Tổng quan về vai trò của các hợp chất tự nhiên trong nghiên cứu và phát triển thuốc mới

DANH MỤC KÝ HIỆU VÀ CHỮ VIẾT TẮT CBD Convention on Biological Diversity Hiệp định về đa dạng sinh học FDA Food and Drug Administration Cục quản lý Thực phẩm và Dược phẩm Hoa Kỳ DOS diver

THUỐC MỚI

KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƯỢC SĨ

HÀ NỘI - 2017

Bộ môn Dược liệu

Trường Đại học Dược Hà Nội

HÀ NỘI - 2017

LỜI CẢM ƠN

Để hoàn thành khóa luận này, tôi đã nhận được sự giúp đỡ rất nhiều từ thầy cô, bạn bè và người thân

Trước tiên, tôi xin bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc đến PGS.TS Nguyễn Thu Hằng

người trực tiếp hướng dẫn, luôn quan tâm, động viên tôi trong những lúc khó khăn nhất, giúp tôi hoàn thành đề tài này

Xin chân thành cảm ơn Ban giám hiệu Trường Đại học Dược Hà Nội, các thầy

cô giáo ở các bộ môn, phòng ban trong trường nói chung và các thầy cô trong Bộ môn Dược liệu nói riêng đã tạo mọi điều kiện thuận lợi cho tôi trong suốt quá trình học tập và nghiên cứu khoa học

Cuối cùng tôi xin dành lời cám ơn chân thành tới gia đình, bạn bè, người thân

đã luôn yêu thương, đồng hành, ủng hộ tôi trong quá trình thực hiện đề tài

Hà Nội, ngày 08 tháng 5 năm 2017

Nguyễn Văn Đạt

MỤC LỤC

DANH MỤC KÝ HIỆU VÀ CHỮ VIẾT TẮT

DANH MỤC CÁC HÌNH

DANH MỤC CÁC BẢNG

ĐẶT VẤN ĐỀ 1

CHƯƠNG 1 ĐẠI CƯƠNG VỀ NGHIÊN CỨU VÀ PHÁT TRIỂN THUỐC MỚI CÓ NGUỒN GỐC TỰ NHIÊN 3

1.1 Đại cương về hợp chất tự nhiên 3

1.1.1 Khái niệm 3

1.1.2 Phân loại 3

1.1.3 Nguồn nguyên liệu cung cấp các hợp chất tự nhiên để phát triển thuốc mới 3

1.2 Lịch sử nghiên cứu và phát triển thuốc mới từ tự nhiên 5

1.3 Quá trình nghiên cứu và phát triển thuốc mới hiện nay 10

1.3.1 Lựa chọn bệnh 11

1.3.2 Lựa chọn mục tiêu phân tử 11

1.3.3 Lựa chọn phương pháp thử tác dụng sinh học 12

1.3.4 Tìm kiếm chất dẫn đường 13

1.3.5 Phân lập và xác định cấu trúc chất dẫn đường 13

1.3.6 Nghiên cứu liên quan cấu trúc - tác dụng của chất dẫn đường 14

1.3.7 Xác định phần cấu trúc mang dược tính (pharmacophore) 15

1.3.8 Tối ưu hóa cấu trúc 15

1.3.9 Nghiên cứu chuyển hóa 15

1.3.10 Thử tiền lâm sàng 16

1.3.11 Nghiên cứu tổng hợp quy mô công nghiệp và dạng bào chế 16

1.3.12 Thử lâm sàng 16

1.3.13 Đăng ký, sản xuất và lưu hành 17

1.3.14 Đăng ký bảo hộ bản quyền phát minh sáng chế 17

CHƯƠNG 2 ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 18

1.1 Đối tượng nghiên cứu 18

1.2 Nội dung nghiên cứu 18

1.3 Phương pháp nghiên cứu 18

CHƯƠNG 3 KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU VÀ BÀN LUẬN 20

3.1 Vai trò của các hợp chất tự nhiên trong nghiên cứu và phát triển thuốc mới 20

3.1.1 Hợp chất tự nhiên là nguồn nguyên liệu cung cấp các thuốc điều trị 21

3.1.2 Hợp chất tự nhiên là nguồn nguyên liệu cung cấp các chất dẫn đường trong nghiên cứu và phát triển thuốc mới 28

3.1.3 Hợp chất tự nhiên là nguồn nguyên liệu để xây dựng cơ sở dữ liệu phục vụ cho nghiên cứu sàng lọc và tối ưu hóa chất dẫn đường 43

3.1.4 Hợp chất tự nhiên – một công cụ dược lý và hóa học 47

3.2 Bàn luận 50

3.2.1 Nguồn nguyên liệu cung cấp các hợp chất tự nhiên để phát triển thuốc mới 50

3.2.2 Những đặc điểm đặc thù của hợp chất tự nhiên trong nghiên cứu và phát triển thuốc mới 51

3.2.3 Bàn luận về vai trò của hợp chất tự nhiên trong nghiên cứu và phát triển thuốc mới hiện nay ………52

3.2.4 Một số hướng tiếp cận nghiên cứu và phát triển thuốc có nguồn gốc tự nhiên hiện nay 55

3.2.5 Phát triển thuốc mới từ các hợp chất tự nhiên - những thách thức trong tương lai ………63

3.2.6 Phát triển thuốc từ dược liệu tại Việt Nam hiện nay 64

KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ 66 TÀI LIỆU THAM KHẢO

PHỤ LỤC

DANH MỤC KÝ HIỆU VÀ CHỮ VIẾT TẮT

CBD Convention on Biological Diversity (Hiệp định về đa dạng sinh

học) FDA Food and Drug Administration (Cục quản lý Thực phẩm và

Dược phẩm Hoa Kỳ) DOS diversity - oriented synthesis (tổng hợp định hướng đa dạng) HCTN hợp chất tự nhiên

HTS high through-put screening (sàng lọc hiệu năng cao)

NCPT nghiên cứu và phát triển

SAR Structure Activity Relationship (liên quan cấu trúc - tác dụng) QSAR Quantitative Structure - Activity Relationship (liên quan định

lượng cấu trúc - tác dụng) WHO World Health Organization (Tổ chức Y tế Thế giới)

DANH MỤC CÁC BẢNG

Bảng 3.1 Các thuốc mới được phát triển từ Taxan……… 30 Bảng 3.2 Một số cơ sở dữ liệu các hợp chất hóa học……… 45 Bảng 3.3 Một số cơ sở dữ liệu hợp chất tự nhiên………46

DANH MỤC CÁC HÌNH

Hình 1.1 Các giai đoạn chính của quá trình nghiên cứu và phát triển thuốc mới hiện nay……….10 Hình 3.1 Các thuốc mới được phê duyệt từ tháng 1/1981 đến tháng 12/2014 theo nguồn nguyên liệu……….42 Hình 3.2 Hợp chất tự nhiên và chu kỳ tế bào………52 Hình 3.3 Mô hình minh họa nghiên cứu thuốc tác dụng đơn đích và đa đích ……57 Hình 3.4 Sơ đồ tóm tắt quá trình nghiên cứu và phát triển thuốc có nguồn gốc tự nhiên với cách tiếp cận phân lập theo định hướng tác dụng sinh học ……… 59

1

ĐẶT VẤN ĐỀ

Từ hàng nghìn năm qua, tự nhiên đã là nguồn nguyên liệu quan trọng cung cấp các thuốc phòng ngừa và điều trị bệnh tật, nhiều thuốc trong số đó vẫn được sử dụng trong y học hiện đại ngày nay [59], [178] Năm 1804, morphin - hợp chất tự nhiên đầu tiên có tác dụng giảm đau được Friedrich Wilhelm Sertürner phân lập từ cây

thuốc phiện (Papaver somniferum L.) [99] Sự kiện này được đánh giá là thành tựu

vĩ đại nhất trong lịch sử nghiên cứu phát triển thuốc mới, mở đầu cho thời đại của các hợp chất tinh khiết [175] Năm 1928, penicillin - kháng sinh đầu tiên được Alexander

Fleming phát hiện từ loài nấm Penicillium notatum [65], đánh dấu kỷ nguyên vàng

của các hợp chất tự nhiên (HCTN) nói chung và kháng sinh nói riêng [8], đồng thời

là động lực thúc đẩy sự ra đời của hàng loạt kháng sinh mới vẫn được sử dụng cho đến ngày nay giúp nhân loại vượt qua thảm họa nhiễm trùng [202] Năm 1967, artemisinin - một sesquiterpenlacton được phát hiện từ cây thanh hao hoa vàng

(Artemisia annua L.) là thuốc được lựa chọn để điều trị các thể sốt rét đã kháng

quinin hoặc cloroquin góp phần đẩy lùi căn bệnh sốt rét Giải thưởng Nobel Y học

2015 được trao cho thành tựu này là minh chứng rõ ràng cho những đóng góp của artemisinin đối với nhân loại và khẳng định tầm quan trọng của HCTN trong y dược học [136] Không chỉ đóng vai trò là các thuốc điều trị, HCTN còn là nguồn nguyên liệu cung cấp các chất dẫn đường tiềm năng để phát triển thuốc mới Rất nhiều thuốc điều trị quan trọng được phát triển từ chất dẫn đường có nguồn gốc tự nhiên, đặc biệt trong lĩnh vực thuốc điều trị ung thư [39], [55], [130], [169]

Cuối thế kỷ XX, sự ra đời một số kỹ thuật hiện đại như hóa tổ hợp (combinatorial chemistry), sàng lọc hiệu năng cao (high through-put screening) đã tạo ra một cuộc cách mạng trong lĩnh vực nghiên cứu và phát triển (NCPT) thuốc mới Những kỹ thuật này giúp con người có thể tạo ra hàng triệu hợp chất hóa học mới, sàng lọc “siêu tốc” và được kỳ vọng sẽ là những giải pháp giúp tiết kiệm đáng kể thời gian và tiền bạc [174] Nhiều chương trình phát triển thuốc mới dựa trên hóa tổ hợp với chi phí hàng tỷ USD đã được tiến hành trong vài thập kỷ gần đây nhưng kết quả thu được

