VIÊM GAN VI rút b mạn TÍNH

VIÊM GAN VI RÚT B MẠN TÍNH Bs Nguyễn Công Long Khoa tiêu hoá – BVBM Đại cương Viêm gan virus B mạn tính (VGVRBMT) bệnh gan virus viêm gan B gây tổn thương hoại tử viêm có kèm theo xơ hoá, diễn thời gian tháng Virus viêm gan B (VRVGB) nguyên nhân gây viêm gan cấp, mạn tính, xơ gan ung thư gan, vaccine tiêm phòng virus viêm gan B có 20 năm qua bệnh tiếp tục lan tràn nước ta với tỷ lệ nhiễm VRVGB cao dao động từ – 25% Viêm gan B mạn tính chia làm hai nhóm chính, nhóm HBeAg dương tính nhóm HBeAg âm tính Nhóm HBeAg âm tính có trình tiến triển tới xơ gan ung thư gan nhanh so với nhóm HBeAg dương tính, khả đáp ứng với thuốc kháng virus khác hai nhóm Dịch tễ học Theo ước tính Tổ chức y tế giới toàn giới, có 350 triệu người bị viêm gan mạn tính Người Á Châu có tỷ lệ bị nhiễm siêu vi gan B(hepatitis B virus – HBV) cao số tất nhóm chủng tộc,tỉ lệ thay đổi từ 5%-20%, chia thành khu vực É Cao nhất(>8%) gồm VN nước vùng Tây Thái Bình Dương É Trung bình (2-8%) gồm nước khu vực Đông Nam Á, Đông Á É Thấp gồm Nhật Úc New Zealand Việt Nam thuộc nhóm nước có tỷ lệ nhiễm virus viêm gan B cao, khoảng 15% dân số, tức khoảng 10-12 triệu người mang mầm bệnh Hiện HBV có kiểu gen (genotype) A, B, C, D, E, F, G, H phân bố giới theo hình Việt Nam chủ yếu nhiễm kiểu B C Xác định kiểu gen ngày quan tâm số nghiên cứu cho thấy kiểu gen HBV có liên quan đến vấn đề sau: É Tỷ lệ chuyển huyết HBeAg: kiểu gen B có tỷ lệ chuyển đổi huyết HBeAg cao kiểu gen C É Bệnh cảnh lâm sàng : suy gan cấp, viêm gan thể bùng phát (fulminant hepatitis) thường kèm với kiểu gen D kiểu gen khác É Diễn tiến bệnh : kiểu gen C dễ diễn tiến đến ung thư tế bào gan yếu tố nguy độc lập ung thư tế bào gan É Đáp ứng với điều trị VGVRB mạn : kiểu gen A B đáp ứng tốt với Interferon Peginterferon C D Tuy nhiên, việc xác định kiểu gen trước điều trị thực hành lâm sàng chưa khuyến cáo, cần có nhiều liệu Vi sinh vật học 3.1 Cấu trúc HBV HBV thuộc họ Hepadnaviridae, có cấu trúc DNA HBV gây bệnh cho người khỉ đột đen Phi Châu Ở giai đoạn nhân đôi, HBV tồn huyết dạng cấu trúc hạt tử siêu vi hay virion hoàn chỉnh, cấu trúc hình cầu cấu trúc hình ống Cấu trúc hình cầu hình ống phần kháng nguyên bề mặt HBV tạo dư thừa bào tương tế bào gan Hạt tử virus hay virion bao gồm lớp vỏ bọc bên lipoprotein chứa dạng kháng nguyên bề mặt (HBsAg) pre-S1, Pre-S2, S phần lõi bên casid bao gồm protein lõi (core protein) bao bọc DNA DNA polymerase Dạng cấu trúc HBV huyết 3.2 Chu trình sống HBV Cấu trúc virion Chu trình nhân đôi HBV (1) Phần vỏ HBV bám vào màng tế bào gan nhờ nhận biết thụ thể màng tế bào gan, sau siêu vi hòa nhập với protein màng tế bào gan xâm nhập vào tế bào gan (2) Sau vào tế bào chất, có phần lõi chứa DNA men DNA polymerase vào nhân tế bào gan (3) Tại nhân tế bào gan, DNA sửa chữa để tạo thành DNA