Hoàn thiện công thức bào chế gel tra mắt chứa piroxicam nano và đánh giá tính thấm thuốc qua giác mạc mắt thỏ

BỘ Y TẾ BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI ============ TRẦN THỊ HUỆ =====  ===== LÊ TRỌNG SƠN Mã sinh viên: 1101439 HOÀN THIỆN CÔNG THỨC BÀO CHẾ NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ HỆ NANO PIROXICAM BẰNG PHƯƠNG PHÁP GEL TRA MẮT CHỨA PIROXICAM KẾT TỦA NANO VÀ ĐÁNH GIÁ TÍNH THẤM KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƯỢC SĨ THUỐC QUA GIÁC MẠC MẮT THỎ KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƯỢC SĨ HÀ NỘI - 2016 BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI =====  ===== LÊ TRỌNG SƠN Mã sinh viên: 1101439 HOÀN THIỆN CÔNG THỨC BÀO CHẾ GEL TRA MẮT CHỨA PIROXICAM NANO VÀ ĐÁNH GIÁ TÍNH THẤM THUỐC QUA GIÁC MẠC MẮT THỎ KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƯỢC SĨ Người hướng dẫn: TS Nguyễn Thị Mai Anh Nơi thực hiện: Bộ môn Bào chế HÀ NỘI - 2016 LỜI CẢM ƠN Với lòng biết ơn sâu sắc, em xin gửi lời cảm ơn chân thành tới: TS Nguyễn Thị Mai Anh Là người tận tình hướng dẫn giúp đỡ em suốt trình thực hoàn thành khóa luận tốt nghiệp Em chân thành cảm ơn: Các thầy cô Ban giám hiệu, phòng Đào tạo toàn thể thầy cô môn cán phòng ban trường Đại học Dược Hà Nội tận tình dạy bảo em năm tháng học tập trường Các thầy, cô anh chị kỹ thuật viên môn Bào chế, môn Dược lý môn Y học sở trường Đại học Dược Hà Nội tạo điều kiện giúp đỡ em trình học tập nghiên cứu khoa học Cuối em xin chân thành cảm ơn gia đình bạn bè động viên, tạo điều kiện giúp đỡ em thực hoàn thành khóa luận Em xin chân thành cảm ơn! Hà Nội, ngày 12 tháng 05 năm 2016 Sinh viên Lê Trọng Sơn MỤC LỤC DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU, CÁC CHỮ VIẾT TẮT DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ, ĐỒ THỊ DANH MỤC CÁC BẢNG, BIỂU ĐẶT VẤN ĐỀ PHẦN I: TỔNG QUAN 1.1 PIROXICAM 1.1.1 Công thức 1.1.2 Đặc tính lý hóa 1.1.3 Tác dụng, định 1.1.4 Các dạng thuốc thành phẩm chứa piroxicam 1.2 CÁC BIỆN PHÁP TĂNG SINH KHẢ DỤNG CỦA THUỐC TRÊN MẮT 1.2.1 Một số yếu tố ảnh hưởng biện pháp tăng sinh khả dụng 1.2.2 Thuốc bào chế dạng gel 1.3 THUỐC NHÃN KHOA BÀO CHẾ TỪ HỆ NANO 1.3.1 Thuốc bào chế từ hệ nano 1.3.2 Đánh giá khả thấm thuốc mắt 10 PHẦN II: NGUYÊN LIỆU, THIẾT BỊ VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 14 2.1 NGUYÊN LIỆU 14 2.2 THIẾT BỊ 15 2.3 PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 16 2.3.1 Phương pháp bào chế piroxicam nano tinh thể 16 2.3.2 Phương pháp bào chế gel 17 2.3.3 Phương pháp đánh giá hệ tiểu phân nano 18 2.3.4 Phương pháp đo pH gel 19 2.3.5 Phương pháp đánh giá khả thấm thuốc 19 2.3.6 Phương pháp tính hiệu suất trình bào chế piroxicam nano 21 PHẦN III: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU VÀ NHẬN XÉT 22 3.1 BÀO CHẾ PIROXICAM NANO TINH THỂ 22 3.1.1 Khảo sát ảnh hưởng hàm lượng chất diện hoạt đến kích thước tiểu phân 22 3.1.2 Khảo sát ảnh hưởng tốc độ đồng hóa đến kích thước