U NGUYÊN bào THẦN KINH (NEUROBLASTOMA)

U NGUYÊN BÀO THẦN KINH (NEUROBLASTOMA) U nguyên bào thần kinh (neuroblastoma) khối u phôi hệ thần kinh tự động, tế bào khởi đầu tế bào tiền thân phát triển chưa biệt hóa xuất phát từ mô mào thần kinh Chính thế, u NBTK thường xảy với trẻ em nhỏ, độ tuổi trung bình cho chẩn đoán khoảng 17 tháng; loại ung thư phổ biến chẩn đoán năm đời Tỷ lệ mắc u NBTK 10,2/1 000 000 trẻ 15 tuổi Nhiều đặc điểm biến đổi di truyền u NBTK, trạng thái bội thể, khuyếch đại gen tiền ung thư hay đoạn di hợp tử, xác định có quan hệ với kết lâm sàng Ví dụ, thể gần tam bội tiên lượng kết điều trị thuận lợi, khuyếch đại gen tiền ung thư NMYC hay đoạn di hợp tử vị trí cánh ngắn nhiễm sắc thể số (1p) bắt gặp khối u xâm lấn có tiên lượng xấu Các biến đổi di truyền chia thành hai nhóm lớn: biến đổi liên quan đến số lượng cấu trúc nhiễm sắc thể - Các biến đổi liên quan đến số lượng nhiễm sắc thể: Mặc dù phần lớn khối u có tổng số nhiễm sắc thể phạm vi lưỡng bội, khối u giai đoạn sớm bệnh thường thể đa bội hay gần tam bội Song việc phân tích nhiễm sắc thể từ tế bào u thường gặp nhiều khó khăn không thành công Phân tích số DNA flow cytometry phương pháp đơn giản bán tự động để đo DNA tổng số tế bào (một số tương quan với số lượng nhiễm sắc thể) Trạng thái bội thể góp phần vào việc dự báo kết điều trị bệnh nhân u NBTK Tuy nhiên, thể bội ý nghĩa tiên lượng bệnh nhân lớn – tuổi Điều bệnh nhân này, thể đa bội hay gần tam bội làm tăng số lượng nhiễm sắc thể mà biến đổi cấu trúc; với bệnh nhân lớn hơn, biến đổi số lượng kèm với thay đổi cấu trúc nhiễm sắc thể, thay đổi mang tính chất định - Các biến đổi liên quan đến cấu trúc nhiễm sắc thể: * Khuyếch đại gen tiền ung thư NMYC: Các nghiên cứu u NBTK cho thấy rằng, tế bào u NBTK có mảnh nhỏ chất nhiễm sắc kép (double-minute chromatin bodies (DM)) nhiễm sắc thể, vùng bắt màu đồng (homogeneously staining regions (HSR)) nhiễm sắc thể lớn Về sau, bất thường nhiễm sắc thể khẳng định biểu mặt di truyền tế bào khuyếch đại gen, gen NMYC NMYC gen tiền ung thư nằm cánh ngắn nhiễm sắc thể số (2p24), song, khuyếch đại gen NMYC thường tìm thấy vị trí này: vùng HSR nhiễm sắc thể khác, DM nhiễm sắc thể, hai Cơ chế khuyếch đại NMYC đến chưa hiểu hết, nhiên locus NMYC chép để hình thành nên cấu trúc vòng nhiễm sắc thể (DM) Các DM tích lũy lại nhờ trình phân chia không phân bào, số trường hợp khác, DM tập hợp thành locus nhiễm sắc thể để tạo nên HSR Sự khuyếch đại NMYC thường xảy u NBTK tiên phát bệnh nhân chưa điều trị Sự khuyếch đại thường gặp giai đoạn muộn bệnh với kết điều trị kém, thấy u tiến triển nhanh có tiên lượng xấu, chí trẻ sơ sinh hay bệnh nhân giai đoạn đầu Khi có khuyếch đại gen NMYC, dù lứa tuổi hay giai đoạn bệnh nào, tỷ lệ sống năm bệnh nhân khoảng 30% Tỷ lệ khuyếch đại NMYC bệnh nhân u NBTK 20 – 25% * Mất đoạn cánh ngắn nhiễm sắc thể số (1p): Mất đoạn cánh ngắn nhiễm sắc thể số tìm thấy khoảng 35% số ca u NBTK Các đoạn nhiễm sắc thể số tìm thấy nhiều bệnh nhân u NBTK giai đoạn sau, đoạn dị hợp tử 1p hay kèm với khuyếch đại NMYC Ý nghĩa tiên lượng độc lập đoạn dị hợp tử 1p tranh luận, chứng đoạn dị hợp tử vị trí 1p36 dự báo cho tiến triển bệnh, tỷ lệ sống sót tổng cộng bệnh nhân u NBTK Có liên kết chặt chẽ khuyếch đại NMYC đoạn 1p Đa số ca có khuyếch đại NMYC có đoạn 1p, tất ca đoạn 1p có khuyếch đại NMYC Điều gợi giả thuyết đoạn 1p xảy trước khuyếch đại NMYC, đoạn 1p xảy ra, gen điều hòa hoạt động chép gen NMYC bị đi, kết dẫn đến khuyếch đại * Thêm đoạn cánh dài