Hội chứng cushing GS trần hữu dàng

NGUYÊN NHÂNNgoài nguyên nhân do điều trị glucocorticoid, có 3 nguyên nhân chính thường gặp trong HC Cushing do tăng tiết glucocorticoid nội sinh.. • - U nhỏ tuyến yên tăng tiết ACTH HC C

HỘI CHỨNG CUSHING

PGS.TS.TRẦN HỮU DÀNG

I LỊCH SỬ

HC Cushing gồm các TCLS và CLS do tăng glucocorticoid mãn 1912 Harvey Cushing tả BN nữ 23tuổi có TC “phù đau, rậm lông và mất kinh”

20 sau năm xác định là một “HC đa u tuyến” bệnh xảy ra do RL chức năng tuyến yên tiên phát Thời đó mới chỉ nghĩ tuyến yên điều hoà vỏ TT, chưa biết ACTH, steroid TT

U TT cũng đã được biết là nguyên nhân gây nên HC Cushing ở một số BN Một BN bị HC Cushing mà không bị u tuyến đã được tả 1928 Đến 1962, tiết ACTH lạc chỗ vẫn chưa được chứng minh

II NGUYÊN NHÂNNgoài nguyên nhân do điều trị glucocorticoid, có 3 nguyên nhân chính thường gặp trong HC Cushing

do tăng tiết glucocorticoid nội sinh

• - U tuyến TT tiên phát (HC Cushing do TT): U tuyến lành tính, ác tính, đa u tuyến

• - U nhỏ tuyến yên tăng tiết ACTH (HC Cushing

do yên) làm tăng sinh tuyến TT 2 bên: gây bệnh Cushing rất thường gặp

• - Cường cortisone cận ung thư, do tăng tiết chất có tác dụng dạng ACTH từ một u ác tính ngoài TT, thường gặp là K phế quản tế bào nhỏ, u tuyến ức,

K tụy tạng

III SINH LÝ BỆNH

3.1 Bệnh Cushing:

• ACTH tăng tiết từng đợt lộn xộn gây tiết cortisol có khi theo chu kỳ có khi mất chu kỳ Mấtû feedback glucocorticoid đối với ACTH Nồng độ cortisol, ACTH thay đổi theo từng đợt tiết, có lúc bình thường, tuy nhiên định lượng tỷ lệ tiết cortisol máu, cortisol tự do trong nước tiểu hoặc lấy nhiều mẫu cortisol trên 24 giờ thấy tăng tiết cortisol

• Mất nhịp tiết đêm ngày, ACTH và cortisol thường tăng suốt ngày đêm Tăng glucocorticoid gây các biểu hiện LS của HC Cushing, riêng TC xạm da có

• 3.1.1 Bất thường do tăng ACTH: Dù ACTH tăng, sự đáp ứng với stress bị mất, phẫu thuật, hạ đường huyết không tăng ACTH và cortisol Có thể do tăng cortisol ức chế dưới đồi và sự tiết CRH.

• 3.1.2 Hậu quả do tăng cortisol: Cortisol tăng, vừa ức chế yên, dưới đồi ảnh hưởng tiết ACTH, TSH,

GH, gonadotropin, vừa gây hậu quả toàn thân

• 3.1.3.Tăng androgen: Dehydroepiadrosterone (DHEA), DHEA sulfate và androstenedione tăng vừa Ơí ngoại biên chuyển thành testosterone và dihydrotestosterone làm tăng androgen

– Nữ : mọc râu, mụn da, mất kinh

– Nam: cortisol ức chế tiết LH làm giảm testosterone tinh hoàn gây bất lực Sự tăng tiết androgen thượng thận

3.2 Hội chứng tiết ACTH lạc chỗ :

• ACTH và cortisol thường cao hơn so với bệnh Cushing ACTH và cortisol tiết từng đợt lộn xộn, nồng độ rất cao Tăng tiết ACTH do u lạc chỗ không bị ức chế feedback bởi glucocorticoid

• Nồng độ huyết tương, tốc độ tiết, sự thải trong nước tiểu của cortisol, androgen TT, và DOC tăng, tuy nhiên các biểu hiện bệnh cảnh Cushing thường không có, do tăng cortisol quá nhanh chóng, sự chán ăn, và các biểu hiện khác của bệnh ác tính Tuy nhiên biểu hiện của gia tăng mineralocorticoid (tăng huyết áp và hạ calci máu) khá rõ do DOC và tác dụng kiểu mineralocorticoid

3.3.2 U tuyến TT: gây HC Cushing điển hình riêng lẻ với các biểu hiện của tăng tiết glucocorticoid, vì bệnh thường chỉ có tăng tiết cortisol, như thế nếu có tăng tiết cả androgen hoặc mineralocorticoid gợi ý u vừa tuyến vừa biểu mô.