tiểu phân 23 3.1.3 Xây dựng đường chuẩn cho phép định lượng piroxicam 24 3.2 HOÀN THIỆN CÔNG THỨC BÀO CHẾ GEL PIROXICAM NANO 25 3.2.1 Lựa chọn tá dược tạo gel 25 3.2.2 Lựa chọn tỷ lệ tá dược tạo gel 32 3.2.3 Lựa chọn chất giữ ẩm 33 3.2.4 Lựa chọn chất diện hoạt 34 3.2.5 Lựa chọn hệ đệm 36 3.2.6 Công thức quy trình bào chế gel piroxicam nano 38 3.3 ĐÁNH GIÁ TÍNH THẤM CỦA THUỐC QUA GIÁC MẠC MẮT THỎ 39 3.3.1 Đánh giá khả tăng thấm tá dược propylen glycol, Tween 80 dinatri edetat 39 3.3.2 So sánh tính thấm piroxicam qua giác mạc mắt thỏ từ gel chứa piroxicam nano gel quy ước 40 3.4 ĐÁNH GIÁ MỘT SỐ ĐẶC TÍNH CỦA GEL 41 PHẦN IV: KẾT LUẬN VÀ ĐỀ XUẤT 42 4.1 KẾT LUẬN 42 4.2 ĐỀ XUẤT 42 TÀI LIỆU THAM KHẢO PHỤ LỤC DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU, CHỮ VIẾT TẮT BP : British Pharmacopoeia CMC : Carboxymethylcellulose CAP : Carbopol 940 DĐVN IV : Dược điển Việt Nam IV HPMC E6 : Hydroxypropyl methylcellose E6 HPLC : High performance liquid chromatography KTTP : Kích thước tiểu phân NA : Natri alginat Na2EDTA : Dinatri edetat NMNT Nước mắt nhân tạo : NSAIDs : Nonsteroidal anti-inflammatory drugs USP : The United States Pharmacopoie PDI : Poly dispersity index PEG 400 : Polyethylen glycol 400 PG : Propylen glycol PVA : Polyvinyl alcohol PVP : Polyvinyl pyrolidon K30 Px : Piroxicam DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ, ĐỒ THỊ Hình 3.1 Tên Đường chuẩn biểu thị mối tương quan nồng độ piroxicam độ hấp thụ Trang 25 3.2 Hiện tượng tiểu phân piroxicam sa lắng gel HPMC E6 26 3.3 Hình ảnh gel HPMC E6 phối hợp với Carbopol 940 sau tháng 28 3.4 Hiện tượng sa lắng kết tụ tiểu phân gel 29 3.5 Theo dõi KTTP piroxicam gel sau 14 ngày 30 3.6 3.7 3.8 3.9 3.10 3.11 Ảnh hưởng tá dược tạo gel đến tính thấm piroxicam qua giác mạc mắt thỏ Ảnh hưởng tỷ lệ propylen glycol sử dụng tới tính thấm piroxicam qua giác mạc mắt thỏ Ảnh hưởng tỷ lệ Tween 80 sử dụng tới tính thấm piroxicam qua giác mạc mắt thỏ Sơ đồ quy trình bào chế gel tra mắt chứa piroxicam nano Ảnh hưởng tá dược propylen glycol, Tween 80 Na2EDTA đến tính thấm piroxicam qua giác mạc mắt thỏ So sánh tính thấm piroxicam qua giác mạc mắt thỏ từ gel chứa piroxicam nano gel quy ước 32 34 35 39 40 41 DANH MỤC CÁC BẢNG, BIỂU Bảng Tên Trang 2.1 Công thức bào chế piroxicam nano tinh thể 16 2.2 Các thành phần sử dụng để bào chế gel chứa piroxicam nano 17 2.3 Công thức tính hiệu suất trình bào chế 21 3.1 Các thành phần sử dụng để bào chế hệ nano piroxicam tinh thể 22 23 3.3 Kích thước tiểu phân piroxicam tạo thành thay đổi khối lượng natri deoxycholat Kích thước tiểu phân piroxicam tạo thành thay đổi tốc độ ĐNH 3.4 Nồng độ piroxicam dãy dung dịch chuẩn 24 3.5 Độ hấp thụ quang dãy dung dịch chuẩn 24 3.6 Hiệu suất trình bào chế piroxicam nano tinh thể 25 3.7 Thành phần sử dụng bào chế dạng gel kết hợp 27 3.8 Kết theo dõi KTTP sau 14 ngày bào chế 30 3.9 Thành phần sử dụng bào chế gel với tỷ lệ carbopol 940 thay đổi 32 32 3.11 Độ ổn định