2

không như mong đợi [51] Trước thực tế đó, các tập đoàn dược phẩm lớn đã thay đổi chiến lược, hướng sự quan tâm trở lại với nguồn nguyên liệu tự nhiên [171] Do đó, vai trò của các HCTN những năm đầu thế kỷ XXI một lần nữa cần được đánh giá để định hướng cho những nghiên cứu và phát triển thuốc mới hiện nay và trong tương lai

Vì vậy, đề tài “Tổng quan về vai trò của các hợp chất tự nhiên trong nghiên cứu và phát triển thuốc mới” được thực hiện với mục tiêu:

Phân tích vai trò của các hợp chất tự nhiên trong nghiên cứu và phát triển thuốc mới hiện nay

3

CHƯƠNG 1 ĐẠI CƯƠNG VỀ NGHIÊN CỨU VÀ PHÁT TRIỂN

THUỐC MỚI CÓ NGUỒN GỐC TỰ NHIÊN

1.1 Đại cương về hợp chất tự nhiên

1.1.1 Khái niệm

Hợp chất tự nhiên (HCTN) là tất cả các chất hóa học có nguồn gốc tự nhiên và

được phân lập từ nguồn tự nhiên [166]

1.1.2 Phân loại

Có nhiều cách phân loại HCTN nhưng thường gặp nhất là phân loại dựa trên cấu

trúc hóa học Theo tài liệu Dược liệu học [4], HCTN được chia thành các nhóm sau:

carbohydrat, glycosid, alcaloid, tinh dầu, nhựa, lipid Trong đó, các glycosid lại được

chia thành các nhóm nhỏ hơn theo khung cấu trúc của phần genin: glycosid tim,

saponin, diterpenoid, anthranoid, flavonoid, coumarin và tanin

1.1.3 Nguồn nguyên liệu cung cấp các hợp chất tự nhiên để phát triển thuốc mới

Các HCTN có thể được khai thác từ nhiều nguồn nguyên liệu khác nhau như thực

vật, vi sinh vật, nấm, động vật và một số nguồn khác Theo số liệu thống kê của FDA

[150], từ năm 1931 đến năm 2013 đã có 547 thuốc có nguồn gốc tự nhiên được phê

duyệt, trong đó các thuốc từ thực vật chiếm tỷ trọng lớn nhất đến 47%, tiếp đến là

thuốc từ vi sinh vật (30%), thuốc từ nấm (23%) và thuốc có nguồn gốc khác (5%)

1.1.3.1 Hợp chất tự nhiên từ thực vật

Giới thực vật được đánh giá là nguồn nguyên liệu chủ yếu cung cấp các HCTN

cho NCPT thuốc mới [149] Rất nhiều thuốc quan trọng hiện nay có nguồn gốc từ

thực vật Từ morphin - thuốc giảm đau kinh điển nhất từ cây thuốc phiện (Papaver

somniferum L.) [99] đến những thuốc hàng đầu điều trị bệnh lý thần kinh - Alzheimer

(galantamin từ cây Galanthus woronowii Losinsk., pilocarpin từ các loài Pilocarpus

spp., huperzin A từ cây Huperzia serrata Brenh [47]) đều có nguồn gốc từ thực vật

Có thể nói thực vật đóng một vai trò không thể thiếu trong sử dụng thuốc điều trị

bệnh hiện nay

4

Trên thế giới hiện nay có khoảng 300.000 loài thực vật (có tài liệu ghi 500.000 loài) nhưng mới chỉ có khoảng 6% các loài trong số đó được nghiên cứu [16], [59], [157] Vì vậy, còn rất nhiều loài thực vật hứa hẹn triển vọng tìm ra những hợp chất mới để phát triển thành thuốc điều trị trong tương lai

1.1.3.2 Hợp chất tự nhiên từ nấm

Các loài nấm được xem là nguồn nguyên liệu quan trọng để phát triển thuốc mới, đặc biệt trong lĩnh vực kháng sinh Năm 1928, Alexander Fleming phát hiện kháng

sinh đầu tiên - penicillin từ loài nấm Penicillium notatum [65], sự kiện này đã tạo nỗ

lực tìm ra hàng loạt các kháng sinh mới từ vi sinh vật và vi nấm trên toàn thế giới [205] Ngoài nhóm vi nấm, các đại nấm thuộc ngành nấm đảm Basidiomycota (trong

đó có khoảng 25.000 loài thuộc chi Basidiomycetes [214]) và Ascomycota cũng là những nguồn chính cung cấp các hoạt chất Rất nhiều hợp chất được phân lập từ những loài nấm này đã thể hiện hoạt tính kháng virus, chống ung thư, chống viêm, kích thích miễn dịch [214] Năm 2002, amrubicin hydroclorid còn được gọi là

doxorubicin được phân lập từ loài nấm Streptomyces peucetius được phê duyệt để

điều trị bạch cầu cấp tính, mềm mô và xương sarcomas, ung thư phổi, ung thư tuyến giáp, cả Hodgkins và không Hodgkins lymphomas [30]

1.1.3.3 Hợp chất tự nhiên từ vi sinh vật

77% thuốc kháng sinh được FDA phê duyệt từ năm 2000 đến nay có nguồn gốc

vi sinh vật [150] Từ năm 1928, kỷ nguyên vàng của kháng sinh được mở ra với hàng loạt các thuốc kinh điển mà đến nay vẫn không một hợp chất tổng hợp mới nào thay thế được: cephalosporin, aminoglycosid, tetracyclin, macrolid,… Không chỉ đóng vai trò trong dự phòng và điều trị nhiễm trùng, nhiều hợp chất từ vi sinh vật còn có tác

dụng chống ung thư Ví dụ, hợp chất azaepothilon từ loài vi sinh vật Sorangium cellulosum - liệu pháp đơn độc điều trị ung thư vú di căn [121] đã được FDA phê

duyệt năm 2007 [217]

5

Trên thực tế, ước tính chưa đến 1% nguồn nguyên liệu làm thuốc từ vi sinh vật

đã được khai thác [43] Do đó tiềm năng khai thác các HCTN từ vi sinh vật còn rất lớn

1.1.3.4 Hợp chất tự nhiên từ động vật

Một số loài động vật là nguồn cung cấp các chất có hoạt tính sinh học mới Ví

dụ, da của một loài ếch độc Ecuador (Epipedobates anthonyi) là nguồn cung cấp hoạt

chất chính Epibatidin - nguyên liệu để sản xuất thuốc giảm đau với hoạt tính mạnh gấp 10 lần so với tác dụng giảm đau của morphin [181] Teprotide - hợp chất có trong

một loại rắn độc ở Brazil (Bothrops jararaca), được sử dụng là nguyên mẫu để NCPT

các thuốc điều trị tăng huyết áp Hai thuốc điều trị tăng huyết áp rất kinh điển là captopril và cilazapril được ra đời từ kết quả của nghiên cứu này [152]

1.1.3.5 Hợp chất tự nhiên từ sinh vật biển

Đại dương bao phủ 70% diện tích bề mặt trái đất Với sự đang dạng sinh học, biển và đại dương là môi trường cung cấp nhiều HCTN có giá trị trong công nghiệp dược Trong thập kỷ 1977-1987, khoảng 25.000 hợp chất mới đã được tìm ra từ những sinh vật đa dạng trong môi trường biển [62] Riêng trong năm 2010 đã có tới 1003 hợp chất mới từ sinh vật biển được công bố [24] Bốn mươi năm qua, con người đã khai thác sinh vật biển và phân lập hàng nghìn hợp chất có hoạt tính sinh học phục

vụ NCPT thuốc mới [52] Các HCTN từ sinh vật biển có mặt ở nhiều lĩnh vực trong

y học như thuốc giảm đau (Ziconotide (Prialt®, Elan Corporation có nguồn gốc từ

loài sên Conus magus [201]), thuốc điều trị ung thư (Halichondrin B có nguồn gốc từ loài Halichondria okadai Kadota, được phê duyệt bởi FDA năm 2010 [212]), kháng sinh (Hunanamycin A có nguồn gốc từ loài Bacillus hunanensis [93])

1.2 Lịch sử nghiên cứu và phát triển thuốc mới từ tự nhiên

Thảo được đã được con người sử dụng làm thuốc từ rất sớm Các hồ sơ hóa thạch ghi nhận thời điểm con người sử dụng cây cỏ và các nguyên liệu sẵn có từ tự nhiên làm thuốc cách đây ít nhất 60.000 năm [178]

6

Các văn bản cổ xưa nhất ghi lại việc sử dụng các cây thuốc là các bản đất nung của người Assyri (2700 tcn) hoặc các cuộn giấy papyrus của người Ai cập (1700 tcn) Một papyrus vào khoảng năm 1550 tcn do G.M Ebers và E Smith tìm được đã liệt

kê 700 vị thuốc được người Ai Cập cổ đại sử dụng [26] Trong đó, những thảo dược

quan trọng có thể kể đến là Hyoscyamus niger L., Mandragora officinarum L., thuốc

phiện, rễ lựu, dầu thầu dầu, lô hội, hành và các loại tinh dầu [176]

Trung Quốc là quốc gia có truyền thống y học cổ truyền lâu đời, có lý luận chặt chẽ dựa trên cơ sở các học thuyết gắn liền với kho tàng tri thức rất đa dạng và phong phú về sử dụng thảo dược Bộ sách quan trọng và đầy đủ nhất về dược liệu cổ truyền