3.3.3 U biểu mô TT : Tăng tiết nhiều loại steroid vỏ TT và các tiền chất Cortisol và androgen tăng,

11 deoxycortisol, có thể DOC, aldosterone hoặc estrogen cũng tăng

Cortisol huyết tương, cortisol tự do niệu và 17 -

hydroxy corticosteroid niệu tăng; androgen tăng hơn cortisol Như thế DHEA và DHEA sulfat và

17 - ketosteroid thường tăng kèm với cortisol Lâm sàng của tăng cortisol thường nặng và diễn tiến

nhanh Ơí nữ biểu hiện tăng androgen thường nổi bật với chứng rậm lông THA và giảm kali cũng hay gặp do tác dụng kiểu mineralo corticoid của cortisol, riêng sự góp phần của tăng tiết DOC và aldosterone ít gặp hơn

IV LÂM SÀNGChẩn đoán thường dễ, BN khám khi bệnh đã rõ.

4.1 Béo phì :

• Chủ yếu béo ở mặt, thân, bụng, do đọng mỡ, béo phì thường là biểu hiện đầu tiên Mặt tròn như mặt trăng (75%), gò má ửng đỏ, 2 mắt như nhỏ lại, mũi, tai, môi, không thay đổi Cổ lớn, 2 hố thượng đòn bị lấp đầy, lắng đọng u mỡ, phía sau cổ gây hình ảnh “bướu cổ trâu” (buffalo hump)

• Một tỷ lệ nhỏ không béo phì, tuy nhiên vẫn có hình ảnh lắng đọng mỡ ở mặt điển hình

4.2 Thay đổi ở da :

• Khá thường gặp, gợi ý bệnh tăng corticoid Teo biểu bì, da mỏng, mặt ứ huyết ửng đỏ dễ bầm tím với chấn thương nhẹ (49%) Đường nứt da (50%) có màu đỏ tía do da mỏng, trong suốt thấy máu trong tĩnh mạch Nứt rộng >1cm ở mạng mỡ, bụng, vú, hông, mông, vai, phần trên của đùi, nách Ở người trẻ <40 tuổi thường xảy ra hơn

• Mụn da: do tăng androgen, mụn mủ hoặc nối sần trên da do tăng tiết glucocorticoid

4.3 Rậm lông ở nữ: Chiếm 80% ở nữ do tăng androgen TT rậm lông ở mặt, có thể ở bụng, vú, ngực, phần trên đùi Mụn da, tăng tiết bã nhờn thường đi kèm với rậm lông Rậm lông ít gặp trong trường hợp u biểu mô thượng thận (u biểu

mô thượng thận chiếm 20% các trường hợp)

4.4 THA : Biểu hiện cổ điển ở bệnh Cushing (75%), HA tâm trương > 100mmHg gặp >50% các trường hợp THA góp phần vào bệnh suất, tử suất

4.5 Rối loạn tuyến sinh dục: Rất thường gặp do tăng androgen (ở nữ giới) và cortisol (ở nam, và 1

ít ở nữ) mất kinh(75%) kèm vô sinh Giảm sinh dục ở nam, một số bị rụng lông, tinh hoàn mềm

4.6 Rối loạn tâm lý :

• Xảy ra trên phần đông BN, gồm thay đổi tình cảm tăng kích thích, lo âu, trầm cảm, tập trung kém, giảm trí nhớ Có thể có cảm giác sản khoái, ở một số bệnh nhân có biểu hiện hưng cảm Rối loạn về giấc ngủ với mất ngủ hoặc thức dậy quá sớm

• Rối loạn tâm lý nặng xảy ra trên số ít bệnh nhân với trầm cảm nặng; loạn tâm thần hoặc hoang tưởng Hoang tưởng đoán nhận (paranoia) một số bệnh nhân có tư tưởng tự sát

