Tổng quan về vai trò của các hợp chất tự nhiên trong nghiên cứu và phát triển thuốc mới

BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI - - NGUYỄN VĂN ĐẠT 1201113 TỔNG QUAN VỀ VAI TRÒ CỦA CÁC HỢP CHẤT TỰ NHIÊN TRONG NGHIÊN CỨU VÀ PHÁT TRIỂN THUỐC MỚI KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƯỢC SĨ HÀ NỘI - 2017 BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI - - NGUYỄN VĂN ĐẠT 1201113 TỔNG QUAN VỀ VAI TRÒ CỦA CÁC HỢP CHẤT TỰ NHIÊN TRONG NGHIÊN CỨU VÀ PHÁT TRIỂN THUỐC MỚI KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƯỢC SĨ Người hướng dẫn: PGS.TS Nguyễn Thu Hằng Nơi thực hiện: Bộ môn Dược liệu Trường Đại học Dược Hà Nội HÀ NỘI - 2017 LỜI CẢM ƠN Để hoàn thành khóa luận này, nhận giúp đỡ nhiều từ thầy cô, bạn bè người thân Trước tiên, xin bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc đến PGS.TS Nguyễn Thu Hằng người trực tiếp hướng dẫn, quan tâm, động viên lúc khó khăn nhất, giúp hoàn thành đề tài Xin chân thành cảm ơn Ban giám hiệu Trường Đại học Dược Hà Nội, thầy cô giáo môn, phòng ban trường nói chung thầy cô Bộ môn Dược liệu nói riêng tạo điều kiện thuận lợi cho suốt trình học tập nghiên cứu khoa học Cuối xin dành lời cám ơn chân thành tới gia đình, bạn bè, người thân yêu thương, đồng hành, ủng hộ trình thực đề tài Hà Nội, ngày 08 tháng năm 2017 Nguyễn Văn Đạt MỤC LỤC DANH MỤC KÝ HIỆU VÀ CHỮ VIẾT TẮT DANH MỤC CÁC HÌNH DANH MỤC CÁC BẢNG ĐẶT VẤN ĐỀ CHƯƠNG ĐẠI CƯƠNG VỀ NGHIÊN CỨU VÀ PHÁT TRIỂN THUỐC MỚI CÓ NGUỒN GỐC TỰ NHIÊN 1.1 Đại cương hợp chất tự nhiên 1.1.1 Khái niệm 1.1.2 Phân loại 1.1.3 Nguồn nguyên liệu cung cấp hợp chất tự nhiên để phát triển thuốc 1.2 Lịch sử nghiên cứu phát triển thuốc từ tự nhiên 1.3 Quá trình nghiên cứu phát triển thuốc 10 1.3.1 Lựa chọn bệnh 11 1.3.2 Lựa chọn mục tiêu phân tử 11 1.3.3 Lựa chọn phương pháp thử tác dụng sinh học 12 1.3.4 Tìm kiếm chất dẫn đường 13 1.3.5 Phân lập xác định cấu trúc chất dẫn đường 13 1.3.6 Nghiên cứu liên quan cấu trúc - tác dụng chất dẫn đường 14 1.3.7 Xác định phần cấu trúc mang dược tính (pharmacophore) 15 1.3.8 Tối ưu hóa cấu trúc 15 1.3.9 Nghiên cứu chuyển hóa 15 1.3.10 Thử tiền lâm sàng 16 1.3.11 Nghiên cứu tổng hợp quy mô công nghiệp dạng bào chế 16 1.3.12 Thử lâm sàng 16 1.3.13 Đăng ký, sản xuất lưu hành 17 1.3.14 Đăng ký bảo hộ quyền phát minh sáng chế 17 CHƯƠNG ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 18 1.1 Đối tượng nghiên cứu 18 1.2 Nội dung nghiên cứu 18 1.3 Phương pháp nghiên cứu 18 CHƯƠNG KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU VÀ BÀN LUẬN 20 3.1 Vai trò hợp chất tự nhiên nghiên cứu phát triển thuốc 20 3.1.1 Hợp chất tự nhiên nguồn nguyên liệu cung cấp thuốc điều trị 21 3.1.2 Hợp chất tự nhiên nguồn nguyên liệu cung cấp chất dẫn đường nghiên cứu phát triển thuốc 28 3.1.3 Hợp chất tự nhiên nguồn nguyên liệu để xây dựng sở liệu phục vụ cho nghiên cứu sàng lọc tối ưu hóa chất dẫn đường 43 3.1.4 Hợp chất tự nhiên – công cụ dược lý hóa học 47 3.2 Bàn luận 50 3.2.1 Nguồn nguyên liệu cung cấp hợp chất tự nhiên để phát triển thuốc 50 3.2.2 Những đặc điểm đặc thù hợp chất tự nhiên nghiên cứu phát triển thuốc 51 3.2.3 Bàn luận vai trò hợp chất tự nhiên nghiên cứu phát triển thuốc …………………………………………………………………………………52 3.2.4 Một số hướng tiếp cận nghiên cứu phát triển thuốc có nguồn gốc tự nhiên 55 3.2.5 Phát triển thuốc từ hợp chất tự nhiên - thách thức tương lai …………………………………………………………………………………63 3.2.6 Phát triển thuốc từ dược liệu Việt Nam 64 KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ 66 TÀI LIỆU THAM KHẢO PHỤ LỤC DANH MỤC KÝ HIỆU VÀ CHỮ VIẾT TẮT CBD Convention on Biological Diversity (Hiệp định đa dạng sinh học) FDA Food and Drug Administration (Cục quản lý Thực phẩm Dược phẩm Hoa Kỳ) DOS diversity - oriented synthesis (tổng hợp định hướng đa dạng) HCTN hợp chất tự nhiên HTS high through-put screening (sàng lọc hiệu cao) NCPT nghiên cứu phát triển SAR Structure Activity Relationship (liên quan cấu trúc - tác dụng) QSAR Quantitative Structure - Activity Relationship (liên quan định lượng cấu trúc - tác dụng) WHO World Health Organization (Tổ chức Y tế Thế giới) DANH MỤC CÁC BẢNG Bảng 3.1 Các thuốc phát triển từ Taxan……………………………… 30 Bảng 3.2 Một số sở liệu hợp chất hóa học…………………………… 45 Bảng 3.3 Một số sở liệu hợp chất tự nhiên…………………………………46 DANH MỤC CÁC HÌNH Hình 1.1 Các giai đoạn trình nghiên cứu phát triển thuốc nay………………………………………………………………………………….10 Hình 3.1 Các thuốc phê duyệt từ tháng 1/1981 đến tháng 12/2014 theo nguồn nguyên liệu………………………………………………………………….42 Hình 3.2 Hợp chất tự nhiên chu kỳ tế bào………………………………………52 Hình 3.3 Mô hình minh họa nghiên cứu thuốc tác dụng đơn đích đa đích ……57 Hình 3.4 Sơ đồ tóm tắt trình nghiên cứu phát triển thuốc có nguồn gốc tự nhiên với cách tiếp cận phân lập theo định hướng tác dụng sinh học …………… 59 ĐẶT VẤN ĐỀ Từ hàng nghìn năm qua, tự nhiên nguồn nguyên liệu quan trọng cung cấp thuốc phòng ngừa điều trị bệnh tật, nhiều thuốc số sử dụng y học đại ngày [59], [178] Năm 1804, morphin - hợp chất tự nhiên có tác dụng giảm đau Friedrich Wilhelm Sertürner phân lập từ thuốc phiện (Papaver somniferum L.) [99] Sự kiện đánh giá thành tựu vĩ đại lịch sử nghiên cứu phát triển thuốc mới, mở đầu cho thời đại hợp chất tinh khiết [175] Năm 1928, penicillin - kháng sinh Alexander Fleming phát từ loài nấm Penicillium notatum [65], đánh dấu kỷ nguyên vàng hợp chất tự nhiên (HCTN) nói chung kháng sinh nói riêng [8], đồng thời động lực thúc đẩy đời hàng loạt kháng sinh sử dụng ngày giúp nhân loại vượt qua thảm họa nhiễm trùng [202] Năm 1967, artemisinin - sesquiterpenlacton phát từ hao hoa vàng (Artemisia annua L.) thuốc lựa chọn để điều trị thể sốt rét kháng quinin cloroquin góp phần đẩy lùi bệnh sốt rét Giải thưởng Nobel Y học 2015 trao cho thành tựu minh chứng rõ ràng cho đóng góp artemisinin nhân loại khẳng định tầm quan trọng HCTN y dược học [136] Không đóng vai trò thuốc điều trị, HCTN nguồn nguyên liệu cung cấp chất dẫn đường tiềm để phát triển thuốc Rất nhiều thuốc điều trị quan trọng phát triển từ chất dẫn đường có nguồn gốc tự nhiên, đặc biệt lĩnh vực thuốc điều trị ung thư [39], [55], [130], [169] Cuối kỷ XX, đời số kỹ thuật đại hóa tổ hợp (combinatorial chemistry), sàng lọc hiệu cao (high through-put screening) tạo cách mạng lĩnh vực nghiên cứu phát triển (NCPT) thuốc Những kỹ thuật giúp người tạo hàng triệu hợp chất hóa học mới, sàng lọc “siêu tốc” kỳ vọng giải pháp giúp tiết kiệm đáng kể thời gian tiền bạc [174] Nhiều chương trình phát triển thuốc dựa hóa tổ hợp với chi phí hàng tỷ USD tiến hành vài thập kỷ gần kết thu không mong đợi [51] Trước thực tế đó, tập đoàn dược phẩm lớn thay đổi chiến lược, hướng quan tâm trở lại với nguồn nguyên liệu tự nhiên [171] Do đó, vai trò HCTN năm đầu kỷ XXI lần cần đánh giá để định hướng cho nghiên cứu phát triển thuốc tương lai Vì vậy, đề tài “Tổng quan vai trò hợp chất tự nhiên nghiên cứu phát triển thuốc mới” thực với mục tiêu: Phân tích vai trò hợp chất tự nhiên nghiên cứu phát triển thuốc PHỤ LỤC CÁC CHẤT CHỐNG UNG THƯ ĐƯỢC SỬ DỤNG TỪ 1/1981 ĐẾN 12/2010 [138] Tên hợp chất Tên thương mại Rexin-G 131I-chTNT Năm công bố Nguồn gốc 2007 B 2007 B alemtuzumab Campath 2001 B bevacizumab Avastin 2004 B catumaxomab Removab 2009 B celmoleukin Celeuk 1992 B cetuximab Erbitux 2003 B denileukin diftitox Ontak 1999 B 2005 B H-101 ibritumomab Zevalin 2002 B interferon α-2a Roferon-A 1986 B interferon, γ-1a Biogamma 1992 B interleukin-2 Proleukin 1989 B mobenakin Octin 1999 B BIOMAb nimotuzumab EFGR 2006 B ofatumumab Arzerra 2009 B panitumumab Vectibix 2006 B pegaspargase Oncaspar 1994 B rituximab Rituxan 1997 B sipuleucel-T Provenge 2010 B tasonermin Beromun 1999 B teceleukin Imumace 1992 B tositumomab Bexxar 2003 B trastuzumab Herceptin 1998 B aclarubicin Aclacin 1981 N angiotensin II Delivert 1994 N arglabin ? 1999 N masoprocol Actinex 1992 N Taxol Abraxane 1993 2005 N N Nanoxel 2007 N pentostatin Nipent 1992 N peplomycin Pepleo 1981 N romidepsin Istodax 2010 N trabectedin Yondelis 2007 N solamargines Curaderm 1989 NB alitretinoin Panretin 1999 ND amrubicin HCl Calsed 2002 ND belotecan Camtobell 2004 ND cabazitaxel Jevtana 2010 ND cladribine Leustatin 1993 ND cytarabine Starsaid 1993 ND docetaxel Taxotere 1995 ND elliptinium acetate Celiptium 1983 ND epirubicin HCI Farmorubicin 1984 ND eribulin Halaven 2010 ND etoposide Etopophos 1996 ND Aromasin 1999 ND paclitaxel paclitaxel nanoparticles paclitaxel nanoparticles hydrochloride ocfosfate phosphate exemestane formestane Lentaron 1993 ND fulvestrant Faslodex 2002 ND ozogamicin Mylotarg 2000 ND hexyl Hexvix 2004 ND Zavedos 1990 ND Campto 1994 ND ixabepilone Ixempra 2007 ND mifamurtide Junovan 2010 ND miltefosine Miltex 1993 ND pirarubicin Pinorubicin 1988 ND pralatrexate talaporfin sodium Folotyn Laserphyrin 2009 2004 