hệ tiểu phân nano gel tỷ lệ carbopol 940 thay đổi Các thành phần sử dụng để bào chế gel với tỷ lệ PG thay đổi 3.12 Độ ổn định hệ tiểu phân nano gel tỷ lệ PG thay đổi 33 3.13 Các thành phần sử dụng để bào chế gel với tỷ lệ Tween 80 thay đổi 35 3.14 Độ ổn định hệ tiểu phân nano gel tỷ lệ Tween 80 thay đổi 35 3.15 Độ ổn định hệ tiểu phân nano môi trường đệm 36 3.16 Các thành phần sử dụng để bào chế gel 37 37 3.18 Độ ổn định hệ tiểu phân gel có sử dụng đệm citrat không sử dụng đệm citrat Công thức bào chế gel tra mắt chứa piroxicam nano 3.19 KTTP piroxicam thời gian bảo quản 41 3.20 Thể chất gel piroxicam thời gian bảo quản 42 3.21 pH gel hàm lượng dược chất 42 3.2 3.10 3.17 23 33 38 ĐẶT VẤN ĐỀ Mắt cấu tạo hệ thống quang - sinh học nhạy cảm Bệnh lý mắt đa dạng phức tạp, để điều trị bệnh, thuốc dùng chỗ dạng được sử dụng phổ biến [7], nhiên sinh khả dụng dung dịch nhỏ mắt thường thấp (1-3%) đặc điểm sinh lý mắt cản trở hấp thu dược chất từ chế phẩm [4] Do đó, với giải pháp bào chế thuốc nhãn khoa dạng hydrogel nhằm tăng thời gian lưu giữ dược chất đồng thời ứng dụng hệ tiểu phân nano làm tăng hấp thu qua giác mạc giúp tạo dạng bào chế có tiềm ứng dụng cao điều trị bệnh mắt Trên giới, thuốc thuộc nhóm NSAIDs ngày sử dụng nhiều nhãn khoa với tác dụng chống viêm thay cho glycocorticoid [21] Piroxicam dược chất có nhiều ưu điểm điều trị triệu chứng viêm giác mạc, kết mạc đặc biệt hiệu điều trị hậu phẫu [30], [36] Tuy nhiên khả hòa tan dễ bị rửa trôi nước mắt nên dẫn đến hiệu điều trị sử dụng Theo số kết nghiên cứu piroxicam nano tinh thể nước trước cho biết piroxicam nano tinh thể dễ bào chế kích thước nhỏ, có lợi tốc độ hòa tan [1] Tuy nhiên, hệ tiểu phân dễ xảy tượng kết tụ Oswald nước dễ bị nước mắt rửa trôi bào chế thuốc nhỏ mắt dạng hỗn dịch lỏng [1] Khi đưa vào dạng gel độ ổn định vật lý hệ tiểu phân piroxicam tinh thể chưa cải thiện nhiều [3] Vì để cải thiện khả ổn định hệ tiểu phân nano gel tăng tính thấm dược chất giác mạc, tiến hành đề tài “Hoàn thiện công thức bào chế gel tra mắt chứa piroxicam nano đánh giá tính thấm thuốc qua giác mạc mắt thỏ”, với mục tiêu sau: Hoàn thiện công thức bào chế gel piroxicam nano 0,3% Đánh giá khả thấm thuốc qua giác mạc mắt thỏ từ gel PHẦN I: TỔNG QUAN 1.1 PIROXICAM 1.1.1 Công thức - Công thức cấu tạo - Công thức phân tử: C15H13N3O4S - Khối lượng phân tử: 331,35 - Số tra cứu trích dẫn hóa học: 36322-90-4 - Tên khoa học: 4-Hydroxy-2-methyl-N-(2-pyridinyl)-2H-1,2-benzothiazine-3carboxamide-1,1-dioxide [20], [39] 1.1.2 Đặc tính lý hóa  Tính chất vật lý: - Hình thức: bột kết tinh màu vàng nhạt trắng, vị đắng, không mùi [20], [33] - Độ tan: thực tế không tan nước (0,015 mg/ml), dung dịch acid (0,023 mg/ml pH 2,0) cylcohexan, tan diisopropyl ether toluen, tan methanol, ethanol, isopropanol dung dịch kiềm (1,03 mg/ml pH 7,5) Tan số dung môi hữu dimethylformamid (100 mg/ml), dimethylsulfoxid (100 mg/ml), cloromethan (50 mg/ml) diclomethan, tan dioxan (25 