vòng khép kín (covalently-close circular DNA = cccDNA) (4) cccDNA xem khuôn để chép RNA siêu vi (5) mRNA giải mã tạo thành protein siêu vi (protein lõi, polymerase, protein X, protein bề mặt siêu vi) tế bào chất (6) Protein lõi (core protein) bao bọc RNA tiền genome (RNA pregenome) men polymerase tạo thành capsid (7) (8,9) RNA tiền genome chép ngược thành DNA (10) Capsid chứa DNA tổng hợp phóng thích DNA vào nhân tế bào gan để tạo thành cccDNA hay (11) ghép thêm phần vỏ bọc mạng lưới nội bào (endoplasmic reticulum = ER) thể Golgi sau phóng thích khỏi tế bào gan dạng virion hoàn chỉnh 3.3 Đáp ứng miễn dịch thể HBV Có nhiều loại đáp ứng miễn dịch ký chủ tượng chết tế bào theo chương trình (Apoptopsis), đáp ứng miễn dịch qua trung gian thể dịch, đáp ứng miễn dịch qua trung gian tế bào Viêm gan hậu chủ yếu đáp ứng miễn dịch qua trung gian tế bào HBV Đáp ứng miễn dịch giúp thể tiêu diệt ngăn ngừa HBV tái nhiễm đồng thời gây tổn thương tế bào gan Nếu đáp ứng miễn dịch mạnh đưa đến viêm gan bùng phát gây suy gan tử vong Đáp ứng miễn dịch qua trung gian tế bào HBV sau : HBV nhân đôi tế bào gan sinh HBsAg virion Cả thành phần lấy tế bào trình diện kháng nguyên (antigen-presenting cell) phân tách protein virus thành peptid, sau peptid gắn với phức hợp hòa hợp mô (Major Histocompatibility Complex = MHC) class I II bề mặt tế bào trình diện kháng nguyên Tế bào T CD4 + hay CD8 + nhận diện peptid nhờ hoạt hóa Tế bào T CD + chuyên biệt cho virus (với giúp đỡ tế bào T CD 4+) nhận kháng nguyên virus diện kênh MHC class I bề mặt tế bào gan bị nhiễm Qúa trình nhận diện dẫn đến ly giải trực tiếp tế bào gan bị nhiễm hay phóng thích Interferon gama TNF alpha làm điều hòa chậm nhân đôi virus (down-regulation of viral replication) 4 Diễn biến tự nhiên bệnh viêm gan 4.1 Cách thức lây nhiễm 4.1.1 Lây nhiễm theo chiều ngang (horizontal contamination) Có hai kiểu lây nhiễm lây nhiễm qua đường tình dục lây nhiễm tiếp xúc với máu, cac vật phẩm máu hay dịch tiết người bị nhiễm HBV HBV không lây truyền qua thức ăn, nước uống tiếp xúc thông thường Máu vật phẩm máu yếu tố lây nhiễm quan trọng có lượng HBV cao HBV tìm thấy dịch âm đạo, tinh dịch với nồng độ thấp so với huyết tương 100 lần Các dịch khác dịch màng bụng, màng phổi, dịch não tủy có chứa HBV Sữa, nước bọt, mồ hôi, nước tiểu, phân, dịch mật có chứa HBV với nồng độ thấp, khả lây nhiễm qua dịch thấp Lây qua đường tình dục, qua sử dụng chung kim tiêm (chích thuốc, châm cứu, xăm, xỏ lổ thể xỏ lổ tai, lổ mũi ) với người bị nhiễm HBV kiểu lây theo chiều ngang thường gặp Dùng chung bàn chải đánh dao cạo râu có dính máu hay dịch người bị nhiễm bị lây nhiễm HBV Nhiễm HBV mạn người lớn (lây theo chiều ngang) gồm giai đoạn : É Giai đoạn nhân đôi HBV gây tổn thương gan tiến triển biểu men gan HBV DNA huyết tăng, HBeAg (+) É Giai đoạn