ND ND temsirolimus Toricel 2007 ND topotecan HCl Hycamptin 1996 ND triptorelin Decapeptyl 1986 ND valrubicin Valstar 1999 ND vapreotide acetate Docrised 2004 ND vinflunine Javlor 2010 ND vinorelbine Navelbine 1989 ND zinostatin Smancs 1994 ND aminoglutethimide Cytadren 1981 S amsacrine Amsakrin 1987 S arsenic trioxide Trisenox 2000 S gemtuzumab aminolevulinate idarubicin hydrochloride irinotecan hydrochloride stimalamer bisantrene Zantrene 1990 S carboplatin Paraplatin 1986 S flutamide Drogenil 1983 S fotemustine Muphoran 1989 S heptaplatin/SK- Sunpla 1999 S lobaplatin Lobaplatin 1998 S lonidamine Doridamina 1987 S miriplatin hydrate Miripla 2010 S nedaplatin Aqupla 1995 S nilutamide Anadron 1987 S oxaliplatin Eloxatin 1996 S plerixafor Mozobil 2009 S porfimer sodium Photofrin 1993 S ranimustine Cymerine 1987 S sobuzoxane Parazolin 1994 S sorafenib Nexavar 2005 S anastrozole Arimidex 1995 S/NM bicalutamide Casodex 1995 S/NM bortezomib camostat mesylate dasatinib erlotinib fadrozole HCl hydrochloride gefitinib imatinib mesilate lapatinib ditosylate letrazole nilotinib pazopanib hydrochloride Velcade Foipan Sprycel Tarceva Afema Iressa Gleevec Tykerb Femara Tasigna Votrient 2003 1985 2006 2004 1995 2002 2001 2007 1996 2007 2009 S/NM S/NM S/NM S/NM S/NM S/NM S/NM S/NM S/NM S/NM S/NM hydrochloride 2053R hydrochloride sunitinib malate temoporfin toremifene zoledronic acid azacytidine capecitabine carmofur clofarabine decitabine doxifluridine enocitabine fludarabine gemcitabine HCl phosphate mitoxantrone HCI nelarabine abarelix bexarotene degarelix pemetrexed raltitrexed disodium tamibarotene temozolomide vorinostat autologous bcg live cell-BCG melanoma vitespen theraccine Sutent Foscan Fareston Zometa Vidaza Xeloda Mifurol Clolar Dacogen Furtulon Sunrabin Fludara Gemzar Novantrone Arranon Plenaxis Targretine Firmagon Alimta Tomudex Amnoid Temodal Zolinza Cervarix tumor OncoVAX TheraCys Melacine Oncophage 2006 2002 1989 2000 2004 1998 1981 2005 2006 1987 1983 1991 1995 1984 2006 2004 2000 2009 2004 1996 2005 1999 2006 2007 2008 1990 2001 2008 S/NM S/NM S/NM S S* S* S* S* S* S* S* S* S* S* S* S*/NM S*/NM S*/NM S*/NM S*/NM S*/NM S*/NM S*/NM V V V V V Chú thích: B: Chế phẩm sinh học; N: hợp chất tự nhiên dạng không biến đổi; NB: natural product botanical (hỗn hợp thành phần xác định từ thực vật); ND: hợp chất tự nhiên biến đổi cấu trúc; S: tổng hợp toàn phần, mối liên quan với hợp chất tự nhiên; S*: tổng hợp dựa khung cấu trúc hợp chất tự nhiên; /NM: bắt chước hợp chất tự nhiên PHỤ LỤC MỘT SỐ THUỐC ĐIỀU TRỊ UNG THƯ TRONG GIAI ĐOẠN THỬ NGHIỆM LÂM SÀNG TÍNH ĐẾN NĂM 2013 [169] Tên thuốc Trạng thái thử Công ty phát triển nghiệm lâm sàng A Dẫn chất Taxol: Ức chế gián phân pha M ABI-007 (Hỗn dịch) Phase III American Biosciences BMS-188797 Phase II Bristol-Myers Squibb BMS-184476 Phase II Bristol-Myers Squibb BMS-275183 Phase I/II Bristol-Myers Squibb DHA-paclitaxel Phase III