sinh hàn Sau khi nhỏ xong để hỗn hợp nguội từ từ về nhiệt độ phòng Tiếp tục khuấytrong 3 giờ thu được hỗn hợp có màu xanh rêu Lọc lấy chất rắn , hòa tan chấtrắn bằng 40 ml nước cất, khuấy trên máy khuấy Lọc lấy phần nước (màu xanhrêu) , axit hóa bằng dd HCl (2M ) tới pH = 4 Hỗn hợp xuất hiện kết tủa màuvàng nhạt , lọc lấy chất rắn Kết tinh lại chất rắn trong 50 ml nước ,lọc nóng ,thu được dung dich màu đỏ nâu Để dung dich màu đỏ nâu qua đêm thấy xuấthiện tinh thể hình kim màu cánh dán Lọc lấy các tinh thể này, đó chính là

Q-CHO Hiệu suất phản ứng đạt 27%.

o-CH3OC6H4NH2 + NaNO2+2HCl o-CH3OC6H4N N Cl+ -+ 2H2O + NaCl

N NCl

OCH 3

OCH3

Bước 1: Tạo muối điazoni :

Cho 1,5 ml nước cất vào 0,185 ml o - aniziđin (1,5mmol), nhỏ từ từ từng giọt dung dịch HCl 15 % đến khi hoà tan hoàn toàn o - aniziđin (4,5 ml axit HCl)

thu được dung dịch màu nâu đỏ Làm lạnh dung dịch bằng đá ở 0-5oC

Nhỏ từ từ dung dịch chứa 0,311 gam NaNO2 (4,5 mmol) trong 3 ml nước cấtvào dung dịch đã được làm lạnh, dùng đũa thuỷ tinh khuấy đều Chú ý luôn giữ chohỗn hợp ở nhiệt độ 0-5oC Ta được dung dịch 1

Hoà tan hoàn toàn 0,45 gam Q (1,5 mmol) bằng 4ml NaOH 2M vào cốc thuỷ

tinh 50 ml, cho thêm 7,5 ml nước cất vào hỗn hợp Làm lạnh dung dịch cho đến 0-5

oC Ta được dung dịch 2

Bước 2: Phản ứng tiếp vĩ azo:

Khuấy dung dịch 2 bằng máy khuấy từ, đổ từ từ dung dịch 1 vào dung dịch

2 Chú ý điều chỉnh pH của phản ứng ở môi trường kiềm (pH=8-9) bằng cách nhỏ

từ từ dung dịch NaOH 2M vào hỗn hợp phản ứng Khuấy trong 45 phút Trong quátrình phản ứng luôn giữ cho hỗn hợp ở nhiệt độ không quá 10oC Hiện tượng quansát được: dung dịch chuyển sang màu đỏ sậm Sau đó axit hoá dung dịch phản ứngbằng dung dịch HCl 15% thấy xuất hiện các chất rắn màu đỏ dạng hạt Lọc tách sảnphẩm thu được, rửa kĩ bằng nước và rượu, sấy khô sản phẩm Kết tinh sản phẩm

bằng nước – đioxan (1 : 1) Kí hiệu sản phẩm là Q1 Nóng chảy ở trên độ trên

2500C Hiệu suất đạt 50%

N NCl

Bước 1: Tạo muối điazoni:

Cho 1,5 ml nước cất vào 0,185 ml m - aniziđin (1,5mmol), nhỏ từ từ từng giọt 4,5 ml dung dịch HCl 15 % đến khi hoà tan hoàn toàn m - aniziđin (4,5 ml axit

HCl) Làm lạnh dung dịch bằng đá ở 0-5oC

Nhỏ từ từ dung dịch chứa 0,311 gam NaNO2 (4,5 mmol) trong 3 ml nước cấtvào dung dịch đã được làm lạnh, dùng đũa thuỷ tinh khuấy đều Chú ý luôn giữ chohỗn hợp ở nhiệt độ 0-5oC Ta được dung dịch 1

Hoà tan hoàn toàn 0,45 gam Q (1,5 mmol) bằng 4ml NaOH 2M vào cốc thuỷ

tinh 50 ml, cho thêm 7,5 ml nước cất vào hỗn Làm lạnh dung dịch cho đến 0-5 oC

Ta được dung dịch 2

Bước 2: Phản ứng tiếp vĩ azo:

Khuấy dung dịch 2 bằng máy khuấy từ, đổ từ từ dung dịch 1 vào dungdịch 2 Chú ý điều chỉnh pH của phản ứng ở môi trường kiềm (pH=8-9) bằngcách nhỏ từ từ dung dịch NaOH 2M vào hỗn hợp phản ứng Khuấy trong 45phút Trong quá trình phản ứng luôn giữ cho hỗn hợp ở nhiệt độ không quá 10oC.Hiện tượng quan sát được: dung dịch 2 từ màu vàng nâu chuyển sang màu đỏsậm Sau đó axit hoá dung dịch phản ứng bằng dung dịch HCl 15% thấy xuấthiện các chất rắn màu đỏ dạng hạt Lọc tách sản phẩm thu được, rửa kĩ bằngnước và rượu, sấy khô sản phẩm Kết tinh sản phẩm bằng nước – đioxan (1 : 1)

Bước 1: Tạo muối điazoni:

Cho 1,5 ml nước cất vào 0,15 gam p - aniziđin (1,5mmol), nhỏ từ từ từng giọt dung dịch HCl 15 % đến khi hoà tan hoàn toàn p - aniziđin (3 ml axit HCl) thu

được dung dịch màu vàng nâu Làm lạnh dung dịch bằng đá ở 0-5oC

Nhỏ từ từ dung dịch chứa 0,207 gam NaNO2 (3 mmol) trong 2 ml nước cấtvào dung dịch đã được làm lạnh, dùng đũa thuỷ tinh khuấy đều Chú ý luôn giữ chohỗn hợp ở nhiệt độ 0-5oC Ta được dung dịch 1

Hoà tan hoàn toàn 0,3 gam Q (1 mmol) bằng 2ml NaOH 2M vào cốc thuỷ

tinh 50 ml, cho thêm 4 ml nước cất vào hỗn hợp Làm lạnh dung dịch cho đến 0-5 oC Ta được dung dịch 2

Bước 2: Phản ứng tiếp vĩ azo:

Khuấy dung dịch 2 bằng máy khuấy từ, đổ từ từ dung dịch 1 vào dungdịch 2 Chú ý điều chỉnh pH của phản ứng ở môi trường kiềm (pH=8-9) bằngcách nhỏ từ từ dung dịch NaOH 2M vào hỗn hợp phản ứng Khuấy trong 45phút Trong quá trình phản ứng luôn giữ cho hỗn hợp ở nhiệt độ không quá 10oC.Hiện tượng quan sát được: dung dịch 2 từ màu vàng nâu chuyển sang màu đỏsậm Sau đó axit hoá dung dịch phản ứng bằng dung dịch HCl 15% thấy xuấthiện các chất rắn màu đỏ dạng hạt Lọc tách sản phẩm thu được, rửa kĩ bằng

nước và rượu, sấy khô sản phẩm Kết tinh sản phẩm bằng nước – đioxan (1 : 1).

Kí hiệu sản phẩm là Q3 Nóng chảy ở trên độ trên 2500C Hiệu suất đạt 65%

o – aniziđin(1 mmol) và 10 ml etanol tuyệt đối Đun hồi lưu cách thủy trong 6

giờ , để nguội thấy xuất hiện chất rắn màu vàng Lọc rửa chất rắn nhiều lần bằngetanol 960 Chất rắn thu được cho vào bình cầu, thêm 10 ml etanol 960, đun hồi lưucách thủy trong 10 phút (lặp lại 5 lần để loại amin dư) Chất rắn thu được tiếp tục

rửa bằng nước sôi (5 lần để loại Q-CHO dư ) Lọc nóng được chất bột màu vàng tươi , sấy khô kí hiệu sản phẩm là Q4 Nóng chảy ở trên độ trên 2500C Hiệu suấtđạt 35%

Cho 0,327 gam Q-CHO (1 mmol) vào bình cầu dung tích 25 ml, thêm 3 ml DMSO, lắc đều cho Q-CHO tan hết Thêm tiếp vào bình phản ứng lần lượt 0,04

ml m – aniziđin(1 mmol) và 10 ml etanol tuyệt đối Đun hồi lưu cách thủy trong 24

cách thủy trong 10 phút (lặp lại 5 lần để loại amin dư) Chất rắn thu được tiếp tục

rửa bằng nước sôi (5 lần để loại Q-CHO dư ) Lọc nóng được chất bột màu vàng tươi , sấy khô kí hiệu sản phẩm là Q5 Hiệu suất đạt 15%.