Trung Hoa là cuốn “Bản thảo cương mục” của Lý Thời Trân (1518-1593) đề cập tới

12.000 bài thuốc và phương thuốc trong đó có 1892 vị thuốc với 1094 vị dược liệu,

444 vị thuốc động vật và 354 vị khoáng vật [4], [94]

Ngoài ra, thảo dược luôn đóng vai trò quan trọng trong nhiều nền y dược cổ đại khác như y học Hy Lạp, La Mã, Ấn Độ [49] và đã góp phần không nhỏ vào kho tàng cây thuốc quí cho nhân loại như thuốc phiện, canhkina, coca, thuốc lá, ipeca,… Trong quá trình phát triển của lịch sử loài người, kinh nghiệm sử dụng cây cỏ làm thuốc được tích lũy, truyền từ thế hệ này sang thế hệ khác và ngày càng trở nên phong phú Các dạng dùng thảo dược chữa bệnh cũng rất đa dạng: thuốc nước với dung môi

là nước, bia hoặc rượu, thuốc hoàn, thuốc mỡ, thuốc bột, thuốc đắp, … Có thể thấy rằng ở giai đoạn này, con người chưa biết đến các hợp chất tinh khiết nhưng những tri thức và kinh nghiệm trong sử dụng cây thuốc đóng một vai trò không nhỏ trong nghiên cứu hoạt chất ngày nay [59]

Năm 1804, một dược sĩ người Đức là Friedrich Willheim Sertürner lần đầu tiên

đã phân lập thành công từ nhựa cây thuốc phiện (Papaver somniferum L.) một hợp

chất tinh khiết có tính kiềm đặt tên là morphin [99] Đây cũng chính là hợp chất chịu

trách nhiệm chính trong tác dụng giảm đau và gây ngủ của thuốc phiện [99] Sự kiện này được đánh giá là thành tựu vĩ đại nhất trong lịch sử NCPT thuốc mới [175] Lần đầu tiên con người đã biết sử dụng hợp chất tinh khiết để chữa bệnh thay cho việc

7

dùng dược liệu thô hay dịch chiết dược liệu, mở đầu cho thời đại của các hợp chất tinh khiết Việc phát hiện morphin từ thuốc phiện cũng tạo động lực cho các nhà khoa học nỗ lực tìm kiếm và phát hiện các hợp chất có tác dụng mạnh từ các thảo dược tự nhiên vẫn sử dụng lâu nay trên cơ sở phương pháp của Sertürner Điều này đã mở đường cho việc hàng loạt các hợp chất có tác dụng điều trị được phân lập từ cây cỏ rất thành công của các nhà khoa học châu Âu như xanthin (1817), strychnin (1818), atropin (1819), quinin (1820), colchicin (1820), cafein (1820), codein (1832), papaverin (1848) [85] Thời gian này cũng là kỷ nguyên vàng của các alcaloid Nhiều alcaloid đã được thương mại hóa từ rất sớm từ năm 1827 bởi Heinrich Merck [168]

Ở giai đoạn này mặc dù vẫn chưa xác định được cấu trúc hóa học của các hợp chất nhưng việc tinh chế được chúng đã làm thay đổi định nghĩa cũng như phương pháp thực hành dược liệu kể từ khi thuật ngữ dược liệu (pharmacognosy) được sử dụng từ

200 năm trước [103] Lần đầu tiên con người đã biết sử dụng sản phẩm phân lập được

là hợp chất tinh khiết thay vì dùng dịch chiết thô từ dược liệu [17] Điều này sẽ giúp kiểm soát liều dùng dễ dàng hơn đồng thời giảm sự phụ thuộc vào nguồn nguyên liệu

và tuổi thọ của dược liệu Từ đây khái niệm hợp chất tinh khiết được hình thành, phương pháp thực hành dược liệu được thay đổi, mở ra một thời kỳ mới cho NCPT thuốc từ dược liệu [108]

Giai đoạn sau đó, không chỉ khai thác nguồn hợp chất trong thực vật, động vật hay khoáng vật mà con người đã khám phá tới một trong những nguồn hợp chất đa dạng và dồi dào nhất, đó là vi sinh vật Năm 1928, Alexander Fleming phát hiện

kháng sinh đầu tiên - penicillin từ loài nấm Penicillium notatum Wrestling [65] và

sau này được phân lập thành công bởi hai nhà khoa học Ernst B Chain và Howard Florey vào năm 1940 [36] Ba nhà khoa học đã cùng nhận giải thưởng Nobel Y học năm 1945 Sự kiện này có ảnh hưởng to lớn đối với các liệu pháp điều trị nhiễm trùng cũng như những hiểu biết của con người về những bệnh lý nhiễm trùng, đồng thời

mở ra một cuộc cách mạng trong y học và mở đường cho hàng loạt các công trình sàng lọc nguồn sản phẩm tự nhiên từ vi sinh vật Phân tử penicillin cho phép người

8

ta nghiên cứu về hoạt tính của kháng sinh và bệnh lý nhiễm trùng mà từ đó vô số các penicillin và cephalosporin được tổng hợp và nghiên cứu điều trị nhiều loại chủng vi khuẩn khác nhau cũng như tính kháng thuốc của vi khuẩn [76] Rất nhiều kháng sinh khác đã lần lượt ra đời, được thương mại hóa và sử dụng cho đến ngày nay, những năm 1930 đến 1940 là các sulfonamid, beta lactam, aminoglycosid và cloramphenicol; tiếp theo, những năm 1950 là tetracyclin, macrolid, glycopeptid, rifamycin, quinolon và trimethoprim [202] Từ đây, thời đại hoàng kim của HCTN nói chung và kháng sinh nói riêng đã ra đời tạo nên một dấu ấn mang tính lịch sử trong NCPT thuốc mới [8]

Cũng ở đầu thế kỷ XX, các nhà khoa học đã đạt được một thành tựu to lớn khác

là xác định thành công cấu trúc hóa học của các hợp chất Kể từ khi morphin được tinh chế, vào năm 1923 cấu trúc phân tử của hợp chất này mới được xác định, cấu trúc của cocain, quinin cũng lần lượt được công bố vào các năm 1898, 1908 [21] Việc xác định được cấu trúc phân tử của hợp chất là vô cùng quan trọng vì từ đây có thể mở ra hai con đường phát triển thuốc mới là đi từ nguồn nguyên liệu tự nhiên hoặc tổng hợp hóa học Tuy nhiên, với những hạn chế về khoa học kỹ thuật ở thời điểm này mà việc tổng hợp các hợp chất phát triển khá chậm Phải đến năm 1956 morphin mới lần đầu tiên được tổng hợp [75] Cùng với morphin, các nhà khoa học

đã lần lượt tổng hợp được các hợp chất quan trọng khác như atropin, cocain hay

ephedrin [197] Từ những hợp chất đã xác định được cấu trúc này, người ta có thể

biến đổi chúng để tạo thành những hợp chất có tác dụng dược lý mạnh hơn, ít tác dụng phụ hơn hoặc cải thiện dược động học Thậm chí, dựa vào cấu trúc đã xác định được còn có thể bán tổng hợp những dẫn chất với dược tính hoàn toàn mới so với HCTN ban đầu Quá trình này được gọi là quá trình tối ưu hóa cấu trúc [95] Như vậy, những hiểu biết về cấu trúc hóa học của các hợp chất đã tạo tiền đề cho hướng phát triển thuốc hiện đại Con người đã không còn đón nhận các hợp chất một cách thụ động, mà đã biết dựa vào mối liên quan cấu trúc tác dụng (Structure Activity Relationship - SAR) để tạo ra những thuốc mà mình mong muốn Trong số các dẫn chất bán tổng hợp, rất nhiều chất đã được phát triển thành thuốc sử dụng trong y học

9

hiện nay như aspirin (dẫn chất của acid salicylic phân lập từ cây Spirea ulmaria L.)

[119], docetaxel (dẫn chất của paclitaxel - một alcaloid phân lập từ cây thông đỏ

Taxus brevifolia Nutt.) [179], topotecan (dẫn chất của camptothecin - hợp chất được phân lập từ cây Camptotheca acuminata Decne.) [200]

Ở giai đoạn nửa sau thế kỷ XX, NCPT thuốc mới đi từ cách tiếp cận cổ điển Phương pháp tiếp cận này thực chất là việc thực hiện liên tiếp các thử nghiệm thử đánh giá tác dụng của các chất hóa học mới (new chemical entities) hoặc dịch chiết

từ dược liệu in vitro rồi in vivo để tìm ra hợp chất gây ra đáp ứng sinh học [197] Rất

nhiều thuốc mà chúng ta sử dụng hiện nay được NCPT bằng phương pháp này Với phương pháp cổ điển, các hợp chất được sàng lọc từ tự nhiên hoặc từ ngân hàng hóa chất để tìm ra hợp chất đáp ứng được mục tiêu điều trị Tuy nhiên, ở giai đoạn này những hiểu biết về cơ chế tác dụng của thuốc ở mức độ phân tử vẫn còn nghèo nàn Toàn bộ quá trình sàng lọc, tìm kiếm chất dẫn đường, tối ưu hóa cấu trúc, thử tiền lâm sàng và lâm sàng đều theo cách ngẫu nhiên mà không dựa trên mục tiêu phân tử

cụ thể Vì vậy, phương pháp cổ điển là phương pháp rất tốn kém về mặt thời gian, tiền bạc mà tỷ lệ thành công lại không cao [77]