Luitpold DJ-927 Phase II Daiichi-Sankyo MAC-321 (TL-00139) Phase II Wyeth/Taxolog MST-997 (TL-909) Phase I Wyeth/Taxolog Ortataxel Phase II Bayer/Indena Paclitaxel poliglumex (Xyotav) Phase III Cell Therapeutics PNU-166945 (Taxol-HMPA Phase I Pfizer polymer) RPR-116258A Phase III Sanofi-Aventis TPI-287 Phase II Tapestry Pharmaceuticals TXD-258 (XRP-6258, RPRPhase IIa Sanofi-Aventis 116258A) XRP_9881 (RPR-109881 A) Phase III Sanofi-Aventis B Dẫn chất dựa camptothecin: Ức chế topoisomerase I 9-Amino camptothecin Phase III Pharmacia BN-80927 Phase I Ispen/Roche Diflomotecan (BN-80915) 100 Phase II Ipsen DRF-1042 Phase II Dr Reddy Exatecan mesilat Phase III Daiichi Pharmaceuticals Gimatecan (ST-1481) Phase II Novartis/Sigma-Tau Irinotecan (Hycamp) Phase IIb Meditech’s & Alchemia KarenitecinW (BNP-1350) Phase I/II BioNumerik LE-SN38 Phase I/II Neo Pharm Lurtotecan Phase II Glaxo/Gilead science NK012 (dạng nano) Phase II Nippon Kayaku Oral topotecan (Hycamptin) Phase III GlaxoSmithKline PG-Camptothecin Phase II Cell Therapeutics Rubitecan (9-nitro camptothecin) Sphigosomal topotecan Phase III SuperGen Tung thị trường Inex pharmaceuticals năm 2007 C Dẫn chất Combrestatin: Ức chế vị trí gắn colchicin AVE-8062 (AC-7700) Phase I Sanofi-Aventis AVE-8064 Phase I Sanofi-Aventis AVE-8063 Phase I Sanofi-Aventis CA4PO4 (combrestatin A-4 Phase II OXiGENE phosphat) D Dẫn chất Podophyllotoxin: gắn với topoisomeraseII NK-611 Phase I Nippon Kayaku Tafluposid 105 Phase I Pierre Fabre E Vinca Alcaloid: Phá hủy cấu trúc vi ống, gắn với tubulin heterodimer Anhydrovinblastin Phase II Keryx (HydravinTM) Venorelbin Phase III Novacea Vincristin sulfat TCS Tung thị trường Enzon (OncoTCS)/Marqibo năm 2010 Inex Pharmaceuticals/Inex Pharmaceuticals/Hanna Biosciences Tung thị trường năm 2010 Pierre Fabre F Các thuốc có nguồn gốc thực vật khác Bruceantin (Brucea Phase II antidysenterica) Ức chế phản ứng kéo dài mạch peptidyl transferase Vinflunin ditartrat (JavlorW) Pierre Fabre/BristolMyers Squibb National Cancer Institute (NCI) Acid dimethyl xanthene-9-on4-acetic (DMXAA), Acid Flavone-8-acetic tương tự TNF-α (yếu tố hoại tử khối u) Phase II Antisoma Flavopiridol Flavone (Amoora rohituka Dysoxylum binecteriferum) Can thiệp vào CDK khóa chu kỳ tế bào Phase III Sanofi-Aventis, NCI Homoharringtonin (CeflatoninW) (Cephalotaxus harringtonia) Ức chế sinh tổng hợp protein Ingenyl 3-angelate (PEP005) Ingenol Hoạt hóa protein kinase C Dẫn chất 4-Ipomeanol Furan (Ipomoea batatas) Gắn với ADN Kahalalid F Algae (Bryopsis sp.) Can thiệp vào chức lysosom Phase II ChemGenex Phase IIa Peplin Phase II NCI Phase I PharmaMar Kanglait (Coix lachryma-jobi) Ức chế gián phân tế bào ung thư phase G2/M Phase II Zhejiam kanglaite Pharmaceutical Meisoindigo (Indigofera tinctoria) Gây chết tế bào theo chương trình Phase III Chinese Academy of Sciences Dẫn chất NM-3 Isocoumarin Ức chế yếu tố tân tạo mạch VEGF, ức chế phân