HBV không nhân đôi: bệnh gan thuyên giảm đặc trưng biến HBeAg HBV DNA, men gan bình thường xuất Anti HBe Một số bệnh nhân có giai đoạn tái kích hoạt (HBV nhân đôi trở lại) sau thời gian 4.1.2 Lây nhiễm theo chiều dọc (vertical contamination) Là lây nhiễm từ mẹ sang con, đa số xảy thời kỳ chu sinh hay tháng đầu sau sinh, không lây nhiễm qua thai Ở vùng lưu hành HBsAg cao, kiểu lây nhiễm quan trọng nhất, thường gặp nước vùng châu Á Mức độ lây nhiễm tùy thuộc vào nồng độ HBV DNA tình trạng HBeAg mẹ vào tháng cuối thai kỳ Mẹ có HBeAg (+), trẻ sơ sinh có 95% nguy bị nhiễm không điều trị dự phòng miễn dịch Mẹ có HBeAg (-), tỷ lệ lây nhiễm cho 32% Tỷ lệ lây nhiễm cho tăng lên từ 0% HBVDNA mẹ thấp 10 5copies/ml đến 50% HBVDNA mẹ từ 10 9- 10 10copies/ml 28-39% trẻ bị nhiễm dù chích ngừa HBV sau sanh HBVDNA mẹ từ 10 9copies/ml trở lên HBsAg có sữa mẹ với nồng độ thấp lây truyền chủ yếu trẻ bú cắn vào vú mẹ gây trầy sướt 4.2 Các giai đoạn bệnh Bệnh nhân bị nhiễm HBV vào thời kỳ sơ sinh trải qua giai đoạn : 4.2.1 Giai đoạn dung nạp miễn dịch (Immune Tolerance) Trong giai đoạn HBV nhân đôi mạnh với HBeAg (+) nồng độ HBV DNA huyết cao chứng viêm gan hoạt động, triệu chứng lâm sàng, men gan bình thường, tổn thương mô học gan Giai đoạn kéo dài từ 10-30 năm Không gây viêm gan HBV nhân đôi mạnh dung nạp miễn dịch thể với HBV Hệ miễn dịch thất bại việc chống lại HBV Cơ chế xác chưa rõ thực nghiệm chuột cho thấy HBeAg từ mẹ qua thai gây ức chế đáp ứng miễn dịch tế bào T HBeAg HBcAg làm cho phá hủy tế bào gan bị nhiễm HBV qua trung gian tế bào T không hiệu Dung nạp miễn dịch xem nguyên nhân làm cho bệnh nhân châu Á có HBeAg (+) men gan bình thường đáp ứng với điều trị Interferon Rất có chuyển đổi huyết HBeAg giai đoạn 4.2.2 Giai đoạn thải trừ miễn dịch (Immune Clearance) hay viêm gan mạn HBeAg (+) Trong giai đoạn HBV nhân đôi có đáp ứng miễn dịch thể HBV Hệ miễn dịch trưởng thành nhận diện tế bào gan bị nhiễm HBV bắt đầu công gây viêm gan SVB mạn HBeAg (+), phản ánh nồng độ HBV DNA giảm so với giai đoạn dung nạp miễn dịch, men gan tăng, gia tăng thải trừ HBeAg chuyển đổi huyết HBeAg Chuyển đổi huyết HBeAg thường kèm với đợt kịch phát sinh hóa (men gan tăng cao) phá hủy đột ngột tế bào gan bị nhiễm qua trung gian miễn dịch 50-70% bệnh nhân có chuyển đổi huyết HBeAg vào cuối giai đoạn Hầu hết đợt kịch phát triệu chứng phát trình theo dõi Một số có triệu chứng viêm gan cấp xuất anti IgM nên chẩn đoán nhầm với viêm gan cấp Một số nhỏ đợt kịch phát dẫn đến suy gan bù tử vong Không phải tất đợt kịch phát đưa đến chuyển đổi huyết HBeAg thải trừ HBV DNA Những bệnh nhân có đợt kịch phát tái tái lại nhiều lần với biến HBVDNA đợt có hay biến HBeAg thoáng qua Những đợt kịch phát tái tái lại làm tăng nguy xơ gan ung thư gan 4.2.3 Giai đoạn virus không nhân đôi hay giai đoạn mang virus