4.7 Yếu cơ :

• Xảy ra 60% thường ở gốc chi, trội ở chi dưới

4.8 Loãng xương: Do t/d của corticoid ở xương, gân, gãy xương vô cớ ở bàn chân, sườn, sống Đau lưng có thể là triệu chứng khởi đầu Gãy xương sống do đè ép gặp đến 15% - 20% bằng XQ Người trẻ, trung niên loãng xương vô cớ, cần tìm

HC Cushing dù không có TC gợi ý Dù hoại tử xương do vô mạch có thể gặp khi dùng corticoid, nhưng hiếm với glucocorticoid nội sinh

4.9 Sỏi thận: Glucocorticoid làm tăng calci niệu xảy ra 15%

4.10 Khác nước và tiểu nhiều: Tiểu nhiều ít khi do đường huyết tăng rõ mà do glucocorticoid ức chế tiết ADH và trực tiếp do corticoid tăng độ thanh

Tỷ lệ các biểu hiện LS ở HC Cushing.

• Rối loạn sinh dục :

Bất lực, giảm tình dục 85%

• Chuyển hóa :

V CHẨN ĐOÁN SINH HỌC

5.1 Các xét nghiệm thường quy :

• - CTM : có thể thấy HC tăng vừa, BC đa nhân tăng, lympho giảm, đặc biệt không có BC ái toan

• - Thăm dò đường huyết cho thấy đa số bất thường, làm nghiệm pháp tăng đường huyết có thể thấy GDNG hoặc ĐTĐ thật sự, không bị toan ceton, đường huyết tăng rất khó khống chế

• - Điện giải đồ bình thường Nếu có hạ kali máu kèm nhiễm kiềm nặng gợi ý nguyên nhân cận ung thư

5.2 Định lượng hormone:Rất cần thiết.

• Cortisol tăng 8hsáng, có khi BT Quan trọng hơn là mất nhịp ngày đêm, cortisol tăng cả ngày đêm: Tiêu chuẩn tốt nhất để chẩn đoán HC Cushing

• 17-OHCorticosteroid niệu tăng, 17 cetosteroid BT hoặc tăng nhe Tăng cortisol tự do niệu hằng định,

TC này không có khi không có HC Cushing

• Sự kìm hãm nhanh cortisol máu lúc 8h sáng với 1mg dexamethasone lúc nửa đêm không hiệu quả

• Sự kìm hãm bằng 2mg dexamethasone / ngày trong 5 ngày trên sự thải 17 OH- corticosteroides và cortisol tự do niệu cũng không hiệu quả

• Các biểu hiện LS và CLS trên đủ để chẩn đoán

• * ACTH và LPH BT hoặc tăng nhẹ ACTH không giảm trong lúc cortisol tăng chứng tỏ RL chức năng có nguồn gốc dưới đồi tuyến yên.

Sự đáp ứng quá mức với test kích thích bởi lysine - vasopressine, ACTH và metopirone Có thể hãm mạnh với dexamethasone (8mg ngày trong 3

* Hình ảnh tuyến thượng thận có thể làm rõ bằng xạ hình với iodochotesterol hoặc CT Scan Hình ảnh có thể bình thường hoặc tăng sinh nhẹ 2 bên

Cần thăm dò CT Scan hoặc MRI các thương tổn ở vùng hố yên, nhất là khi có ACTH tăng sau kích thích bằng lysinevasopressine CT Scan, MRI có thể tìm thấy u tuyến yên (5%) Hội chứng u có thể có với đâu đầu, nôn, bán manh 1 hoặc 2 bên

- U tuyến lành tính.