chia tế bào Chất tương tự Perillyl alcohol Limonen Hoạt hóa capase chết tế bào theo chương trình Phase II complete ILEX oncology Hoàn thành Phase II NCI PG490-88Na Triptolid; ức chế phát triển tế bào T, hoạt hóa IL2 & NFk-B Phase I Pharmagenesis Phenoxodiol Daidzein, Ức chế NADH oxidase (tNOX) Protopanaxadiol (PBD-2131, PandimexTM) Protopanaxadiol, Kích thích Caspase 3, & Roscovitin (CYC 202) Olomucin (Raphanus sativus) Ức chế CDK Phase III/Phase I Phase I Marshall Edwards/Novogen PanaGin Phase II Cyclacel SAOB-0401 (XenavexTM) (Nerium oleander) Ức chế yếu tố phát triển nguyên bào sợi (FGF-2), hoạt hóa NF-kB Phase I/Phase II Shimoda-atlantic Oncology Biosciences PHỤ LỤC MỘT SỐ THUỐC TỪ THỰC VẬT CÓ NGUỒN GỐC TỪ NHỮNG BÀI THUỐC KINH NGHIỆM DÂN GIAN [59] Hợp chất Lĩnh vực điều trị/Tác Nguồn gốc thực vật dụng dược lý Acetyldigoxin Tim mạch Digitalis lanata Ehrh Adonisid Tim mạch Adonis vernalis L Aescin Chống viêm Aesculus hippocastanum L Aesculetin Chống nôn Fraxinus rhynchophylla Hance Agrimophol Trị giun sán Agrimonia eupatoria L Ajmalicin Rối loạn tuần hoàn Rauvolfia serpentina (L.) Benth ex Kurz Allyl isothiocyanat Gây xung huyết da Brassica nigra (L.) Koch Andrographolid Lỵ trực khuẩn Andrographis paniculata Nees Anisodamin Kháng cholinergic Anisodus tanguticus (Maxim.) tanguticus (Maxim.) Pascher Anisodin Kháng cholinergic Anisodus Pascher Arecolin Trị giun sán Areca catechu L Asiaticosid Làm lành vết thương Centella asiatica (L.) Urban Atropin Kháng cholinergic Atropa belladonna L Berberin Lỵ trực khuẩn Berberis vulgaris L Bergenin Trị ho Ardisia japonica Bl Bromelain Chống viêm, gây phân Ananas comosus (L.) Merrill hủy protein Caffein Kích thích thần kinh Camellia sinensis (L.) Kuntze trung ương (+)-Catechin Cầm máu Potentilla fragaroides L Chymopapain Gây phân hủy protein, Carica papaya L tiêu chất nhầy Cocain Gây tê chỗ Erythroxylum coca Lamk Codein Trị ho Papaver somniferum L Colchicin Chống khối u, trị gút Colchicum autumnale L Convallotoxin Điều trị đau tim Convallaria majalis L Curcumin Lợi mật Curcuma longa L Cynarin Lợi mật Cynara scolymus L Danthron Nhuận tràng Cassia spp Deserpidin An thần, trị tăng huyết áp Rauvolfia canescens L Deslanosid Tim mạch Digitalis lanata Ehrh Digitalin Tim mạch Digitalis purpurea L Digitoxin Tim mạch Digitalis purpurea L Digoxin Tim mạch Digitalis lanata Ehrh Emetin Gây nôn, trị nhiễm trùng Cephaelis ipecacuanha (Brotero) bánh xe Ephedrin A Richard Kích thích thần kinh giao Ephedra sinica Stapf cảm Etoposid Chống khối u Podophyllum peltatum L Gitalin Tim mạch Digitalis purpurea L Glaucaroubin Nhiễm trùng Simarouba glauca DC Glycyrrhizin Chất tạo Glycyrrhiza glabra L Gossypol Thuốc tránh thai dùng Gossypium spp cho nam Hemsleyadin Lỵ trực khuẩn Helmsleya amabilis Diels Hydrastin Cầm máu, làm săn se Hydrastis canadensis L Hyoscamin Kháng cholinergic Hyoscamus niger L Kainic Acid Trị giun đũa Digenea simplex (Wulf.) Agardh