bất hoạt (Inactive carrier) Trong giai đoạn HBeAg âm, anti HBe dương, HBVDNA huyết thấp =6 tháng HBeAg: diện HBsAg máu, xuất HBeAg anti-HBc HBeAg (+) nghĩa virus hoạt động có khả lây nhiễm cho người khác Nếu có hai HBeAg HBsAg bệnh nhân có khả lây cao, dễ dẫn đến viêm gan mạn tính với biến chứng xấu sau xơ gan ung thư Anti-HBe (+) dấu hiệu tình trạng virus không hoạt động nguy lây nhiễm Anti-HBc có hai loại: IgM thời kỳ bị nhiễm trùng cấp tính IgG thời kỳ chuyển tiếp Nếu anti-HBc IgG không hạ xuống HBsAg (+) có nghĩa bệnh nhân bị dạng viêm gan mạn tính Anti-HBs: HBsAg biến mất, kháng thể chống HBsAg (anti-HBs) xuất hiện, lúc người bệnh coi hồi phục, trở thành miễn nhiễm HBV không lây bệnh qua người khác Một số bệnh nhân không tạo kháng thể tiếp tục mang mầm bệnh HBsAg, lây cho người khác HBV DNA có nồng độ cao cho thấy virus giai đoạn sinh sản hoạt động Bệnh nhân nhiễm HBV mạn tính, cần theo dõi định kỳ Huyết đồ,chức gan,SGOT SGPT, HBeAg, anti HBe, Fibroscan Tầm soát sớm ung thư gan xét nghiệm AFP siêu âm gan - tháng Triệu chứng 5.1 Viêm gan virus B cấp 5.1.1 Triệu chứng lâm sàng Trong nhiễm cấp, 70% bệnh nhân hoàn toàn triệu chứng hay không vàng da, 30 % có vàng da Khoảng 0.1% - 0.5% bệnh nhân bị viêm gan thể bùng phát (fulminant hepatitis) gây suy gan cấp Bệnh nhân có trải qua giai đoạn tự phục hồi hoàn toàn Giai đoạn ủ bệnh Virus nhân đôi lan truyền khôg có triệu chứng lâm sàng Giai đoạn tiền vàng da Triệu chứng không đặc hiệu Hội chứng giống cúm: Mệt mỏi, suy nhược, sốt nhẹ Ho, đau đầu, đau Mề đay, đau khớp Buồn nôn, chán ăn, thay đổi vị giác Đau hạ sườn phải gan lớn Giai đoạn vàng da: sau 3-7 ngày Các triệu chứng toàn thân giảm, bệnh nhân khỏe mệt, suy nhược Gan to, đau, sờ mềm trơn láng Lách to nhẹ (15-20%) Vàng da ngày tăng Nước tiểu sậm màu, phân bạc màu Giai đoạn phục hồi Sau 4-8 tuần từ có triệu chứng Vàng da giảm dần sau 2-4 tuần, ăn ngon Triệu chứng suy gan cấp: É Thay đổi tình trạng tâm thần, tri giác É Phù não É Rối loạn đông máu (Prothrombin kéo dài) É Suy đa quan, ARDS, hội chứng gan thận, rối loạn nhịp tim, toan chuyển hóa, nhiễm trùng, xuất huyết tiêu hóa, tụt huyết áp É Báng, phù toàn thân 5.1.2 Xét nghiệm Men gan: tăng trên10 lần, ALT cao AST Bilirubin tăng, chủ yếu Bilirubin trực tiếp, hay tăng kiểu hỗn hợp GGT tăng (5-10 lần ULN) ALP tăng không cao thường lần bình thường Chức gan : Albumin giảm, Prothrobin time kéo dài có suy gan 5.2 Viêm gan mạn 5.2.1 Triệu chứng lâm sàng Các biểu gan É Cơ năng: mệt mỏi, chán ăn, buồn nôn, nôn, đau mỏi cơ, đau nhẹ vùng hạ sườn phải É Thực thể: vàng da, mạch, gan to, bàn tay son, mạch É Trong trường hợp viêm gan tối cấp bệnh cảnh hội chứng não gan rối loạn ý thức, hôn mê, biểu suy gan nặng phù, cổ chướng, gan lách to Các biểu gan (10-20%) É Đau khớp, viêm khớp É Viêm nút động mạch, viêm màng