Những năm cuối của thế kỷ XX và đầu thế kỷ XXI, sự phát triển mạnh mẽ của khoa học kỹ thuật đã tạo nên những bước thay đổi đột phá trong lĩnh vực NCPT thuốc mới Từ những năm 1990, hàng loạt kỹ thuật mới trong đó có hóa tổ hợp (combinatorial chemistry) và sàng lọc hiệu năng cao (high throughput screening-HTS) ra đời giúp nâng cao hiệu quả trong việc tìm kiếm và sàng lọc chất dẫn đường [174] Những thành tựu quan trọng trong lĩnh vực sinh học đã cung cấp những hiểu biết về chức năng và hoạt động của cơ thể sống ở mức độ tế bào cũng như mức độ phân tử Một trong những thành tựu vĩ đại nhất của di truyền học có ảnh hưởng lớn đến lĩnh vực NCPT thuốc mới trong giai đoạn này là việc giải mã thành công bộ gen người vào năm 2000, với bản phác thảo đầu tiên, hàng loạt các đích tác dụng của thuốc (hay còn gọi là mục tiêu phân tử - molecular target) như protein, nucleotid, gen, kênh ion, enzym, receptor…đã được làm sáng tỏ với số lượng khoảng 30.000 đến 40.000 đích tác dụng [109] Công nghệ phân tích ADN đã xác định được receptor,

10

đồng thời người ta dựa vào phương pháp hồi suy phân tử (Reverse molecular pharmacology) và chiến lược chức năng gen (Functional genomics strategies) để xác định những ligand hoạt động có thể gắn với những receptor này [197] Đây là một bước tiến lớn trong NCPT thuốc mới vì việc sàng lọc các hoạt chất để tìm ra chất dẫn đường không còn ngẫu nhiên mà là sàng lọc có định hướng dựa trên một mục tiêu phân tử cụ thể Từ đây có thể thấy toàn bộ các giai đoạn tìm kiếm chất dẫn đường, tối

ưu hóa cấu trúc, thử tiền lâm sàng và lâm sàng đều dựa trên mục tiêu phân tử [95] Đây cũng là hướng NCPT thuốc mới của đa số các tập đoàn dược phẩm hiện nay

1.3 Quá trình nghiên cứu và phát triển thuốc mới hiện nay

NCPT thuốc mới (Drug discovery and development) là một quá trình gồm nhiều

giai đoạn, từ lựa chọn mục tiêu phân tử của thuốc mới cho đến khi thuốc được phê

duyệt và đưa ra thị trường (Hình 1.1) Quá trình này thường kéo dài 10 - 12 năm, chi

phí có thể lên đến hàng tỷ USD và tỷ lệ thất bại là rất lớn [57]

Hình 1.1 Các giai đoạn chính của quá trình nghiên cứu và phát triển

thuốc mới hiện nay [95]

Nhìn chung, quá trình NCPT thuốc mới hiện nay bao gồm các bước chủ yếu sau đây [218]:

➢ Lựa chọn bệnh

➢ Lựa chọn mục tiêu phân tử

➢ Lựa chọn phương pháp thử tác dụng sinh học

➢ Tìm kiếm chất dẫn đường (lead compound)

➢ Phân lập và xác định cấu trúc chất dẫn đường

11

➢ Nghiên cứu liên quan cấu trúc - tác dụng sinh học của chất dẫn đường

(structure-activity relationships study)

➢ Xác định phần cấu trúc mang dược tính (pharmacophore)

➢ Tối ưu hóa cấu trúc

➢ Nghiên cứu chuyển hóa

➢ Thử tiền lâm sàng

➢ Nghiên cứu phương pháp tổng hợp ở quy mô công nghiệp và dạng bào chế

➢ Thử lâm sàng

➢ Đăng ký, sản xuất và lưu hành

➢ Đăng ký bảo hộ bản quyền phát minh sáng chế

1.3.1 Lựa chọn bệnh

Hiện nay, việc NCPT thuốc mới thường được tiến hành bởi các công ty, tập đoàn dược phẩm đa quốc gia lớn Chi phí để một thuốc mới được đưa ra thị trường là rất lớn, do đó thuốc mới ra đời phải bù đắp được chi phí NCPT của nhà sản xuất và phải sinh lợi nhuận cho công ty Chiến lược của các công ty này là hướng tới các nước phát triển, nơi mà người dân chấp nhận mua thuốc với giá cao Chính vì thế mà đa phần thuốc mới thường nhắm vào các bệnh phổ biến ở các nước phát triển như đái tháo đường, tim mạch, ung thư, rối loạn chuyển hóa lipid, trầm cảm…Còn các bệnh hiếm gặp hoặc chỉ gặp ở các nước nghèo, các nước đang phát triển (ví dụ như bệnh sốt rét ở châu Phi) lại không có thuốc đặc trị cho đến khi chúng ảnh hưởng mạnh đến các nước phát triển Để giải quyết tình trạng trên, Tổ chức Y tế thế giới (WHO) và một số chính phủ đã phải đầu tư kinh phí và đặt hàng nghiên cứu với các trường đại học hoặc công ty dược phẩm để NCPT thuốc cho các bệnh đặc thù này [218]

1.3.2 Lựa chọn mục tiêu phân tử

Mục tiêu phân tử (còn gọi là mục tiêu sinh học hay đích tác dụng của thuốc – molecular target) là những phân tử hoặc quá trình sinh học trong cơ thể có vai trò quyết định đối với cơ chế bệnh sinh [27] Mục tiêu phân tử của thuốc có thể là protein, nucleotid, gen, kênh ion, enzym, receptor… Việc xác định và thẩm định mục tiêu

12

phân tử rất quan trọng đối với quá trình NCPT một thuốc mới Xác định và thẩm định tốt mục tiêu phân tử không những cho phép các nhà NCPT thuốc quyết định lựa chọn chất chủ vận hay đối kháng của thụ thể, chất ức chế hay hoạt hóa enzym để can thiệp

cơ chế bệnh sinh mà còn giúp tìm hiểu được cơ chế tác dụng không mong muốn mà thuốc gây ra Mục tiêu phân tử được sử dụng trong NCPT thuốc phải có tính chọn lọc

và đặc hiệu giữa các loài sinh vật cũng như trong cơ thể con người [5], [95] Việc xác định mục tiêu phân tử hiện nay khá thuận lợi do sự sẵn có của các cơ sở dữ liệu y sinh học Theo đó mà cũng có khá nhiều hướng tiếp cận của việc xác định mục tiêu phân

tử như khai thác dữ liệu tin sinh học, dựa trên tỷ lệ mARN/protein, tìm kiếm các mối liên hệ trong di truyền và sàng lọc dựa trên kiểu hình [29] -[32] Hiện nay, một số bệnh lý phức tạp (complex diseases) chịu sự chi phối của một hệ thống đa dạng các enzym, kênh ion, phản ứng sinh hóa… Bệnh ung thư hay Alzheimer là những ví dụ điển hình của các bệnh lý phức tạp nói trên [114] Thực tế, một số thuốc điều trị hiệu quả các căn bệnh này thông qua khả năng tương tác đồng thời trên nhiều đích phân

tử của bệnh Đó chính là tiền đề cho sự thay đổi phương pháp luận phát triển thuốc mới từ mô hình “một đích tác dụng - một thuốc điều trị” (one target - one drug) sang

hướng tiếp cận đa đích tác dụng (multiple - target approach) [129]

1.3.3 Lựa chọn phương pháp thử tác dụng sinh học

Lựa chọn phương pháp và mô hình thực nghiệm đánh giá tác dụng sinh học là một trong những yếu tố quan trọng đối với sự thành công của bất kỳ một công trình NCPT thuốc nào Ở giai đoạn đầu của quá trình NCPT, với một số lượng rất lớn các chất cần sàng lọc tác dụng thì phương pháp đánh giá tác dụng sinh học phải đơn giản, nhanh và phù hợp Các phép thử sinh học trong giai đoạn đầu này thường không tiến

hành trên người mà tiến hành trong ống nghiệm (in vitro), dùng tế bào, mô phân lập, enzym, thụ thể hoặc trên động vật (in vivo) như chuột, thỏ, chó Trong đó, các phép thử in vitro thường được ưu tiên vì có thể sàng lọc một số lượng rất lớn các hợp chất

với chi phí tối thiểu

nó

Sau khi xác định được mục tiêu phân tử thì công việc tiếp theo của quá trình NCPT thuốc mới là tìm kiếm chất dẫn đường Trong quá trình NCPT thuốc mới hiện nay, chất dẫn đường được tìm ra bằng nhiều con đường khác nhau: sàng lọc các HCTN, sàng lọc các ngân hàng hóa chất, đi từ các cây thuốc cổ truyền, đi từ các thuốc hiện tại, hóa tổ hợp, bắt đầu từ các chất chủ vận hoặc chất điều tiết tự nhiên, sàng lọc

từ các ngân hàng dữ liệu cấu trúc với sự hỗ trợ của máy tính, thiết kế cấu trúc với sự

hỗ trợ của máy tính Một số chất dẫn đường được tìm ra một cách tình cờ ngẫu nhiên [5]

1.3.5 Phân lập và xác định cấu trúc chất dẫn đường

Chất dẫn đường là các HCTN thường tồn tại trong dược liệu ở dạng hỗn hợp với các chất khác Để tách riêng các chất ra khỏi hỗn hợp người ta cần tiến hành phân lập

và tinh chế từng chất dưới dạng tinh khiết Các phương pháp sử dụng có thể là các phương pháp kinh điển như kết tinh phân đoạn, chưng cất phân đoạn hoặc các kỹ thuật sắc ký hiện đại

Hiện nay, với các kỹ thuật và phương tiện hiện đại, đặc biệt là sự phát triển của các kỹ thuật sắc ký (sắc ký cột, sắc ký lỏng áp suất trung bình, sắc ký lỏng hiệu năng cao điều chế, sắc ký phân bố ngược dòng tốc độ cao, sắc ký rây phân tử, sắc ký lớp mỏng điều chế), việc phân lập và tinh chế các HCTN trở nên đơn giản và hiệu quả hơn rất nhiều [167] Để việc phân lập và tinh chế hiệu quả hơn, người ta thường sử dụng phối hợp các phương pháp sắc ký với các cơ chế tách khác nhau

