Thuốc mới điều trị đái tháo đường GS trần hữu dàng

THUỐC MỚI ĐIỀU TRỊ BỆNH ĐÁI THÁO ĐƯỜNG GS.TS Trần Hữu Dàng Phó chủ tịch Hội Nội tiết ĐTĐ VN Phó Hiệu trưởng Trường ĐH Y Dược Huế Đại cương    Từ nhiều thập niên qua biết glucose cho đường uống kích thích tiết insulin nhiều so với truyền glucose TM liều lượng Sự khác khả tác dụng vai trò incretin Incretin kích thích tụy tiết insulin từ làm hạ glucose máu Sinh lý    Incretin hormone dạng peptide, chúng tiết vào máu vài phút sau thức ăn tác động lên niêm mạc ruột Ở người incretin glucagonlike peptide-1 (GLP-1) glucosedependent insulinotropic polypeptide (GIP) GLP-1 tiết chủ yếu từ tế bào L hồi tràng đại tràng, GIP tiết từ tế bào K tá tràng, đầu hỗng tràng Tác dụng   Cả loại incretin có tác dụng kiểu hormone nhiều quan: tụy nội tiết, ruột não Vai trò chính:điều hòa ổn định lượng • Chúng kích thích tụy tiết insulin thông qua vai trò glucose • Làm chậm vơi dày • Ức chế ngon miệng • Kết hợp tác dụng tạo kết có lợi điều hòa glucose máu, đặc biệt kiểm soát glucose máu sau ăn Tác dụng khác   Gần phát thêm tác dụng khác incretin như: Cải thiện nhạy cảm tụy glucose (giảm glucotoxicity) Trên súc vật thí nghiệm thấy thúc đẩy tăng sinh tế bào bêta giảm trình chết theo chương trình tế bào bêta tụy Class Mechanism Advantages Disadvantages Cost • Modest  A1c • ? Pancreatitis • Urticaria High • • • • GI ? Pancreatitis Medullary ca Injectable High • Weight loss •  PPG • • • • • GI Modest  A1c Injectable Hypo w/ insulin Dosing frequency High • Bind bile acids •  Hepatic glucose production • No hypoglycemia • Nonsystemic •  Post-prandial glucose •  CVD events • GI • Modest  A1c • Dosing frequency High • Activates DA receptor • Modulates hypothalamic control of metabolism •  insulin sensitivity • No hypoglyemia • ?  CVD events • Modest  A1c • Dizziness/syncope • Nausea • Fatigue High DPP-4 inhibitors • Inhibits DPP-4 • Increases GLP-1, GIP GLP-1 receptor agonists • • • • Amylin mimetics • Activates amylin receptor •  glucagon •  gastric emptying •  satiety Bile acid sequestran ts Dopamine2 agonists Activates GLP-1 R  Insulin,  glucagon  gastric emptying  satiety • No hypoglycemia • Well tolerated • • • • Weight loss No hypoglycemia ? Beta cell mass ? CV protection Table Properties of anti-hyperglycemic agentsDiabetes Care, Diabetologia 19 April 2012 [Epub ahead of prin So sánh Vildagliptin DPP4i khác Gắn kết với DPP4: Phân ly vildagliptin (chậm) so với sitagliptin/ alogliptin (nhanh) K1 + Chất ức chế Chất tự nhiên: (GLP1) Phong bế chất nềnmen: (vildagliptin chậm, gắn chặt) DPP4 40000 K- Phức hợp chất ức chế: DPP4 K1 + Phức hợp GLP1:DPP4 DPP4 + Vildaglipti n GLP1 bất hoạt VC DPP4 Sitagliptin 20000 K2 K1 30000 + Nhanh K-1 GLP1 K2 RFU Chất ức chế men cạnh tranh: sitagliptin + Chậm K-1 DPP4 Phức hợp Vildagliptin: DPP4 Vildagliptin bất hoạt DPP4 10000 Vildagliptin Phân ly chậm liên kết hóa trị thuận nghịch Vị trí xúc tác DPP4 DPP4 Catalytic Site HO HN H O N N Serine 630 O H - His 0 1000 2000 3000 Thời gian (giây) DPP4 tái tổ hợp người (10 ng) trước ủ không kèm (VC) với sitagliptin (500 nM) vildagliptin (50 nM) pha loãng 100-lần vào 0.5 mM H-Gly-Pro-AMC đo hoạt tính DPP4 Trình bày thí nghiệm (n=3) Davis et al Indian J Pharmacol 2010;42:229–33 GLP-1 nguyên vẹn (pmol/L) So sánh nồng độ GLP1 huyết tương sau tháng điều trị với vildagliptin sitagliptin 30 25 Vildagliptin 50 mg hai lần/ngày + metformin Sitagliptin 100 mg lần/ngày + metformin 20 15 10 0 Ăn sáng Ăn trưa 10 12 Ăn tối 14 16 Thời gian (giờ) *p[...]... men dipeptidyl peptidase 4, bất hoạt và đào thải ở thận Incretin ở đái tháo đường      ĐTĐ: giảm GLP-1 do thức ăn làm tăng G máu qua sự giảm đáp ứng tiết insulin sau ăn Kém ức chế glucagon Kém ức chế sự ngon miệng Nồng độ GIP gần bình thường, tuy nhiên tác dụng trên sự tiết insulin lại bị giảm Hướng mới trong chiến lược điều trị ĐTĐ týp 2 thông qua vai trò của hệ incretin Sinh lý bệnh Tiền ĐTĐ... bệnh này thường phối hợp với kháng insulin và các yếu tố nguy cơ về tim mạch khác “Nhược điểm”   Thuốc phải cho bằng đường tiêm Chưa rõ hậu quả lâu dài của sự họat hóa thụ thể GLP-1 kéo dài Nhãn hiệu thị trường      Exendin 4 ở Mỹ và Byetta ở Châu Âu Chỉ định điều trị phối hợp với các thuốc uống trị ĐTĐ khác, dùng cho ĐTĐ týp 2 Khởi đầu 5µg SC x 2 l/ ngày trước ăn sáng, chiều, sau tăng liều 10µg... dụng phụ (buồn nôn) Không dùng kết hợp với insulin Do tác dụng làm chậm vơi dạ dày, cần điều chỉnh thời gian dùng các thuốc khác thích hợp, nhất là thuốc điều trị ĐTĐ Ức chế dipeptidyl peptidase 4     DPP4 là men thuộc nhóm peptidase tác dụng rộng DPP4 tác dụng trên GLP-1 và GIP rõ Vấn đề quan trọng đối với thuốc là ức chế chọn lọc men này mà không ức chế các peptidase khác nhằm hạn chế các tác... ngoại ý Mở hướng điều trị béo phì cho đối tượng không bị ĐTĐ Ưu điểm 2   Chất giống incretin có tác dụng trực tiếp bảo tồn khối lượng tế bào β ở súc vật thí nghiệm In vitro và in vivo chúng cũng có tác dụng kích thích tăng sinh và giảm quá trình chết chương trình tế bào β Ghi nhận gần đây ở University Medical Centre, Amsterdam: Exenatide còn làm giảm tích mỡ ở gan, mở hướng điều trị gan nhiễm mỡ... điểm 24 giờ, sự ức chế vẫn đạt 85% Trên bệnh nhân ĐTĐ týp 2, thuốc tạo hiệu quả nồng độ GLP-1 lưu thông và sự đáp ứng GLP-1 sau ăn như người không bị ĐTĐ    Nồng độ incretin khi đói thường thấp, nhưng vẫn có thể định lượng được Thuốc cũng có tác dụng làm giảm glucose máu lúc đói ở bệnh nhân ĐTĐ týp 2, chủ yếu thông qua giảm tiết glucagon Thuốc cũng giúp bình thường hóa tình trạng giảm nhạy cảm với... chất “giống với” GLP-1 (đồng vận thụ thể GLP-1) có khả năng kháng lại DPP4 Hướng kia: tìm chất chẹn DPP4, dài thời gian bán hủy, duy trì nồng độ incretin trong máu Đồng vận thụ thể GLP-1    Hai loại thuốc hiện nay đã được áp dụng trên lâm sàng: Exendin và Liraglutide Do cấu trúc là peptide nên được chích dưới da Những công thức tác dụng kéo dài đang được nghiên cứu để có sản phẩm mỗi tuần chỉ cần