tim, cao huyết áp, suy tim, viêm thận có biểu đái máu (thường gặp trẻ nhỏ), ban da É Sạm da, mạch 5.2.2 Xét nghiệm cận lâm sàng Các dấu ấn vi rút (markers) Các dấu ấn virus Kết Ý nghĩa HbsAg (định lượng) + Kháng nguyên bề mặt, phản ánh có nhiễm HBV HBsAb (anti-HBs) + kháng thể kháng nguyên bề mặt HBcAb (Anti-HBc) + HbcAbIgG + antiHBs + Kháng nguyên nhân HBV, HBcAb IgM đợt cấp, HBcAb IgG CHB Tiền sử có nhiễm HBV HbcAbIgG + HBsAg + Nhiễm HBV mạn tính HBeAg + Phản ánh tình trạng virus nhân lên HbeAb (Anti-HBe) + HBV-DNA + Đánh giá tình trạng vi rút nhân lên HBsAg xét nghiệm để phát bệnh nhân có nhiễm virus viêm gan B, dương tính phản ánh bệnh nhân mang virus viêm gan B, VGVRBMT xác định HBsAg tồn kéo dài tháng HBsAb (gọi Anti-HBs) kháng kháng thể chống lại kháng nguyên bề mặt, với kháng thể thể có vũ khí chống lại VRVGB, điều không hoàn toàn đơn giản vậy, tới 25% trường hợp bệnh nhân có HBsAg HBsAb dương tính lúc, bệnh nhân xem bị bệnh VGVRBMT cần chữa trị HBcAb (Anti-HBc) loại kháng nguyên nhân virus viêm gan B, HBcAb IgM tăng cao thời gian bị viêm gan cấp tính, HBcAb IgG phản ánh nhiễm VRVGB tồn thời gian lâu dài, nhiên HBcAb IgM tăng cao trở lại bệnh nhân VGVRBMT giai đoạn bùng phát bệnh HBeAg HBeAb (Anti-HBe) xét nghiệm quan trọng để chẩn đoán điều trị bệnh VGVRBMT HBeAg dương tính có nghĩa virus sinh sôi nảy nở tàn phá tế bào gan cách không ngừng, bệnh nhân dễ lây bệnh cho người khác Trong tự nhiên đa số VRVGB có khả tiết kháng nguyên HBeAg, nhiên loại virus biến đổi thành loại virus khó chữa trị mà không tiết HBeAg (hay gọi đột biến Pre-core mutant) trường hợp virus nhân lên HBeAg âm tính Định lượng nồng độ HBV-DNA xét nghiệm mang tính kỹ thuật cao, tốn kém, dùng đánh giá tình trạng vi rút nhân lên Trong phương pháp tổng số VRVGB máu định lượng rõ ràng, nhiên số lượng virus máu không thiết phản ánh tình trạng tổn thương tế bào gan Nhưng xét nghiệm cần thiết chẩn đoán theo dõi điều trị Xét nghiệm sinh hoá, huyết học: AST, ALT, Bilirubin, creatinin, albumin máu, công thức máu, đông máu (trong ALT quan trọng) ALT AST hai chất có khuynh hướng tăng cao bệnh VGVRBMT phản ánh tình trạng huỷ hoại tế bào gan Siêu âm gan phát kích thước tính chất gan, tình trạng xơ gan … (chẩn đoán loại trừ u gan Sinh thiết gan tiêu chuẩn vàng chẩn đoán xác định mức độ viêm gan, trường hợp sinh thiết Fibroscan Fibrotest có giá trị đánh giá mức độ tổn thương Chẩn đoán viêm gan B mạn 6.1 Chẩn đoán xác định Tiêu chuẩn chẩn đoán viêm gan virus B mạn tính HBeAg dương tính Là nhóm VGVRBMT có HBeAg dương tính Anti-HBe âm tính, tỷ lệ tiến triển thành xơ gan không cao hàng năm khoảng 2-5%, tiến triển lâu dài không gây bệnh gan nặng nhanh so với nhóm HBeAg âm tính Chẩn đoán: HBsAg dương tính > tháng; nồng độ HBV-DNA > logcopies/ml nồng độ ALT tăng cao lần bình thường liên tục tăng đợt, có