Cuối thế kỷ XX, xu hướng phân lập các hợp chất theo định hướng tác dụng sinh

14

học (bioassay-guided approach), quá trình phân lập được kết hợp với thử nghiệm hoạt

tính in vitro ở từng phân đoạn đã giúp cho quá trình tìm kiếm các chất dẫn đường từ

thực vật tiết kiệm được đáng kể chi phí và thời gian thực hiện với xác suất thành công cao hơn [167]

Hiện nay, công cụ hiệu quả nhất được sử dụng để xác định cấu trúc các hợp chất

là phổ cộng hưởng từ hạt nhân (NMR) và phổ khối (MS) [28] Ngoài ra, một số kỹ thuật khác có thể được kết hợp để góp phần khẳng định cấu trúc các hợp chất như phổ hồng ngoại (IR), phổ tử ngoại - khả kiến (UV-VIS) hoặc phổ nhiễu xạ tia X

1.3.6 Nghiên cứu liên quan cấu trúc - tác dụng của chất dẫn đường

Yếu tố quyết định hoạt tính sinh học của hợp chất là cấu trúc phân tử của hợp chất

đó Do đó, nghiên cứu liên quan cấu trúc - tác dụng (SAR) của chất dẫn đường được coi là chìa khóa của quá trình NCPT thuốc mới [187] Mục tiêu của SAR là cung cấp những đặc điểm cấu trúc phân tử có vai trò quan trọng đối với hoạt tính sinh học của chất dẫn đường, dựa vào đó mà người ta có thể thiết lập các phần cấu trúc mang dược tính (pharmacophore) của phân tử SAR được coi như một công cụ đắc lực trong việc thiết kế các dẫn chất để tối ưu hóa tác dụng Ví dụ, dựa vào sự liên quan cấu trúc - tác dụng trong phân tử paclitaxel mà các nhà khoa học đã biến đổi cấu trúc của nó để tạo thành các hợp chất mới docetaxel và cabazitaxel với hoạt tính mạnh hơn cũng như cải thiện những nhược điểm dược động học của paclitaxel [148]

Năm 1962, Corwin Herman Hansch và cộng sự đã chỉ ra hoạt tính sinh học của một nhóm hợp chất có thể được biểu thị dưới dạng một hàm số với các biến độc lập

là các tham số đặc trưng cho cấu trúc phân tử của các chất đó [82] Nghiên cứu này

là khởi nguồn của phương pháp sàng lọc ảo in silico trên cơ sở xây dựng các mô hình

định lượng cấu trúc - tác dụng (Quantitative structure activity relationship - QSAR),

từ đó cho phép dự đoán được tác dụng của một hợp chất chỉ cần dựa trên đặc điểm cấu trúc phân tử [142], [206] Việc ứng dụng các công cụ sàng lọc ảo nói chung và xây dựng các mô hình QSAR nói riêng đã đánh dấu một bước ngoặt trong lĩnh vực NCPT thuốc mới Với sự hỗ trợ của máy tính, giải pháp này đã cho phép sàng lọc được tác

15

dụng của hàng triệu hợp chất trong các cơ sở dữ liệu giúp giảm đáng kể số lượng thực nghiệm cần phải tiến hành, nâng cao hiệu quả, rút ngắn thời gian và tiết kiệm chi phí Ước tính, việc ứng dụng mô hình QSAR có thể rút ngắn được từ 2-3 năm và tiết kiệm được hàng triệu đô la Mỹ trong quá trình NCPT một thuốc mới [206]

1.3.7 Xác định phần cấu trúc mang dược tính (pharmacophore)

Pharmacophore hay còn gọi là phần cấu trúc mang dược tính được định nghĩa là tập hợp các đặc điểm về không gian và điện tử quyết định đến sự tương tác tối ưu giữa phân tử với mục tiêu sinh học cụ thể để gây ra đáp ứng sinh học [203] Pharmacophore sẽ được thiết lập dựa trên kết quả nghiên cứu liên quan cấu trúc - tác dụng của hợp chất, từ đó thiết kế các hợp chất mới hướng đến sự đơn giản hóa về cấu trúc hoặc các khung cấu trúc của dược chất phù hợp với đích tác dụng [102], [209] Nói chung, sự hình thành khái niệm pharmacophore là một bước ngoặt lớn trong tư duy phát triển thuốc mới Trong khoảng 2 thập kỷ trở lại đây, pharmacophore là một công cụ, một mắt xích quan trọng trong quá trình phát triển thuốc mới theo hướng hiện đại [102]

1.3.8 Tối ưu hóa cấu trúc

Tối ưu hóa cấu trúc chất dẫn đường là việc thay đổi một số đặc điểm trên phân

tử chất dẫn đường để tạo ra các dẫn chất mới nhằm mục đích tăng hoạt tính, tăng tính chọn lọc của hoạt chất với mục tiêu phân tử để tăng hiệu quả, giảm tác dụng không mong muốn và thay đổi đặc tính dược động học [203] Quá trình từ chất dẫn đường đến ứng viên thử tiền lâm sàng thường mất khá nhiều thời gian Phần lớn thời gian

đó là công việc tối ưu hóa cấu trúc để hoạt chất được tạo ra mang nhiều đặc tính của thuốc hơn (drug-like) [95] Những ứng viên thử tiền lâm sàng được tạo ra đi vào giai đoạn tiếp theo là thử tiền lâm sàng hay còn gọi là thử độc tính [95]

1.3.9 Nghiên cứu chuyển hóa

Bất kỳ một chất nào khi được đưa vào cơ thể sẽ chịu tác động của các enzym chuyển hóa đặc biệt là enzym gan Trong NCPT thuốc, trước khi ứng viên đi vào giai đoạn thử tiền lâm sàng, chúng phải được nghiên cứu chuyển hóa ở động vật và người

để khẳng định không có chất chuyển hóa độc sinh ra trong cơ thể [100] Nhưng trong

giá độc tính thuốc phải dùng kết hợp nhiều loại phép thử in vitro và in vivo khác nhau

Nếu thuốc không vượt qua được giai đoạn thử tiền lâm sàng, nhà sản xuất sẽ phải quay trở lại tổng hợp thêm và thử các dẫn chất khác

1.3.11 Nghiên cứu tổng hợp quy mô công nghiệp và dạng bào chế

Sau khi một dược chất được quyết định đưa vào thử lâm sàng thì dược chất đó phải được tổng hợp một lượng khá lớn và được bào chế dưới dạng thích hợp như một thuốc đủ để sử dụng cho thử nghiệm trên quy mô từ vài trăm đến vài nghìn bệnh nhân Nghiên cứu một quy trình tổng hợp trong công nghiệp đảm bảo tính kinh tế và

độ an toàn của thuốc cũng là một yêu cầu cần thiết trước khi tiến hành thử lâm sàng

1.3.12 Thử lâm sàng

Thử nghiệm lâm sàng thuốc là hoạt động khoa học nghiên cứu một cách hệ thống trên người nhằm đánh giá hiệu quả lâm sàng, nhận biết và phát hiện các phản ứng bất lợi, nghiên cứu sự hấp thu, phân bố, chuyển hóa và thải trừ của thuốc nhằm mục đích chứng minh sự an toàn và hiệu quả của thuốc thử nghiệm Thử nghiệm lâm sàng là quá trình nghiên cứu phức tạp, đòi hỏi sự đầu tư thích đáng, lâu dài về thời gian công sức và tiền bạc Trung bình với một nghiên cứu thuốc mới, thời gian nghiên cứu lâm sàng thường kéo dài 5 - 10 năm và trải qua bốn pha Pha I nhằm đánh giá sơ bộ tính

an toàn dược lực học và dược động học của thuốc Pha II nhằm đánh giá hiệu quả và tính an toàn của thuốc trên các bệnh nhân, tìm ra phác đồ thích hợp với liều tối ưu Pha III là để đánh giá hiệu quả trị liệu ngắn hạn và dài hạn của thuốc, đánh giá các phản ứng bất lợi thường xuyên xảy ra và phát hiện các điểm đặc biệt của sản phẩm nghiên cứu Pha IV để đánh giá các tác dụng không mong muốn mà không phát hiện

17

được trong các giai đoạn thử trước, đồng thời đưa ra các chỉ dẫn mới về cách dùng thuốc, đây còn gọi là giai đoạn giám sát hậu mại [219]

1.3.13 Đăng ký, sản xuất và lưu hành

Thông thường sau khi thử lâm sàng pha III, nếu kết quả thử nghiệm cho thấy thuốc có hiệu lực điều trị tương đương hoặc vượt trội so với các phác đồ điều trị hiện tại thì có thể được xem xét cấp phép lưu hành Hồ sơ đăng ký thuốc phải đầy đủ tất

cả các thông tin về hóa học, tiêu chuẩn, dạng bào chế, kết quả thử nghiệm tiền lâm sàng và lâm sàng, dữ liệu về tính an toàn, hiệu quả, bằng chứng về liều chỉ định…Chỉ khi thuốc được phê duyệt bởi cơ quan có thẩm quyền thì mới được sản xuất và lưu hành

1.3.14 Đăng ký bảo hộ bản quyền phát minh sáng chế

Vì chi phí để NCPT một thuốc là rất lớn nên các công ty được phép đăng ký bảo

hộ độc quyền thuốc do mình NCPT Các nội dung đăng ký bảo hộ thường gồm bảo

hộ sản phẩm, bảo hộ chỉ định sử dụng và bảo hộ phương pháp tổng hợp Thông thường thời gian bảo hộ độc quyền một thuốc là 20 năm Sau thời gian này thuốc trở thành thuốc generic và bất cứ công ty nào khác đều có quyền sản xuất kinh doanh

