Thuốc mới điều trị đái tháo đường GS trần hữu dàng

Tác dụng khác Gần đây đã phát hiện thêm những tác dụng khác của incretin như: với glucose.. Centre, Amsterdam: Exenatide còn làm giảm tích mỡ ở gan, mở hướng điều trị gan nhiễm mỡ khô

THUỐC MỚI ĐIỀU TRỊ

BỆNH ĐÁI THÁO ĐƯỜNG

GS.TS Trần Hữu Dàng Phó chủ tịch Hội Nội tiết ĐTĐ VN Phó Hiệu trưởng Trường ĐH Y Dược Huế

Đại cương

glucose cho bằng đường uống kích thích tiết insulin nhiều hơn so với

truyền glucose TM cùng liều lượng

dụng này là do vai trò của incretin

đó làm hạ glucose máu

Sinh lý

chúng được tiết vào máu chỉ vài phút sau khi thức ăn tác động lên niêm mạc ruột

glucose-dependent insulinotropic polypeptide (GIP)

Tác dụng

hormone ở nhiều cơ quan: tụy nội tiết,

ruột và não

• Chúng kích thích tụy tiết insulin thông qua vai trò của glucose

• Làm chậm vơi dạ dày

• Ức chế sự ngon miệng

• Kết hợp tác dụng tạo kết quả có lợi điều hòa

glucose máu, đặc biệt sự kiểm soát glucose

máu sau ăn

Tác dụng khác

Gần đây đã phát hiện thêm những tác dụng khác của incretin như:

với glucose (giảm glucotoxicity)

thúc đẩy tăng sinh tế bào bêta và giảm quá trình chết theo chương trình của tế bào bêta tụy

Thụ thể

thụ thể đặc hiệu Có sự khác nhau trong phân bố các thụ thể tại các mô

tụy, tim, hệ thần kinh trung ương, thận,

mô mỡ

 Đáp ứng của incrtetin kéo dài 2 -3

giờ sau ăn do kích thích của thức ăn

ở ruột kéo dài làm tiếp tục tiết

incretin dù incretin có chuyển hóa

nhanh và thời gian bán hủy ngắn chỉ 1-2 phút (nói chung < 5 phút)

nơi kể cả tế bào niêm mạc

đảo tụy người cô lập)

Tăng tân sinh và khả năng sống của các dòng

tế bào đảo

Các loại incretin và tác dụng (tt )

Glucagon-like

peptide-1 (GLP-1) Glucose-dependent insulinotropic

Làm chậm vơi dạ dày Làm chậm vơi dạ dày

Phân hủy do men

Gây chán ăn

Kiểm soát glucose

đói

Incretin ở đái tháo đường

máu qua sự giảm đáp ứng tiết insulin sau

ăn

tác dụng trên sự tiết insulin lại bị giảm

týp 2 thông qua vai trò của hệ incretin

ĐTĐ rõ

Tiền ĐTĐ Hội

chứng chuyển hóa Giảm tiết incretin

Bệnh lý vi mạch Bệnh lý mạch máu lớn

Hai hướng tiếp cận dược phẩm được xem xét nhằm nâng cao tác dụng

của incretin ở ĐTĐ týp2

GLP-1 (đồng vận thụ thể GLP-1) có khả năng kháng lại DPP4

thời gian bán hủy, duy trì nồng độ

incretin trong máu

Đồng vận thụ thể GLP-1

Liraglutide

chích dưới da

đang được nghiên cứu để có sản

phẩm mỗi tuần chỉ cần chích 1 lần

Exendin

lằn

acid do đó có khả năng kháng DPP4

phân hủy bởi DPP4 và các peptidase khác,

do đó có thời gian bán hủy kéo dài

Exenatide hiện đã phổ biến nhiều nơi

Ưu điểm 1

Không gây hạ glucose máu

+ gây chán ăn và buồn nôn

truyền GLP-1 dưới da liên tục trên 18 b.n béo phì sau 5 ngày kết quả lượng thức ăn trung bình giảm 14,8% so với nhóm

chứng

• KL: GLP-1 giảm năng lượng thu nạp, tăng

chán ăn người béo phì không có tác dụng

Ưu điểm 2

bảo tồn khối lượng tế bào β ở súc vật thí nghiệm In vitro và in vivo chúng cũng có tác dụng kích thích tăng sinh và giảm quá trình chết chương trình tế bào β

Centre, Amsterdam: Exenatide còn làm

giảm tích mỡ ở gan, mở hướng điều trị

gan nhiễm mỡ không do rượu, bệnh này thường phối hợp với kháng insulin và các yếu tố nguy cơ về tim mạch khác