tổn thương viêm gan mạn tính hình ảnh mô bệnh học mức độ vừa nặng Tiêu chuẩn chẩn đoán viêm gan virus B mạn tính HBeAg âm tính Là nhóm VGVRBMT có HBeAg âm tính Anti-HBe dương tính, xảy có đột biến precore core promoter gây nên stop codon ngừng sản xuất HBeAg, với đặc điểm nồng độ HBV-DNA thấp, tổn thương gan nhanh nặng tỷ lệ xơ gan hàng năm khoảng 8-10% Chẩn đoán: HBsAg dương tính > tháng; nồng độ HBV-DNA > logcopies/ml, nồng độ ALT tăng cao lần bình thường liên tục đợt, có tổn thương viêm gan mạn tính hình ảnh mô bệnh học mức độ vừa nặng 6.2 Chẩn đoán phân biệt Viêm gan vi rút B cấp: anti-HBc IgM (+) anti-HBc Ig G (-) Viêm gan rượu: tiền sử nghiện rượu, GGT↑, marker viêm gan (-) Viêm gan vi rút C: anti-HCV (+), HCV RNA (+) Viêm gan thuốc: có tiền sử dùng thuốc, HBsAg (-) Viêm gan tự miễn: HBV- DNA (-), kháng thể kháng nhân (ANA), AMA2 (+) Viêm gan CMV Tắc mật: GGT alkaline phosphatase tăng cao, siêu âm, CT có hình ảnh giãn đường mật 6.3 Chẩn đoán đồng nhiễm HIV, HDV, HCV, HAV, HEV Xét nghiệm anti-HIV, anti-HCV Điều trị viêm gan B mạn 7.1 Chỉ định điều trị Đối với bệnh nhân viêm gan virus B mạn tính có HBeAg dương tính HBV DNA cao (> 105 copies/ ml): É ALT bình thường: 3-6 tháng XN ALT lần, 6-12 tháng XN HBeAg lần Cần sinh thiết gan BN > 40 tuổi có ALT bình thường , tiến hành điều trị có viêm hoại tử mức độ vừa nặng xơ nhiều É ALT từ 1-2 lần so với bình thường: tháng XN ALT lần, tháng XN HBeAg lần Cần sinh thiết gan BN > 40 tuổi ALT tăng thường xuyên Tiến hành điều trị có viêm hoại tử mức độ vừa nặng xơ nhiều É ALT >2 lần so với bình thường: Nếu có vàng da xơ gan bù điều trị ngay, không trĩ hoãn điều trị sau tháng Đối với bệnh nhân viêm gan virus B mạn tính có HBeAg âm tính É ALT bình thường có HBV DNA < 104 copies/ ml: tháng XN ALT lần năm đầu, không tăng sau 6-12 tháng XN ALT lần É ALT từ 1-2 lần so với bình thường: tháng XN ALT HBV DNA lần, nồng độ virus không thay đổi cần tiến hành sinh thiết gan người 40 tuổi Tiến hành điều trị có viêm hoại tử mức độ vừa nặng xơ nhiều É ALT >2 lần so với bình thường HBV DNA ≥ 104 copies/ ml : Tiến hành điều trị Tiêu chuẩn định điều trị Viêm gan vi rút B mạn tính HBeAg (+) Viêm gan vi rút B mạn tính HBeAg (-) HBsAg (+) > tháng HBsAg (+) > tháng HBV-DNA> 105 copies/ml HBV-DNA> 104 copies/ml ALT/AST (³ lần bình thường) liên tục ALT/AST (³ lần bình thường) liên tục đợt đợt Mô bệnh học có hình ảnh viêm gan mạn tính hoại tử Mô bệnh học có hình ảnh viêm gan mạn tính mức độ vừa, nặng hoại tử mức độ vừa, nặng Các khái niệm đáp ứng trình theo dõi điều trị: É Đáp ứng sinh hóa: giảm ALT mức bình thường É Đáp ứng virus: HBV-DNA không phát PCR, HBeAg (+) thành (-) É Không đáp ứng tiên phát (không áp dụng cho trường hợp điều trị interferon): sau tháng điều trị nồng độ HBV-DNA giảm logcopies/ml É Tái phát: sau kết thúc điều trị