18

CHƯƠNG 2 ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU

1.1 Đối tượng nghiên cứu

Đối tượng nghiên cứu là 224 tài liệu tham khảo gồm 181 bài báo khoa học, 29 sách tham khảo, 4 văn bản pháp luật và 10 tài liệu từ internet

1.2 Nội dung nghiên cứu

Tổng quan tài liệu và phân tích vai trò của các HCTN trong NCPT thuốc mới hiện nay

1.3 Phương pháp nghiên cứu

Tổng quan được tiến hành theo phương pháp ghi trong các tài liệu [153], [162], [190], bao gồm các bước chính như sau:

Bước 1: Xác định thông tin cần tìm kiếm : Vai trò của các HCTN trong nghiên

cứu và phát triển thuốc mới hiện nay

Bước 2: Tìm kiếm và thu thập tài liệu

- Xác định các từ khóa để tìm kiếm tài liệu : role of natural products in drug discovery and development, natural products as lead, natural products library, drug discovery and development, natural products, … Có thể dùng các toán

tử “AND’, “OR” để tổ hợp các từ khóa giúp tìm kiếm chọn lọc thông tin

- Xác định các cơ sở dữ liệu tìm kiếm: Pubmed, Sciencedirects, SpringerLink

và một số cơ sở dữ liệu khác

- Tiêu chí để một tài liệu được lựa chọn nghiên cứu:

✓ Nhà xuất bản, tạp chí đáng tin cậy

✓ Tần suất được trích dẫn của tài liệu trong các văn bản khác

✓ Nội dung tài liệu đóng góp cho đề tài nghiên cứu

- Xem xét danh mục tài liệu tham khảo của các tài liệu thu thập được để biết được các nghiên cứu khác có liên quan, đồng thời đánh giá sơ bộ về chất lượng của tài liệu này Từ danh mục tài liệu tham khảo nhận ra nghiên cứu

19

kinh điển có tính bước ngoặt, được trích dẫn với tần suất cao trong các tài liệu khác

- Tổng hợp, quản lý và trích dẫn tài liệu: Sử dụng phần mềm Mendeley 1.17.9

Bước 3: Phân loại tài liệu, đọc tài liệu, tổng hợp và phân tích thông tin

- Tài liệu được phân loại thành các nhóm theo nội dung chính

- Quá trình đọc tài liệu luôn gắn liền với kỹ thuật ghi chép và trích dẫn

- Đọc nhiều tài liệu về cùng một luận điểm nghiên cứu để phân tích điểm giống

và khác nhau giữa những quan điểm của các tác giả, từ đó nhận xét và đưa ra quan điểm được công nhận nhiều nhất

Bước 4: Xây dựng dàn ý chi tiết

Bước 5: Triển khai viết theo dàn ý

Bước 6: Bổ sung thông tin

- Nếu cần thiết, lặp lại các bước 1, 2 để bổ sung các thông tin quan trọng

Bước 7: Phân tích, đánh giá, bàn luận

Bước 8: Kết luận

Trong đó, quá trình đánh giá tài liệu được thực hiện với các chỉ số đánh giá quốc tế: chỉ số trích dẫn (citation index) cho các ấn phẩm khoa học, hệ số ảnh hưởng (impact factor) cho các tạp chí và gần đây là chỉ số H (h-index) cho các nhà khoa học

20

CHƯƠNG 3 KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU VÀ BÀN LUẬN

3.1 Vai trò của các hợp chất tự nhiên trong nghiên cứu và phát triển thuốc mới

Lịch sử phát triển thuốc mới cho thấy, từ lâu HCTN đã là nguồn nguyên liệu quan trọng cung cấp các thuốc điều trị, nhiều thuốc trong số đó vẫn được sử dụng trong y học hiện đại [178], [59] Tính phức tạp độc đáo và sự đa dạng trong cấu trúc phân tử cùng khả năng chọn lọc cao và đặc hiệu sinh học là những điểm ưu việt giúp cho các HCTN trở thành ứng viên tiềm năng có khả năng tương tác với hệ thống mục tiêu phân tử đa dạng và phức tạp để trở thành chất dẫn đường nhiều triển vọng [12], [38], [141] Từ những năm cuối thế kỷ thứ XX, sự ra đời một số kỹ thuật hiện đại như hóa

tổ hợp, sàng lọc hiệu năng cao đã tạo ra một cuộc cách mạng trong lĩnh vực NCPT thuốc mới và được kỳ vọng sẽ là những giải pháp giúp tiết kiệm đáng kể thời gian và tiền bạc [174] Tuy nhiên, việc ứng dụng các kỹ thuật trên đã mang lại kết quả không như mong đợi [51] Trước thực tế đó, các tập đoàn dược phẩm lớn đã thay đổi chiến lược, hướng sự quan tâm trở lại với nguồn nguyên liệu tự nhiên [171] Vì vậy, trong giai đoạn hiện nay, HCTN vẫn tiếp tục là nguồn nguyên liệu quan trọng cung cấp các thuốc điều trị và các chất dẫn đường tiềm năng để NCPT thuốc mới Mặt khác, việc ứng dụng các kỹ thuật tin sinh học, sàng lọc ảo,…vào quá trình sàng lọc chất dẫn đường đòi hỏi phải xây dựng các thư viện, cơ sở dữ liệu với số lượng khổng lồ các hợp chất [70] Bên cạnh các hợp chất tổng hợp và bán tổng hợp, HCTN là nguồn nguyên liệu có giá trị để xây dựng các cơ sở dữ liệu này Ngoài ra, HCTN còn là một công cụ dược lý, hóa học để khám phá, lý giải các con đường hóa sinh trong cơ thể, đồng thời phát hiện ra những mục tiêu phân tử mới phục vụ nghiên cứu sàng lọc tối

ưu hóa chất dẫn đường [34] Những con số, ví dụ được trình bày trong phần này sẽ là minh chứng rõ ràng nhất cho vai trò của các HCTN trong lĩnh vực NCPT thuốc mới hiện nay

21

3.1.1 Hợp chất tự nhiên là nguồn nguyên liệu cung cấp các thuốc điều trị

Lịch sử NCPT thuốc mới cho thấy các HCTN là nguồn nguyên liệu làm thuốc có giá trị và rất nhiều thuốc trong số đó vẫn được sử dụng điều trị cho đến ngày nay Theo số liệu thống kê tính đến cuối năm 2013 [150], có tất cả 547 HCTN và dẫn chất được FDA phê duyệt trở thành thuốc, chiếm 38% tổng số hợp chất được FDA phê duyệt

3.1.1.1 Các alcaloid đóng vai trò trực tiếp làm thuốc

Một ví dụ điển hình về nhóm HCTN có hoạt tính sinh học mạnh, được ứng dụng

nhiều trong y học là các alcaloid Kể từ khi morphin - alcaloid đầu tiên được phân lập

từ cây thuốc phiện (Papaver somniferum L.) bởi Sertüner năm 1804 [176], cho đến

nay đã phát hiện được 27.683 hợp chất alcaloid [89] Nhóm hợp chất này có nhiều tác dụng quan trọng: kích thích thần kinh trung ương (strychnin, caffein), ức chế thần kinh trung ương (rotundin), kích thích giao cảm (ephedrin), hủy giao cảm (ergotamin), giảm đau (morphin), gây tê tại chỗ (cocain), chống ung thư (paclitaxel, vinblastin, vincristin, camptothecin, capsaicin), diệt ký sinh trùng (emetin, quinin, conessin, arecolin), hạ huyết áp (reserpin), ức chế acetyl cholinesterase (galantamin, berberin, physostigmin), chống co thắt cơ trơn (papaverin) Nhiều alcaloid vẫn đang

là các thuốc điều trị được sử dụng trên lâm sàng hiện nay (Phụ lục 1) [9]

Morphin (1) được biết đến với vai trò một thuốc giảm đau kinh điển nhóm opioid

Mặc dù đã nghiên cứu tổng hợp toàn phần nhưng hiện nay morphin vẫn được sản xuất chủ yếu bằng con đường chiết xuất từ nhựa thuốc phiện do chi phí tổng hợp cao

hơn rất nhiều [222] Codein (2) (methyl morphin) - một alcaloid khác có khung

morphinan trong nhựa thuốc phiện có tác dụng giảm đau yếu hơn morphin nhưng lại

ức chế trung tâm ho [103], [165], [177] nên được sử dụng chủ yếu để điều trị ho hoặc phối hợp tăng cường tác dụng với một số thuốc giảm đau khác (paracetamol) Ngoài

ra, papaverin (3) là thuốc chống có thắt cơ trơn cũng là một alcaloid khung

benzylisoquinolin có trong thuốc phiện [177]

22

Morphin (1) Codein (2) Papaverin (3)

Một trong bốn thuốc duy nhất được FDA phê duyệt làm thuốc điều trị bệnh

Alzheimer trên lâm sàng hiện nay là galantamin (4) [221] Galantamin là một alcaloid

được phân lập lần đầu tiên từ cây Galanthus woronowii Losinsk vào đầu những năm

50 của thế kỷ trước và sau đó còn được tìm thấy ở các thực vật khác thuộc họ Amaryllidaceae [92] Galantamin thể hiện tác dụng ức chế hệ cholinergic Cụ thể, hợp chất này ức chế acetylcholinesterase và điều biến các receptor nicotinic acetylcholin [33]

Berberin (5) - một alcaloid được tìm thấy trong nhiều loài thực vật như vàng đắng