“Nhược điểm”

hóa thụ thể GLP-1 kéo dài

Nhãn hiệu thị trường

uống trị ĐTĐ khác, dùng cho ĐTĐ týp 2

sáng, chiều, sau tăng liều 10µg 2 l/ngày tùy kết quả G huyết và tác dụng phụ

Ức chế dipeptidyl peptidase 4

dụng rộng

chọn lọc men này mà không ức chế các

Sitagliptin và Vildagliptin

/ngày Hai giờ sau uống liều duy nhất có

thể ức chế hoàn toàn DPP4 và tại thời

điểm 24 giờ, sự ức chế vẫn đạt 85%

quả nồng độ GLP-1 lưu thông và sự đáp

ứng GLP-1 sau ăn như người không bị

ĐTĐ

 Nồng độ incretin khi đói thường thấp,

nhưng vẫn có thể định lượng được

máu lúc đói ở bệnh nhân ĐTĐ týp 2, chủ yếu thông qua giảm tiết glucagon

trạng giảm nhạy cảm với glucose của tế bào β, một tác động góp phần kiểm soát glucose huyết sau ăn

 Trên súc vật ĐTĐ týp 2, sitagliptin và

vildagliptin bảo tồn khối lượng và

chức năng tế bào β

trên bệnh nhân, thuốc sẽ làm chậm hoặc ngăn ngừa sự thương tổn tế

bào β, một diễn tiến thường thấy ở

ĐTĐ týp 2

Overview of Available Agents

• Metformin

• Sulfonylureas: Glipizide, Glyburide, Glimepiride

• Glinides: Nateglinide, Repaglinide

Major Classes of Medications

Newer Classes of Medications

Incretin: short-lived gut

hormones, multiple actions:

3 Injected drugs that mimic

4 Drugs that delay Incretin

degradation

Exenatide (Byetta) Liraglutide

(Victoza)

Vildagliptin (Galvus) Sitagliptin (Januvia)

ADA-EASD Position Statement: Management of

Class Mechanism Advantages Disadvantages Cost

Biguanides • Activates AMP-kinase

Table 1 Properties of anti-hyperglycemic agents

Diabetes Care, Diabetologia 19 April 2012 [Epub ahead of print]

Class Mechanism Advantages Disadvantages Cost

So sánh Vildagliptin và các

DPP4i khác

Gắn kết với DPP4: Phân ly vildagliptin (chậm)

so với sitagliptin/ alogliptin (nhanh)

DPP4 tái tổ hợp của người (10 ng) trước khi ủ không kèm (VC) hoặc với sitagliptin (500 nM) hoặc vildagliptin (50 nM) được pha loãng hơn 100-lần vào 0.5 mM H-Gly-Pro-AMC và đo hoạt tính DPP4 Trình bày một thí nghiệm (n=3)

Davis et al Indian J Pharmacol 2010;42:229–33

O

H

N

N H O N

GLP1:DPP4

K 2 Chậm

DPP4

Vildagliptin bất hoạt

DPP4

GLP1 bất hoạt

Vị trí xúc tác DPP4

So sánh nồng độ GLP1 huyết tương sau 3

tháng điều trị với vildagliptin hoặc sitagliptin

*p<0.05 so với nhóm vildagliptin

Nồng độ huyết tương khi lấy mẫu 24 giờ bao gồm ba

bữa ăn chuẩn hóa sau 3 tháng điều trị ở bệnh nhân đái

tháo đường típ 2 – vildagliptin (n=18); sitagliptin

(n=20)

Vildagliptin 50 mg hai lần/ngày + metformin Sitagliptin 100 mg một lần/ngày + metformin

Marfella et al J Diabetes Complications 2009;24:79–83

Thời gian (giờ)

Vildagliptin giảm dao động đường huyết cấp

tính trong 24 giờ (MAGE) so với sitagliptin

*p<0.01 khác biệt so với ban đầu

CSGM = theo dõi ĐH dưới da liên tục

MAGE = trung bình biên độ dao động ĐH

Một nghiên cứu cắt ngang về dao động ĐH cấp trước và sau điều trị

Marfella et al J Diabetes Complications 2010;24:79–83

Vildagliptin thêm vào insulin: giảm đáng kể HbA1c và ít

có biến cố hạ đường huyết hơn

Trung bình khởi đầu ≥65 Tuổi =

Thời gian: 24 tuần

Thêm vào insulin:

vildagliptin

so với giả dược

Vildagliptin 50 mg bid + insulin

Placebo + insulin

*p<0.001; **p<0.05 giữa các nhóm

BL=khởi đầu; HbA1c=hemoglobin A1c; bid=hai lần/ngày

Vilsbøll et al Diabetes Obes Metab 2010;12:167–77

Sitagliptin 100 mg mỗi ngày thêm vào insulin (~50

U/ngày) và nhiều bệnh nhân dung nạp tối đa

metformin

HbA1c (%) Hạ đường huyết có triệu chứng

Giả dược Sitagliptin

1 hạ đường huyết nặng ở nhóm giả dược

2 hạ đường huyết nặng với Sitagliptin

*1 cơn hạ đường huyết nặng trong nhóm giả dược

**2 cơn hạ đường huyết nặng trong nhóm sitagliptin

8

16

Một So sánh Gián tiếp Bắt cặp – Hiệu chỉnh –

cao độ trong các thử nghiệm tại Nhật – phân tích gộp

– bắt cặp các đặc điểm cơ bản trong suốt thử nghiệm

nghiệm Sita

với Vilda 50 mg hai lần/ngày so với Sita 100 mg một lần/ngày

Vildagliptin thêm vào metformin:

ITT=dự định điều trị; PBO=giả dược

Thời gian: 52 tuần

Vilda thêm vào met

Adapted from Ahrén et al Diabetes Care 2004;27:2874–80

Vilda 50 mg mỗi ngày + met (mở rộng, ITT n=42) PBO + met (mở rộng, ITT n=29)

Vilda 50 mg mỗi ngày + met (lõi, ITT n=56) PBO + met (lõi, ITT n=51)

p<0.0001

 –1.1 ± 0.2% p<0.0001

1 Bosi E, et al Diabetes Obes Metab 2009; 11: 506–515;

2 Data on file, Novartis Pharmaceuticals, LMF237A2302 and LMF237A2302S1

Vildagliptin và metformin: hiệu quả trên các mức

tăng đường huyết

Duration: 24 weeks

Vilda + HD met (50/1000 mg bid)

Vilda 100 mg daily** + met 2000 mg daily open-label sub-study

*

*P <0.001 vs BL; **100 mg once daily is not a recommended dosing regimen

As with traditional OADs, vildagliptin as add-on to metformin substantially reduces HbA1c in patients with high baseline levels

Vildagliptin + metformin: giảm thêm 1.1% HbA1c ở bệnh nhân lớn tuổi, không gây hạ đường huyết và không ảnh hưởng

đến cân nặng

Overall AEs, drug-related AEs and SAEs were all reported with a lower frequency in elderly patients receiving vildagliptin (133.9, 14.5 and 8.8 events per 100 SYE, respectively) than in elderly patients receiving comparators (200.6, 21.8 and 16.5 events per 100 SYE, respectively), and the incidence of discontinuations due to AEs was similar in the 2 treatment groups (7.2 vs 7.5 events per 100 SYE, respectively) The incidences of AEs, drug-related AEs, SAEs and

discontinuations due to AEs were overall comparable between younger and older patients The most notable difference

randomised, double-blind, controlled, parallel-group studies with duration ≥24 weeks and with patients ≥75 years Only

(monotherapy and add-on therapy) *P <0.05 vs baseline (within group) AE=adverse event; BL=baseline;

HbA1c=haemoglobin A1c; SAE=serious adverse events; SYE=subject-year exposure Schweizer A, et al Diabetes Obes

Tác dụng phụ thuộc nồng độ glucose của incretines : Incretins là lựa chọn thay thế tốt cho bệnh nhân lớn

Thông tin trên nhãn hộp thuốc cho bệnh nhân lớn tuổi

Vildagliptin: Không cần điều chỉnh liều ở bệnh nhân lớn tuổi 1

Sitagliptin: Không cần chỉnh liều theo tuổi Dữ liệu an toàn hiện

nay ở bệnh nhân ≥75 tuổi còn hạn chế và nên cẩn trọng khi sử

dụng.

Saxagliptin: Kinh nghiệm sử dụng cho bệnh nhân ≥75 tuổi còn rất

Liraglutide: Ở người già (>65 tuổi): Không cần chỉnh liều theo

Exenatide: Nên thận trọng khi dùng & việc tăng liều từ 5 μg lên 10

μg nên tiến hành dè dặt ở bệnh nhân >70 years The clinical

experience in patients >75 years is very limited 5

Bệnh nhân với

 1 lần hạ đường huyết (%)

Điều trị thêm vào metformin (Trung bình ~1.9 g hàng ngày)

Vildagliptin 50 mg hai lần/ngày + metformin

Glimepiride đến 6 mg một lần/ngày + metformin

Thời gian: 52 tuần

Thêm vào metformin: vildagliptin so với

Vildagliptin: hiệu quả như glimepiride khi phối hợp metformin ở

52 tuần – không tăng cân và tỷ lệ mới mắc hạ đường huyết thấp

Triển vọng tương lai đối với incretin

glucose ở ĐTĐ týp 2

diễn biến suy tế bào β tụy thứ phát

giai đoạn tiền ĐTĐ (pre-diabetic phase)

cho được câu hỏi này

XIN CẢM ƠN