tuần nồng độ HBV-DNA tăng > logcopies/ml É Đáp ứng mô học: điểm viêm giảm điểm, xơ hoá nặng thêm so với trước điều trị É Đáp ứng hoàn toàn: đáp ứng sinh hoá, virus HBsAg Kiểu gen virus có vai trò quan trọng việc lựa chọn thuốc điều trị, nước ta theo nghiên cứu cho thấy khoảng 70% có kiểu gen B gần 30% kiểu gen C, bệnh nhân có kiểu gen C đáp ứng với điều trị interferon 7.2 Các thuốc điều trị vi rút 7.2.1 Nhóm điều hoà miễn dịch Tác dụng ức chế tổng hợp protein vi rút Interferons (IFNs): thuốc IFN-alpha, PegIFN-alpha, PegIFN-alpha2a, PegIFN-alpha2b IFN-alpha: người lớn tiêm da MU (triệu đơn vị)/ngày, 10 MU/ngày/3 lần/ tuần; trẻ nhỏ 6MU/m2/tuần lần/tối đa 10MU, thời gian điều trị nhóm HBeAg (+) 1624 tuần PegIFN-alpha2a:180 mcg tiêm da lần/tuần thời gian điều trị 48 tuần Các yếu tố dự báo đáp ứng thuốc IFNs tốt nếu:HBeAg (+), nồng độ men gan cao, HBV-DNA thấp, kiểu gen A, B đáp ứng tốt kiểu gen C D Chống định Chống định tuyệt đối Chống định tương đối Xơ gan bù Thiếu máu: Hemoglobin < 12 g/dL nữ, < 13 g/dL Có thai nam, Bạch cầu < 1500/mm3, Tiểu cầu < 100000/ mm3 Bệnh lý mạch vành nặng Đái tháo đường Động kinh, tâm thần nặng Bệnh tự miễn Bệnh lý tuyến giáp chưa điều trị Suy thận Tác dụng phụ Xử trí Hội chứng giả cúm sốt, đau đầu, đau mỏi Thường tự khỏi, nặng dùng acetaminophen thường xuất sau tiêm 6-8 thuốc chống viêm không steroid liều thấp Trầm cảm xuất dùng lâu Các thuốc chống trầm cảm với thể nhẹ-vừa Giảm tiểu cầu, bạch cầu Các biểu khác: thay đổi hành vị, nôn ỉa chảy, suy giáp Giảm ½ liều thuốc tiểu cầu giảm < 25000/mm3, bạch cầu trung tính < 500/ mm3 Xem xét ngừng thuốc biểu bệnh trầm trọng Thymosin-alpha1, Interleukin-2 (IL-2), Interleukin-12 (IL-12) 7.2.2 Nhóm đồng đẳng nucleoside/nucleotide Lamivudine (Epivir-HBV, Zeffix, TC) Chỉ định: CHB nhóm HBeAg (+) (-), xơ gan bù, bù HBV gây ra, trẻ em, bệnh nhân không đáp ứng với điều trị IFNs Liều dùng: Người lớn 100mg/ngày, uống, trẻ em liều mg/kg/ngày Ưu điểm: khả hấp thu tốt, không gặp biến chứng nguy hiểm lâm sàng, giá thành tương đối rẻ Nhược điểm: tần xuất đột biến kháng lại lamivudine cao với số kháng gia tăng theo năm, sau năm điều trị tỷ lệ kháng thuốc 60-70% Adefovir dipivoxi (Hepsera, bis-POM PMEA) Chỉ định: CHB nhóm HBeAg (+) (-), xơ gan bù, bù, bệnh nhân không đáp ứng với điều trị IFNs, kháng thuốc với lamivudine Liều dùng: Người lớn 10mg/ngày, khuyến cáo sử dụng trẻ nhỏ Ưu điểm: tỷ lệ kháng thuốc thấp Thời gian dùng thuốc: khuyến cáo nên dùng lâu dài với nhóm HbeAg (-) xơ gan, với nhóm HbeAg (+) khuyến cáo dừng thuốc tháng sau có chuyển đảo huyết HBeAg HBV-DNA ngưỡng phát Tác dụng phụ: ít, độc tính thận khoảng 3% BN, kiểm tra creatinin máu tháng/lần Entecavir (Baraclude) Chỉ định: điều trị CHB nhóm HbeAg (+) (-), xơ gan bù bù, bệnh nhân kháng thuốc lamivudin, adefovir Liều dùng: 0,5mg/ngày, với