mg/ml), aceton (20 mg/ml) ethyl acetat (12,5 mg/ml) [20], [26], [33] - Dạng thù hình: có dạng thù hình với nhiệt độ nóng chảy tương ứng là: I (201,6°C), II (195,5°C), III (178,4°C), IV (164,1°C) Dạng thù hình I bền nhất, dạng thù hình II không bền dễ chuyển thành dạng thù hình I [40] 40 4.4 cho thấy, việc sử dụng thêm tá dược propylen glycol, Tween 80 Na2EDTA làm tăng tính thấm piroxicam qua giác mạc mắt thỏ Đặc biệt có thêm dinatri edetat lượng piroxicam thấm qua giác mạc tăng lên nhiều, sử dụng thêm Tween 80 Na2EDTA lượng piroxicam thấm qua giác mạc cao gấp đôi so với không cho thêm chất Lượng Px thấm qua giác mạc (µg) 100 90 80 70 60 HPMC+Carbopol940 50 Thêm propylen glycol 40 30 Thêm Tween 80 20 Thêm EDTA 10 0 Thời gian (giờ) Hình 3.10: Ảnh hưởng tá dược propylen glycol, Tween 80 Na2EDTA đến tính thấm piroxicam qua giác mạc mắt thỏ 3.3.2 So sánh tính thấm piroxicam qua giác mạc mắt thỏ từ gel chứa piroxicam nano gel quy ước Để so sánh tính thấm piroxicam qua giác mạc mắt thỏ từ gel chứa piroxicam nano gel quy ước chứa piroxicam bột nguyên liệu ban đầu, thí nghiệm tiến hành theo phương pháp trình bày mục 2.3.5 Hai mẫu gel tiến hành song song có công thức sau: Mẫu gel chứa piroxicam nano: bào chế theo công thức trình bày bảng 3.18 mục 3.2.6 Mẫu gel quy ước: - Dược chất: piroxicam nguyên liệu ban đầu với hàm lượng 0,3% gel - Tá dược: loại tỷ lệ tương đương gel chứa piroxicam nano 41 Mỗi công thức gel thử thấm giác mạc mắt thỏ lấy giá trị định lượng trung bình Lượng Px thấm qua giác mạc (µg) 100 90 80 70 60 50 Gel quy ước 40 Gel chứa Px nano 30 20 10 0 Thời gian (giờ) Hình 3.11 So sánh tính thấm piroxicam qua giác mạc mắt thỏ từ gel chứa piroxicam nano gel quy ước Kết thể hình 3.11 phụ lục 4.5 cho thấy, lượng piroxicam thấm qua giác mạc mắt thỏ gel chứa piroxicam nano tăng theo thời gian cao so với gel quy ước khoảng lần thời điểm sau 3.4 ĐÁNH GIÁ MỘT SỐ ĐẶC TÍNH CỦA GEL Sau khoảng thời gian 90 ngày bảo quản gel chứa piroxicam nano điều kiện phòng thí nghiệm, số đăc tính gel theo dõi kết sau: Về kích thước tiểu phân phân bố kích thước tiểu phân: Bảng 3.19 KTTP piroxicam thời gian bảo quản Gel piroxicam nano Sau ngày KTTP trung bình (nm) 385,4±56,5 PDI 0,297±0,053 Sau ngày 372,0±4,8 0,179±0,028 Sau ngày 334,4±8,9 0,231±0,030 Sau 90 ngày 377,5±0,2 0,240±0,029 42 Về hình thức: Bảng 3.20 Thể chất gel piroxicam thời gian bảo quản Gel piroxicam nano Sau ngày Sau ngày Sau ngày Sau 90 ngày Cảm quan Thể chất gel đặc, nhớt, màu vàng xanh Thể chất gel đặc, nhớt, màu vàng xanh Thể chất gel đặc, nhớt, màu vàng xanh Thể chất gel đặc, nhớt, màu vàng xanh Hiện tượng sa lắng, kết tụ Không có tượng sa lắng, kết tụ Không có tượng sa lắng, kết tụ Không có tượng sa lắng, kết tụ Không có tượng sa lắng, kết tụ Về pH định lượng: Bảng 3.21 pH gel hàm lượng dược chất Gel piroxicam nano Sau 90 ngày pH Định lượng 6,44 99,8 % 43 PHẦN IV: KẾT LUẬN VÀ ĐỀ XUẤT 4.1 KẾT LUẬN Đã nghiên cứu hoàn thiện công thức bào chế