nhiễm sắc thể số 17 (17q): Biến đổi di truyền hay gặp bệnh nhân u NBTK thêm đoạn cánh dài nhiễm sắc thể số 17 (17q) (khoảng 50% số ca) Bên cạnh phần định số ca thêm đoạn 17q kết thêm đoạn không cân xảy độc lập, phần nhiều trường hợp chuyển đoạn không cân 17q nhiễm sắc thể khác Vị trí chuyển đoạn với 17q hay gặp 1p, sau 11q Thêm đoạn 17q không cân thường xảy bệnh nhân u NBTK giai đoạn muộn, khối u có đoạn 1p khuyếch đại NMYC Có tượng lý thú nhóm u có tỷ lệ lớn biểu biến đổi di truyền (khuyếch đại NMYC, đoạn 1p thêm đoạn 17q), nhóm u có tỷ lệ lớn thứ hai cho thấy có thêm đoạn 17q đơn lẻ Tuy vậy, ý nghĩa lâm sàng thực thêm đoạn 17q chờ nghiên cứu sâu * Các biến đổi khác Ngoài biến đổi di truyền nói trên, gần bệnh nhân u UBTK, người ta đánh giá thêm đoạn cánh dài nhiễm sắc thể số 11 (11q23.3) 14 (14q23-32) Mất đoạn 11q xảy 43% u NBTK, đoạn phổ biến loại ung thư (tỷ lệ đoạn 14q 23%) Mất đoạn 11q 14q thường xảy nhau, không với khuyếch đại NMYC đoạn 1p Mặc dù đoạn 11q làm giảm tỷ lệ sống sót (event-free survival) bệnh nhân, thấy bệnh nhân khuyếch đại NMYC Có giả thuyết đưa đoạn 11q xảy bệnh nhân u NBTK có khuyếch đại NMYC, tác động lâm sàng khuyếch đại NMYC trội Điều mở khả sử dụng đoạn 11q làm công cụ đánh giá tiên lượng thay cho bệnh nhân nguy cao mà khuyếch đại NMYC Gần đây, đoạn 11q chứng minh vai trò việc tái phát bệnh nhân u NBTK điều trị Dựa tất biến đổi di truyền nói trên, mô hình di truyền phát triển u NBTK đề xuất hình… Theo đó, từ tế bào ban đầu, phụ thuộc vào dạng đột biến xảy ra, u NBTK theo hai đường Con đường thứ xác định hoạt động giảm phân không bình thường, dẫn đến thể đa bội hay gần tam bội (3N) với tăng số lượng nhiễm sắc thể, có thay đổi cấu trúc Các khối u thiên hướng biệt hóa tiếp hay chết theo chu trình, tùy thuộc vào có mặt hay không nhân tố phát triển thần kinh môi trường nội bào Các bệnh nhân thuộc nhánh thường tuổi, khối u khu trú giai đoạn 1, 4S có tiên lượng tốt (tỷ lệ sống năm 95%) Con đường thứ hai thường lưỡng bội (2N) hay tứ bội (4N), xác định chủ yếu nhờ bất thường nhiễm sắc thể lớn, nhiều thêm đoạn 17q Tại có hai nhánh xác định phân biệt Một nhóm có đoạn 11q và/hoặc có đoạn 14q Các bệnh nhân nhóm thường lớn tuổi, khối u giai đoạn với tiến triển chậm, hay tử vong (tỷ lệ sống năm 40 – 50%) Nhóm lại với xuất đoạn dị hợp tử 1p khuyếch đại NMYC Đây nhóm có tính chất ác tính nhất, có tiến triển bệnh nhanh Các bệnh nhân thuộc nhóm thường từ – tuổi, giai đoạn hầu hết tử vong (tỷ lệ sống năm 25%) Về di truyền u NBTK gia đình, thời điểm này, chưa có chứng cụ thể di truyền bệnh qua hệ Các nhà nghiên cứu nhận thấy rằng, độ tuổi chẩn đoán đứa trẻ có u NBTK di truyền tháng, độ tuổi quần thể 18 tháng Và 20% u NBTK di truyền có khối u tiên phát hai bên thận nhiều vị trí khác Đã có nhiều bất thường di truyền (như đoạn 1p) nghiên cứu, song chưa có bất thường có tính đặc hiệu làm tăng tỷ lệ mắc u UNBTK tìm  ... rằng, độ tuổi chẩn đoán đứa trẻ có u NBTK di truyền tháng, độ tuổi quần thể 18 tháng Và 20% u NBTK di truyền có khối u tiên phát hai bên thận nhi u vị trí khác Đã có nhi u bất thường di truyền (như... đổi c u trúc Các khối u thiên hướng biệt hóa tiếp hay chết theo chu trình, tùy thuộc vào có mặt hay không nhân tố phát triển thần kinh môi trường nội bào Các bệnh nhân thuộc nhánh thường tuổi,... gen tiền ung thư NMYC: Các nghiên c u u NBTK cho thấy rằng, tế bào u NBTK có mảnh nhỏ chất nhiễm sắc kép (double-minute chromatin bodies (DM)) nhiễm sắc thể, vùng bắt m u đồng (homogeneously staining