U vỏ TT có thể biểu hiện 1 cường cortisol đơn thuần với các TC của dị hóa protein rầm rộ (10%)

• * Cortisol máu và 17 - OH corticoides niệu tăng vừa ACTH và LPH thấp Sự tiết honmone không thay đổi với test hãm hoặc test kích thích bởi metopirone (BT metopirone ức chế 11-β

hydroxylase làm giảm cortisol, gây tăng ACTH, desoxycortisol-chất phía trước), chỉ có đáp ứng với ACTH còn dương tính

• * U tuyến thường nhỏ, có thể dùng CT Scan, MRI hoặc xạ hình với iodochoterterol để thăm dò, thấy

1 vùng độ tập trung tăng trong lúc phân còn lại và tuyến thượng thận bên kia bị tắt

- Cường cortisol cận ung thư :

Do tiết ACTH lạc chỗ (10%) Quá sản TT 2 bên do ACTH hoặc chất tương tự từ 1 u ác tính, vị trí thường gặp là phế quản, tế bào nhỏ (40%), tụy (20%) tuyến ức (20%)

• * H/C cường cortisol có thể riêng biệt, có trước cả các TC về u tiên phátï Gặp ở nam giới trên 50 tuổi Tiến triển nhanh với toàn trạng kém, teo cơ, những

TC của sự nam hóa, đôi khi xạm da, nhiễm kiềm, giảm kali dẫn đến giả biệt 2 chi dưới

• * Thăm dò hormone gần giống với u TT ác tính, tuy nhiên ở đây ACTH và LPH tăng rất cao

• * Xạ hình, CT Scan: 2 TT lớn đối xứng

VIII ĐIỀU TRỊ

8.1 Phương pháp: Dùng thuốc, phẫu thuật, vật lý.8.1.1 Thuốc : Chẹn tổng hợp hormone TT, cho phép phẫu thuật sau đó Chỉ thực hiện ở bệnh viện

• -Op’DDD (orthoparaprime de chlorodiphenyl dichlorane)dạng viên Mitotane 0,5g Theo dõi đều Ban đầu: 10-12g/ng Đến 10 - 15 ngày khi có suy TT: giảm liều và + 20 -30mg hydrocortisone/ ng +50µg 9α fluorohydrocortisone nếu cần.Duy trì 6 tháng với liều Op’DDD giảm dần, tất cả đến điều trị thay thế hormone sau đó.Bilan thăm dò LS, CLS sau 6 tháng điều trị sau 6 tháng điều trị

• -Aminoglutéthimide:Cùng t/dû nhưng nhanh hơn

8.1.2 Phẫu thuật:

• Cắt toàn phần TT 1 hoặc 2 bên sau khi điều trị nội khoa đầy đủ với kháng cortisol tổng hợp và hormone thay thế trước, trong và sau phẫu thuật Cắt tuyến yên có thể toàn phần, tuy nhiên cắt riêng khối u tuyến thường được thực hiện hơn

8.1.3 Các phương pháp vật lý:

• Xạ trị liệu bên ngoài lên vùng dưới đồi - yên Không nên dùng cho người trên 50 tuổi vì dễ gây hoại tử não

8.2 Chỉ định điều trị :

8.2.1 Bệnh cushing: Đ.trị ở hai mức : yên và TT

• - Yên:Có th.tổn ở yên, can thiệp bằng đường dưới loại u tuyến hy vọng lành bệnh lâu dài.Tác giả khác:nên thăm dò yên kỷ để tìm u tuyến nhỏ từ đó phẫu thuật hiệu quả hơn

• - TT : sau khi chắc chắn không có u nhỏ tuyến yên, cần dùng kháng cortisol tổng hợp Nếu sau 2 -

3 liệu trình, LS, CLS không tốt thì nên phẫu thuật cắt hai bên, kết hợp với xạ trị liệu vùng dưới đồi-tuyền yên Nếu không xạ trị liệu vùng này nguy cơ gây HC Nelson với xạm da, niêm mạc, ACTH tăng mạnh, đáp ứng tiết quá mức với Lisine

8.2.2 U tuyến lành tính:Sau dùng Op’DDD cần cắt toàn bộ TT 1 bên Cần điều trị thay thế do suy

TT, kể cả teo TT bên đối diện Tiên lượng tốt

8.2.3 U tuyến TT ác tính:Nếu chưa di căn, sau điều trị Op’DDD, cần phẫu thuật cắt TT 1 bên, kết hợp điều trị với Cobal hoặc với Op’DDD Tiên lượng xấu

8.2.4 Cường TT cận ung thư:Phẫu thuật là hợp lý Nếu không phẫu thuật được có thể dùng kháng cortisol tổng hợp, kết quả chỉ tạm thời

8.2.5 Quá sản dạng nốt: Sau khi dùng kháng cortisol tổng hợp, phẫu thuật cắt TT hai bên, kết