gel piroxicam nano 0,3% dùng cho nhãn khoa sau: Thành phần Piroxicam (nano) Hydroxypropyl methylcellulose E6 Carbopol 940 Propylen glycol Tween 80 Dinatri edetat Nipagin Dung dịch NaOH 0,1M Nước cất pha tiêm vừa đủ Hàm lượng 0,015 g 0,95320 g 0,09532 g 0,1 g 0,1 g 0,0050 g 0,0045 g pH = 6,0-6,5 5,0 g Với tá dược lựa chọn, gel ổn định hình thức, kích thước tiểu phân tượng sa lắng vòng 90 ngày Đánh giá sơ khả thấm dược chất qua giác mạc mắt thỏ từ chế phẩm - Theo công thức trên, kết thử nghiệm chứng tỏ khả thấm dược chất qua giác mạc gel chứa piroxicam nano cao so với gel quy ước - Kết thử nghiệm chứng tỏ sử dụng thêm tá dược propylen glycol, Tween 80 Na2EDTA công thức gel giúp tăng khả thấm dược chất qua giác mạc 4.2 ĐỀ XUẤT Do thời gian nghiên cứu khóa luận tốt nghiệp có hạn máy móc, thiết bị, nguyên vật liệu chưa sẵn có nên kết nghiên cứu sơ Chúng xin đưa số đề xuất sau: Nâng cấp quy mô bào chế gel tra mắt chứa piroxicam nano Đánh giá khả gây kích ứng mắt đánh giá SKD in vivo gel piroxicam nano TÀI LIỆU THAM KHẢO Tiếng Việt Nguyễn Thị Mai Anh (2014), Nghiên cứu bào chế đánh giá sinh khả dụng hỗn dịch nano piroxicam dùng cho nhãn khoa, Luận án tiến sĩ dược học, Đại học Dược Hà Nội Nguyễn Thị Mai Anh (2011), "Nghiên cứu xây dựng công thức hỗn dịch nano piroxicam ", Tạp chí Dược học, 423, tr 39-42 Đỗ Thị Ngọc Bích (2015), Nghiên cứu bào chế gel tra mắt chứa piroxicam nano 0,3%, Khóa luận tốt nghiệp dược sĩ, Đại học Dược Hà Nội Nguyễn Phú Bình (2008), Nghiên cứu bào chế gel ciprofloxacin 0,3% dùng cho nhãn khoa, Luận văn thạc sĩ dược học, Đại học Dược Hà Nội Bộ Môn Bào Chế (2013), Kỹ thuật nano liposome ứng dụng dược phẩm mỹ phẩm, Trung tâm thông tin - Thư viện Đại học Dược Hà Nội, tr 1-45 Bộ Y Tế (2014), Kỹ thuật bào chế sinh dược học dạng thuốc Tập 2, Nhà xuất Y học, tr 43-100 Bộ Y Tế (2013), Kỹ thuật bào chế sinh dược học dạng thuốc Tập 1, Nhà xuất Y học Bộ Y Tế (2010), Dược thư quốc gia Việt Nam, Nhà xuất Y học, tr 799801 Bộ Y Tế (2009), Dược điển Việt Nam IV, Nhà xuất Y học 10 Bộ Y Tế (2007), Dược lý học, Tập 2, Nhà xuất Y học, tr 264-277 11 MIMS Việt Nam (2016) 12 Nguyễn Thị Ngọc (2012), Nghiên cứu bào chế đánh giá khả thấm qua giác mạc mắt thỏ hỗn dịch nhỏ mắt piroxicam 0,5%, Khóa luận tốt nghiệp dược sĩ, Đại học Dược Hà Nội 13 Đinh Thị Nương (2011), Nghiên cứu số yếu tố ảnh hưởng đến khả giải phóng dược chất từ hỗn dịch nano piroxicam, Khóa luận tốt nghiệp dược sĩ, Đại học Dược Hà Nội 14 Nguyễn Trường Sơn (2012), Nghiên cứu bào chế gel chứa nano piroxicam, Luận văn thạc sĩ dược học, Đại học Dược Hà Nội Tiếng Anh 15 Abou El Ela A E S F., Khatib M M E (2014), "Formulation and evaluation of new long acting metoprolol tartrate ophthalmic gels", Saudi pharmaceutical journal, 22(6), pp 555-563 16 Adibkia K1 S S M., Nokhodchi a, Javadzedeh a, Barzegar-Jalali M, Barar J, Mohammadi G, Omidi Y (2007), "Piroxicam nanoparticles for ocular delivery: physicochemical characterization and