(Coscinium fenestratum (Gaertn.) Colebr.), hoàng liên (Coptis chinensis Franch.), hoàng liên gai (Berberis wallichiana DC.) [199] Berberin được biết đến từ lâu với

tác dụng kháng nhiều loại vi khuẩn, vi rút trong đó có tác dụng điều trị tiêu chảy [13] Kết quả nghiên cứu trên các mô hình dược lý thực nghiệm đã chứng minh ngoài kháng khuẩn, kháng nấm, berberin còn thể hiện nhiều tác dụng sinh học quan trọng khác như hạ đường huyết, chống ung thư, hạ lipid máu, hạ huyết áp, bảo vệ nơ-ron thần kinh, chống trầm cảm, giải lo âu, chống viêm, giảm đau, ức chế acetyl cholinesterase, [74], [97], [106] Hiện nay đang có 38 thử nghiệm lâm sàng được thực hiện để đánh giá tác dụng điều trị của berberin đối với một số bệnh lý như đái tháo đường, rối loạn chuyển hóa lipid, các bệnh tim mạch, ung thư trực tràng, gan

nhiễm mỡ không do rượu, nhiễm khuẩn Helicobacter pylori, hội chứng buồng trứng

đa nang và tâm thần phân liệt [215]

23

Galantamin (4) Berberin (5) Nicotin (6)

Nicotin (6) là một chất chủ vận trên receptor nicotinic acetylcholin được tìm thấy

trong cây thuốc lá Nicotiana tabacum L được sử dụng để cai thuốc lá [161] Một số

chất tương tự nicotin hứa hẹn sử dụng trong y học để điều trị các bệnh thoái hóa thần kinh như bệnh Alzheimer [10], [40]

Các loài thực vật thuộc họ Cà (Solanaceae) được coi là nguyên liệu khai thác các

alcaloid khung tropan Trong số đó phải kể đến atropin (7) - một hỗn hợp đồng phân racemic của (+) hyoscyamin và (-) hyoscyamin (8) được tìm thấy trong lá benladon

(Atropa belladonna L.) và scopolamin (9) có trong lá cà độc dược (Datura metel L.)

đã được sử dụng qua hàng thế kỷ ở các nước châu Âu [176] Tác dụng chống co thắt

cơ trơn của atropin là do chất này ức chế cạnh tranh với acetylcholin tại thụ thể muscarinic Scopolamin cũng là một chất ức chế cholinergic và được sử dụng phổ biến để điều trị chứng buồn nôn và say tàu xe Cả hai alcaloid này đều có tác dụng trên thần kinh nhờ khả năng hấp thu qua hàng rào máu não [79], [86], [176]

Atropin (7) (-) Hyoscyamin (8) Scopolamin (9)

24

3.1.1.2 Vai trò làm thuốc điều trị ung thư

Một lĩnh vực đáng chú ý cho thấy vai trò đặc biệt quan trọng của các HCTN trong

y học hiện đại là thuốc điều trị ung thư Từ năm 1940 đến cuối năm 2014, ngoại trừ vaccin và chế phẩm sinh học, có tổng cộng 136 hợp chất chống ung thư phân tử nhỏ được phê duyệt làm thuốc, 83% (113 hợp chất) trong số đó là HCTN, chất tổng hợp

từ HCTN hoặc bắt chước cấu trúc HCTN [137] Những số liệu này cho thấy HCTN

là nguồn nguyên liệu chính để phát triển các thuốc điều trị ung thư hiện nay Một nghiên cứu khảo sát của David J Newman và cộng sự [138] đã thống kê đầy đủ 130 thuốc điều trị ung thư được sử dụng trên lâm sàng từ tháng 1/1981 đến tháng 12/2010 (Phụ lục 2), trong số đó có 79 thuốc là các HCTN hoặc có nguồn gốc từ HCTN Ngoài

ra, còn rất nhiều thuốc điều trị ung thư nguồn gốc tự nhiên khác đang trong giai đoạn thử nghiệm lâm sàng (Phụ lục 3) [169]

Paclitaxel (10) (Taxol®, Abraxane®, Onxol®) - thuốc điều trị ung thư nổi bật nhất

trong những năm gần đây, lần đầu tiên được phát hiện từ loài Taxus brevifolia Nutt

[179] Ngay sau khi được phê duyệt làm thuốc điều trị ung thư buồng trứng vào năm

1992 và ung thư vú năm 1994, paclitaxel đã trở thành một thuốc “bom tấn” với doanh

số hằng năm lên tới 1 tỷ đô la Thành công của paclitaxel là động lực cho các nhà khoa học nỗ lực nghiên cứu tạo ra nhiều dẫn chất mới để cải thiện cả về dược động học lẫn dược lực học Paclitaxel và các dẫn chất tạo thành nhóm thuốc điều trị ung thư taxan Hiện nay, trong số rất nhiều loại hóa trị liệu điều trị ung thư thì paclitaxel vẫn là một thuốc kinh điển thường xuyên xuất hiện trong các phác đồ điều trị [179]

Camptothecin (11) - hợp chất ức chế chọn lọc topoisomerase I được phân lập từ

cây Camptotheca acuminata Decne (Nyssaceae) [200] Camtpothecin được sử dụng

để điều trị nhiều loại ung thư khác nhau Năm 2002, doanh số các thuốc điều trị ung thư nhóm taxan và camptothecin đã lên đến hơn 2,75 tỷ USD, chiếm khoảng 1/3 tổng doanh số thuốc điều trị ung thư trên toàn cầu [146]

Vinblastin (12) (Velban®, Alkaban-AQ®) và vincristin (13) (Oncovin®) là hai

alcaloid được phân lập từ cây dừa cạn (Catharanthus roseus L.), đã được sử dụng

trên lâm sàng hơn 40 năm qua chủ yếu để điều trị nhiều dạng của bệnh bạch cầu Hai

25

hợp chất này ức chế quá trình phân bào bằng cách gắn với các dime tubulin, gây ức chế quá trình tạo thành vi ống trên thoi gián phân dẫn tới ngừng phân chia tế bào ở pha M [72]-[74]

Romidepsin (14) - một HCTN có tác dụng kháng ung thư có nguồn gốc từ loài vi

khuẩn Chromobacterium violaceum và được sử dụng trong điều trị u lympho T ở da

và nhiều loại ung thư khác Romidepsin là một tiền thuốc, khi vào cơ thể nó chuyển hóa thành chất có hoạt tính, khóa enzym histon deacetylase (HDAC) và gây chết tế bào theo chương trình [195] Romidepsin có cấu trúc hóa học rất phức tạp, năm 2007 quá trình tổng hợp toàn phần romidepsin được thử nghiệm trải qua 9 bước và hiệu suất cả quá trình chỉ đạt 13% Do vậy, cho đến nay nguồn nguyên liệu để sản xuất romidepsin vẫn từ vi sinh vật Năm 2009, romidepsin chính thức được FDA phê duyệt làm thuốc điều trị ung thư [195]

Các salvestrol là một nhóm các hợp chất phenol có tác dụng chống ung thư được

tìm ra vào năm 1998, có trong nhiều loại quả như quýt, dâu tây, cam, táo, nho Trong

cơ thể nhờ xúc tác của enzym CYP1B1, các salvestrol sẽ được chuyển hóa thành

resveratrol (15) Resveratrol được hoạt hóa chỉ ngăn cản sự phát triển của tế bào ung

thư mà không gây độc với các tế bào lành, đây là tác dụng chọn lọc mà các thuốc điều trị ung thư hiện đại đang hướng đến [147]

Paclitaxel (10) Camptothecin (11) Vinblastin (12)

26

Vincristin (13) Romidepsin (14) Resveratrol (15)

Không chỉ đóng vai trò quan trọng trong điều trị ung thư, hiện nay các HCTN còn thể hiện vai trò của mình trong phòng ngừa ung thư [183] Các hợp chất phòng

ngừa ung thư từ tự nhiên có thể kể đến curcumin I (16) (phòng ung thư dạ dày ở bệnh nhân viêm loét dạ dày), genistein (17) (phòng ung thư vú và ung thư nội mạc tử cung), các isoflavon (phòng ngừa ung thư tuyến tiền liệt), indol-3-carbinol (18) (phòng ngừa ung thư vú), phenethyl isothicyanat (19) (phòng ngừa ung thư phổi) [17]

Curcumin I (16) Genistein (17)

Indol-3-carbinol (18) Phenethyl isothicyanat (19)

3.1.1.3 Vai trò làm thuốc điều trị nhiễm trùng

Đến thời điểm hiện tại, chưa có một nguồn hợp chất nào có thể thay thế vai trò quan trọng của HCTN trong lĩnh vực bệnh lý nhiễm trùng khi mà nó chiếm tới 77%

số lượng kháng sinh được FDA phê duyệt từ năm 2000 đến nay [150] Kể từ khi

27

kháng sinh đầu tiên - penicillin được tìm ra năm 1928, rất nhiều các nhóm kháng sinh khác cũng lần lượt ra đời như các sulfonamid, beta lactam, aminoglycosid, cloramphenicol, tetracyclin, macrolid, glycopeptid, rifamycin, quinolon, trimethoprim [202] Những năm gần đây hàng loạt các kháng sinh mới vẫn tiếp tục

được phê duyệt như hunanamycin A có nguồn gốc từ loài Bacillus hunanensis [93],

kibdelomycin có nguồn gốc từ loài Clostridium difficile [173], inthomycin và oxalomycin có nguồn gốc từ các loài Streptomyces sp [14], [211]