bệnh nhân kháng lamivudin liều tăng gấp đôi 1mg/ngày Ưu điểm: ức chế vi rút mạnh tỷ lệ kháng thuốc thấp Telbivudine (Tyzeka) Chỉ định: điều trị CHB nhóm HBeAg (+) (-) Liều dùng: liều 600mg/ngày Nhược điểm: tỷ lệ kháng thuốc cao, sau năm tỷ lệ kháng thuốc 5-25% Tenofovir (Vireal) Chỉ định: CHB nhóm HBeAg (+) (-), xơ gan bù bù, bệnh nhân kháng thuốc lamivudin, adefovir Liều dùng: 300mg/ngày Tác dụng phụ: suy thận, hội chứng Fanconi Emtricitabine (Emtriva, FTC) Liều 200mg/ngày Clevudine (LFMAU) Liều 30mg/ngày 7.3 Các phác đồ dùng thuốc Đơn trị liệu: Cách lựa chọn thuốc cần cân nhắc yếu tố hiệu quả, an toàn, nguy kháng thuốc, giá thuốc Phối hợp thuốc: IFN-α pegIFN-α với lamivudine/Lamivudine Adefovir Telbivudine 7.4 Điều trị thể đồng nhiễm HBV với vi rút khác Đồng nhiễm HBV HCV: INF-alpha pegIFN phối hợp ribavirin Đồng nhiễm HBV HDV: INF-alpha liều cao 9MU/lần/3lần tuần pegIFNalpha thời gian điều trị năm Đồng nhiễm HBV HIV: khuyến cáo nên dùng phối hợp tenofovir lamivudine tenofovir kết hợp emtricitabine (Truvada) 7.5 Điều trị trường hợp kháng thuốc Kháng thuốc Kháng lamivudine Kháng adefovir Xử trí Thêm adefovir tenofovir or dừng lamivudine chuyển Truvada* Thêm lamivudine or ngừng adefovir, chuyển Truvada Chuyển sang thêm entecavir Kháng entecavir Chuyển sang tenofovir Truvada Kháng Thêm adefovir tenofovir or ngừng telbivudine chuyển Telbivudine Truvada Truvada = kết hợp emtricitabine 200mg tenofovir 300mg 7.6 Điều trị chung Nghỉ ngơi, hạn chế hoạt động thể lực đợt bệnh tiến triển Thuốc: É Chống táo bón: Lactulose (Duphalac): 10-45 ml/ngày É Các thuốc hỗ trợ tế bào gan: · Acid amino chuỗi nhánh (morihepamin, amiloleban…) · Silymarin: viên 70 mg, viên/ngày chia lần Chế độ ăn kiêng bia rượu, ăn nhiều rau hoa quả, nên ăn nhiều chất đạm (Protein) đặc biệt có nguồn gốc từ thực vật, tránh thuốc có chứa chất sắt Theo dõi điều trị: bệnh nhân nên định lượng lại nồng độ vi rút, men gan sau tháng để đánh giá đáp ứng thuốc, siêu âm nên kiểm tra tháng lần Phòng bệnh Tiêm phòng vi rút viêm gan B biện pháp phòng bệnh hữu hiệu Bà mẹ có HBsAg (+) cần tiêm cho globulin miễn dịch phòng viêm gan B (HBIG) vaccine phòng HBV Người mang HBsAg cần có ý thức tránh lây nhiễm cho người khác TÀI LIỆU THAM KHẢO Bệnh học nội khoa (2004) Tập 1;113-130 Hoofnagle JH, Doo E, Liang TJ et al Management of hepatitis B Summary of a clinical research workshop Hepatology (2007);45:507-539 3 Erwin Kuntz et al Chronic hepatitis Hepatology principles and practice (2001); 625-649 Eugene R Schiff et al Hepatitis B Schiff’s Diseases of the Liver; 757-793 Lok AS, McMahon BJ Chronic hepatitis B Hepatology (2007); 45:1056-1075 Lok AS, McMahon BJ Chronic hepatitis B: Update 2009 Hepatology (2009);50, 3:1-36 Tadataka Yamada et al Hepatitis B virus infection Textbook of Gastroenterology (2009); 2112-2139