Kawain An thần Piper methysicum Forst f Khellin Giãn phế quản Ammi visnaga (L.) Lamk Lanatosides A, B, C Tim mạch Digitalis lanata Ehrh Cai thuốc lá, kích thích Lobelia inflata L Lobelin hô hấp Monocrotalin Chống khối u Crotolaria sessiliflora L Morphin Giảm đau Papaver somniferum L Neoandrographolid Lỵ trực khuẩn Andrographis paniculata Nees Noscapin Chống ho Papaver somniferum L Ouabain Tim mạch Strophanthus gratus Baill Papain Phân hủy protein, tiêu Carica papaya L chất nhầy Phyllodulcin Tạo Hydrangea macrophylla (Thunb.) DC Physostigmin Ức chế cholinesterase Physostigma venenosum Balf Picrotoxin Bồi bổ thể Anamirta cocculus (L.) W.&A Pilocarpin Cường phó giao cảm Pilocarpus jaborandi Holmes Podophyllotoxin Chữa sùi mào gà Podophyllum peltatum L Protoveratrines A Tim mạch Veratrum album L &B Pseudoephedrin Cường giao cảm Ephedra sinica Stapf Pseudoephedrin, Cường giao cảm Ephedra sinica Stapf norQuinin Diệt ký sinh trùng sốt rét Cinchona ledgeriana Moens ex Trimen Quisqualic Acid Trị giun sán Quisqualis indica L Rescinnamin Tim mạch, thần kinh Rauvolfia serpentina (L.) Benth ex Kurz Reserpin Tim mạch, thần kinh Rauvolfia serpentina (L.) Benth ex Kurz Rhomitoxin Tim mạch Rhododendron molle G Don Rorifon Trị ho Rorippa indica (L.) Hochr Rotundin Giảm đau, an thần Stephania sinica Diels Salicin Giảm đau Salix alba L Santonin Nhiễm trùng Artemisia maritima L Scillarin A Tim mạch Urginea maritima (L.) Baker Scopolamin An thần Datura metel L Sennosides A & B Nhuận tràng Cassia spp Silymarin Chống lão hóa Silybum marianum (L.) Gaertn Steviosid Chất tạo Stevia rebaudiana Bertoni Strychnin Kích thích thần kinh Strychnos nux-vomica L trung ương Teniposid Chống khối u Tetrahydropalmatin Giảm đau, an thần Podophyllum peltatum L Corydalis ambigua (Pallas) Cham & Schltal Theobromin Lợi tiểu, giãn phế quản Theobroma cacao L Theophyllin Lợi tiểu, giãn phế quản Camellia sinensis (L.) Kuntze Trichosanthin Gây sảy thai Thymus vulgaris L Tubocurarin Giãn xương Chondodendron tomentosum R & P Valeriana Valepotriat An thần Valeriana officinalis L Vincamin Kích thích não Vinca minor L Xanthotoxin Chữa bệnh bạch cầu, Ammi majus L bạch tạng Yohimbin Kích thích tình dục Pausinystalia yohimbe (K.Schum.) Pierre Yuanhuacin Gây sảy thai Daphne genkwa Seib & Zucc Yuanhuadin Gây sảy thai Daphne genkwa Seib & Zucc ... nghiên cứu phát triển thuốc mới thực với mục tiêu: Phân tích vai trò hợp chất tự nhiên nghiên cứu phát triển thuốc CHƯƠNG ĐẠI CƯƠNG VỀ NGHIÊN CỨU VÀ PHÁT TRIỂN THUỐC MỚI CÓ NGUỒN GỐC TỰ NHIÊN 1.1... QUẢ NGHIÊN CỨU VÀ BÀN LUẬN 20 3.1 Vai trò hợp chất tự nhiên nghiên cứu phát triển thuốc 20 3.1.1 Hợp chất tự nhiên nguồn nguyên liệu cung cấp thuốc điều trị 21 3.1.2 Hợp chất tự nhiên. .. liệu tự nhiên [171] Do đó, vai trò HCTN năm đầu kỷ XXI lần cần đánh giá để định hướng cho nghiên cứu phát triển thuốc tương lai Vì vậy, đề tài Tổng quan vai trò hợp chất tự nhiên nghiên cứu phát