3.1.1.4 Vai trò làm thuốc trong một số bệnh khác

Trong lĩnh vực thuốc điều trị sốt rét, quinin (20) - một alcaloid được chiết xuất

từ một số loài canhkina Cinchona spp [41] là thuốc đầu tiên điều trị bệnh sốt rét gây

ra do ký sinh trùng Plasmodium falciparum Hiện nay, quinin vẫn có mặt trong các

phác đồ điều trị bệnh sốt rét trong khi nhiều thuốc tổng hợp thất bại do ký sinh trùng

kháng thuốc [50] Artemisinin (21) - một sesquiterpenlacton được phát hiện từ cây

thanh hao hoa vàng Artemisia annua L cách đây hơn 30 năm cũng là thuốc được lựa

chọn để điều trị các thể sốt rét đã kháng quinin hoặc cloroquin [136], đồng thời là một tác nhân chống ung thư tiềm năng [46] Năm 2015, giải Nobel Y học đã được trao cho nhà khoa học người Trung Quốc Youyou Tu vì những cống hiến trong việc phát hiện và ứng dụng artemisinin từ cây thanh hao hoa vàng góp phần đẩy lùi căn bệnh sốt rét trên thế giới

Digitoxin (22) - một glycosid tim trong lá cây dương địa hoàng tía Digitalis

purpurea L [52], được phát hiện bởi bác sỹ người Anh William Withering vào thế

kỷ XVIII [176] Ngày nay, digitoxin vẫn đang được sử dụng trên lâm sàng làm thuốc điều hòa nhịp tim và tăng cường sức co bóp của cơ tim ở những bệnh nhân suy tim [48]

3.1.2 Hợp chất tự nhiên là nguồn nguyên liệu cung cấp các chất dẫn đường trong nghiên cứu và phát triển thuốc mới

Trong quá trình NCPT thuốc mới, giai đoạn tìm kiếm, sàng lọc và tối ưu hóa chất dẫn đường được coi là giai đoạn chìa khóa và chiếm tỷ trọng lớn về thời gian, tiền bạc Các chất dẫn đường hiện nay được sàng lọc theo định hướng mục tiêu phân tử

cụ thể Với việc giải mã thành công bản đồ gen người năm 2000, hàng loạt các mục tiêu phân tử để phát triển thuốc mới đã được làm sáng tỏ tạo nên một hệ thống đa dạng gồm các protein, enzym, receptor, kênh ion…[109] Do đó, việc tìm kiếm các chất dẫn đường có khả năng tương tác với hệ thống mục tiêu phân tử đa dạng và phức tạp được phát hiện từ đầu thế kỷ XXI tới nay là rất cần thiết và mang lại nhiều triển vọng để phát triển thuốc mới trong tương lai

29

Nhìn chung, tự nhiên - nhà hóa học vĩ đại nhất của mọi thời đại vẫn là nguồn tiềm tàng cung cấp các cấu trúc hóa học mới với sự đa dạng và phức tạp độc đáo mà không một nhà hóa học nào có thể nghĩ tới Palytoxin - một HCTN có tới 60 carbon bất đối [133], [194], paclitaxel với 12 carbon bất đối hay artemisinin với cấu trúc trioxan rất không bền về mặt hóa học là những ví dụ điển hình cho điều này

Mặc dù kỹ thuật tổng hợp ngày nay đã rất phát triển nhưng cấu trúc phức tạp đã làm cho việc tổng hợp toàn phần các HCTN trở nên khó khăn và luôn là thách thức đối với các nhà hóa học Trên thực tế có tới 40% các HCTN được công bố phức tạp đến mức con người không thể tổng hợp được [87] Do đó, các nhà khoa học thiên về hướng nghiên cứu thiết kế các dẫn chất có cấu trúc đơn giản hơn được bán tổng hợp dựa trên cấu trúc ban đầu của các chất dẫn đường là những chất chuyển hóa thứ cấp Đây cũng là phương pháp tạo ra nhiều dẫn chất mới không chỉ giúp bảo toàn hoạt tính sinh học mà còn khắc phục những nhược điểm của của các HCTN về dược động học cũng như dược lực học

Các HCTN cung cấp một “điểm khởi đầu” để tổng hợp các chất hóa học với sự

đa dạng về cấu trúc và do chúng chứa nhiều trung tâm steroid có thể là thách thức nếu đi từ tổng hợp toàn phần [38], [141] Ngoài ra, kể từ khi hóa tổ hợp nổi lên và thu hút sự quan tâm của giới khoa học, thì đến nay, người ta nhận ra rằng những hợp chất được tạo thành theo phương pháp này nhiều khi chưa đáp ứng được yêu cầu về tính đa dạng, một đặc tính rất cần thiết cho NCPT thuốc mới Vì thế, nhiều nhà hóa học và hóa dược học đã khảo sát những các HCTN để kết nối những đặc điểm cấu trúc của HCTN với việc tạo ra các hợp chất tiềm năng của hóa tổ hợp [29], [58], [80] Cần lưu ý rằng những chất dẫn đường quan trọng có thể là những HCTN đã biết với hoạt tính sinh học mới được phát hiện Ví dụ, người ta đã khám phá tác dụng ức chế chọn lọc cyclindependent kinase của indirubin [90], tác dụng ức chế NF-𝜅B của kamebakaurin [96], tác dụng ức chế con đường JAK/STAT3 trong các khối u của cucurbitacin I [23], tác dụng tiêu diệt chọn lọc tế bào ung thư của β-lapachon [112]

bán tổng hợp từ acid salicylic phân lập từ cây Spirea ulmaria L [119] Dưới đây là

một số ví dụ về thuốc mới được phát triển từ các chất dẫn đường là HCTN

Paclitaxel (10) và dẫn chất: Như đã trình bày ở phần trên, paclitaxel là một

thuốc điều trị ung thư nổi bật và được sử dụng rất rộng rãi Thành công của paclitaxel

là khởi nguồn cho rất nhiều những nghiên cứu khác về dẫn chất và các chất tương tự paclitaxel, mà một trong những chất có cấu trúc gần giống với paclitaxel là docetaxel

(23) (Taxotere®) cũng đã được phê duyệt sử dụng trên lâm sàng [213] Lý do

docetaxel được ưu tiên sử dụng hơn paclitaxel là do tính ổn định của nó trong đợt điều trị, thời gian truyền ngắn hơn và các ưu điểm dược động học khác [45] Năm

2010, cabazitaxel (24) (Jevtana®), một dẫn xuất thế thệ thứ ba của taxan đã được phê

duyệt sử dụng tại Mỹ [104] So với docetaxel thì ái lực của cabazitaxel với glycoprotein (một bơm tống thuốc phụ thuộc ATP) thấp hơn, do đó cabazitaxel có tác dụng trên cả những khối u đã kháng docetaxel [148] Ngoài ra còn một loạt các dẫn chất tiềm năng khác của paclitaxel đã và đang được NCPT (lorataxel, DHA-paclitaxel, orataxel, milataxel, tesetaxel) [130] Các dẫn chất của taxan và các thuốc được phát triển từ taxan đang được NCPT tính đến năm 2013 được tổng kết ở bảng 3.1 [169]

Docetaxel (23) Cabazitaxel (24)

31

Bảng 3.1 Các thuốc mới được phát triển từ Taxan [169]

Tên thuốc Đường dùng Trạng thái hiện tại

Albumin-Bound Paclitaxel Tiêm tĩnh mạch Thử nghiệm lâm sàng

pha II/III Albumin-Bound Docetaxel Tiêm tĩnh mạch

Paclitaxel Polyglumex Tiêm tĩnh mạch Thử nghiệm lâm sàng

pha III DHA-Paclitaxel Tiêm tĩnh mạch Thử nghiệm lâm sàng

pha II DJ-927 Đường uống Thử nghiệm lâm sàng

pha II MAC-321 Tiêm tĩnh mạch Thử nghiệm lâm sàng

pha II BMS-275183 Đường uống Thử nghiệm lâm sàng

pha II BMS-184476 Tiêm tĩnh mạch Thử nghiệm lâm sàng

pha II BMS-188797 Tiêm tĩnh mạch Thử nghiệm lâm sàng

pha II BAY-59-8862 Tiêm tĩnh mạch Thử nghiệm lâm sàng

pha II RPR-109881a Tiêm tĩnh mạch Thử nghiệm lâm sàng

pha II IDN-5390 Đường uống Thử nghiệm lâm sàng

pha II Polymeric Miceller

Liposomal Paclitaxel Tiêm tĩnh mạch Thử nghiệm lâm sàng

pha II Paclitaxel Microspheres Tiêm trực tiếp vào

khối u/Tiêm màng bụng

32

Artemisinin (21) và dẫn chất: Một ví dụ khác là việc cải thiện công thức của

artemisinin thành các dẫn chất mới với độ tan trong nước và độ ổn định chuyển hóa

cao hơn so với arteminsinin Các dẫn chất arteether (25), artemether (26), artesunat (27), và dihydroartemisinin (28) vẫn được giữ nguyên cầu nối endoperoxid nhưng đã

được thiết kế lại để tăng độ tan trong nước và ổn định hơn trong chuyển hóa [7], [145] Trong số các chất trên thì dihydroartemisinin (artenimol) được coi là chất chuyển hóa có hoạt tính phổ biến của các dẫn xuất artemisinin [7], [145] Mới đây, liệu pháp điều trị sốt rét kết hợp các dẫn xuất của artemisinin với các thuốc điều trị sốt rét kinh điển khác như là amodiaquin, sulfadoxin-pyrimethamin, mefloquin, và lumefantrin được Tổ chức Y tế Thế Giới (WHO) khuyến cáo là liệu pháp đầu tay trong điều trị sốt rét [81], [204]

Từ avermectin đến ivermectin: Avermectin (29) là một nhóm HCTN được phân

lập từ loài vi sinh vật Streptomyces avermitilis, mà dẫn chất của chúng - ivermectin

(30) (Mectizan, Merck) là liệu pháp mang tính cách mạng được áp dụng điều trị bệnh

mù sông gây ra bởi giun chỉ (filarial worm) truyền nhiễm qua vết cắn của ruồi đen dẫn đến mù lòa [224] Trong những năm 1970, căn bệnh này là gánh nặng kinh tế của