NH 2

2 O OCH 3

CH 3 O

Etanol DMSO

Cho 0,327 gam Q-CHO (1 mmol) vào bình cầu dung tích 25 ml , thêm 3 ml DMSO, lắc đều cho Q-CHO tan hết Thêm tiếp vào bình phản ứng lần lượt 0,123

gam p – aniziđin(1 mmol) và 10 ml etanol tuyệt đối Đun hồi lưu cách thủy trong

24 giờ, để nguội thấy xuất hiện chất rắn màu vàng Lọc rửa chất rắn nhiều lần bằngetanol 960 Chất rắn thu được cho vào bình cầu, thêm 10 ml etanol 960, đun hồi lưucách thủy trong 10 phút (lặp lại 5 lần để loại amin dư) Chất rắn thu được tiếp tục

rửa bằng nước sôi (5 lần để loại Q-CHO dư ) Lọc nóng được chất bột màu vàng tươi, sấy khô kí hiệu sản phẩm là Q6 Nóng chảy ở trên độ trên 2500C Hiệu suấtđạt 37%

NH2

Cl

ClEtanol DMSO

Cho 0,327 gam Q-CHO (1 mmol) vào bình cầu dung tích 25 ml, thêm 3 ml DMSO, lắc đều cho Q-CHO tan hết Thêm tiếp vào bình phản ứng lần lượt 0,128

gam p – Cloanilin(1 mmol) và 10 ml etanol tuyệt đối Đun hồi lưu cách thủy trong

6 giờ , để nguội thấy xuất hiện chất rắn màu vàng Lọc rửa sản phẩm nhiều lần

bằng etanol 960 Chất rắn thu được cho vào bình cầu, thêm 10 ml etanol 960, đun hồilưu cách thủy trong 10 phút (lặp lại 5 lần để loại amin dư) Chất rắn thu được tiếp

tục rửa bằng nước sôi (5 lần để loại Q-CHO dư ) Lọc nóng được chất bột màu vàng tươi hơi xanh , sấy khô kí hiệu sản phẩm là Q7 Hiệu suất đạt 30%.

Cho 0,327 gam Q-CHO (1mmol) vào bình cầu dung tích 25 ml, thêm 3 ml

DMSO, lắc đều cho Q-CHO tan hết Thêm tiếp vào bình phản ứng 0,219 gam p –

Iotanilin(1 mmol) thấy chất rắn tan hết Đun hồi lưu cách thủy trong 5 giờ, đểnguội thấy xuất hiện kết tủa màu vàng nhạt Lọc bỏ chất rắn , thu lấy phần nướclọc Thêm 5 ml nước cất vào phần nước lọc thấy xuất hiện kết tủa màu đen Lọc lấychất rắn , rửa chất rắn nhiều lần bằng etanol 960 Chất rắn thu được cho vào bìnhcầu , thêm 10 ml etanol 960, đun hồi lưu cách thủy trong 10 phút (lặp lại 10 lần đểloại amin dư) Chất rắn thu được tiếp tục rửa bằng nước sôi (10 lần để loại

Q-CHO dư ) Lọc nóng được chất bột màu xanh rêu , sấy khô kí hiệu sản phẩm là Q8 Nóng chảy ở trên độ trên 2500C Hiệu suất đạt 40%

NH 2

OHC HO

HO

+ H 2 O

Etanol DMSO

gam m – hidroxianilin(1 mmol) và 10 ml etanol tuyệt đối Đun hồi lưu cách thủy

trong 7 giờ , để nguội thấy xuất hiện kết tủa màu vàng Lọc rửa sản phẩm nhiều lầnbằng etanol 960 Chất rắn thu được cho vào bình cầu thêm 10 ml etanol 960, đun hồilưu cách thủy trong 10 phút ( lặp lại 10 lần để loại amin dư ) Chất rắn thu được

tiếp tục rửa bằng nước sôi (10 lần để loại Q-CHO dư) Lọc nóng được chất bột màu vàng , sấy khô kí hiệu sản phẩm là Q9 Hiệu suất đạt 53%.

2.3.7 Tổng hợp Q-CH=NCH 2 Ph ( Q10 )

N

CH = N OH OCH2COOH

Cho 0,327 gam Q-CHO (1 mmol) vào bình cầu dung tích 25 ml Thêm lần

lượt 20 ml etanol tuyệt đối và 2,4 ml benzylamin vào bình phản ứng , lắp sinh hànđun hồi lưu cách thủy trong 8 giờ Để nguội thấy xuất hiện kết tủa màu vàng tươi.Lọc lấy sản phẩm, rửa nhiều lần bằng etanol 960 , rồi tiếp tục rửa nhiều lần bằngnước nguội Sấykhô sản phẩm thu được chất rắn dạng hạt màu vàng tươi Ký hiệu

là Q10 Nóng chảy ở trên độ trên 2500C Hiệu suất đạt 50%

2.4 Nghiên cứu cấu trúc các chất thu được