implementation in endotoxininduced uveitis", Journal of drug targeting, 15(6), pp 407-416 17 Agnihotri S M., Vavia P R (2009), "Diclofenac-loaded biopolymeric nanosuspensions for ophthalmic application", Nanomedicine: Nanotechnology, Biology and Medicine, 5(1), pp 90-95 18 Ahuja M D A., Sharma Sk, Majumdar Dk (2011), "Diclofenac-loaded Eudragit S100 nanosuspension for ophthalmic delivery", Journal of microencapsulation, 28(1), pp 27-45 19 Benedetto Da S D., Kaufman He (1975), "The instilled fluid dynamics and surface chemistry of polymers in the preocular tear film", investigative ophthalmology, 14(12), pp 887-902 20 Bristish Pharmacopoeia 2014 (2014) 21 Ciprandi G1 B S., Cerqueti Pm, Canonica Gw (1992), "Drug treatment of allergic conjunctivitis", Drugs, 43(2), pp 154-176 22 El-Kamel A A.-D H., Al-Jenoobi F (2006), "Environmentally responsive ophthalmic gel formulation of carteolol hydrochloride", Drug delivery, 13(1), pp 55-59 23 Gupta A K., Madan S., Majumdar D K., et al (2000), "Ketorolac entrapped in polymeric micelles: preparation, characterisation and ocular antiinflammatory studies", International Journal of Pharmaceutics, 209(1–2), pp 1-14 24 Gupta H A M., Khar Rk, Ali a, Bhatnagar a, Mittal G (2011), "Biodegradable levofloxacin nanoparticles for sustained ocular drug delivery", Journal of drug targeting, 19(6), pp 1-9 25 Gupta H A M., Khar Rk, Ali a, Bhatnagar a, Mittal G (2010), "Sparfloxacinloaded PLGA nanoparticles for sustained ocular drug delivery", Nanomedicine, 6(2), pp 324-333 26 Gwak H.-S., Choi J.-S., Choi H.-K (2005), "Enhanced bioavailability of piroxicam via salt formation with ethanolamines", International Journal of Pharmaceutics, 297(1–2), pp 156-161 27 Jifu Hao X F., Yanfang Zhou, Jianzhu Wang, Fengguang Guo, Fei Li, and Xinsheng Peng (2011), "Development and optimization of solid lipid nanoparticle formulation for ophthalmic delivery of chloramphenicol using a Box-Behnken design", International Journal of Nanomedicine, 6, pp 683692 28 Jk Pandit D B., A Srinatha, Dn Ridhurkar, S Singh (2007), "Long acting ophthalmic formulation of indomethacin: Evaluation of alginate gel systems", Indian Journal of Pharmaceutical Sciences, 69(1), pp 37-40 29 Kaur Indu Pal S R (2002), "Penetration enhancers and ocular bioadhesives: two new avenues for ophthalmic drug delivery", Drug development and industrial pharmacy, 28(4), pp 353-369 30 Kosrirukvongs P1 (1997), "Topical piroxicam and conjunctivitis", Journal of the Medical Association of the Thailand, 80(5), pp 287-292 31 Ludwig A (2005), "The use of mucoadhesive polymers in ocular drug delivery", Advanced Drug Delivery Reviews, 57(11), pp 1595-1639 32 Ma H (2007), "A long acting ophthalmic gel formulations of atenolol", Drug development and industrial pharmacy, 33(11), pp 1192-1198 33 Mihalić M., Hofman H., Kuftinec J., et al (1986), "Piroxicam", Analytical Profiles of Drug Substances, Klaus F., editor, Academic Press, pp 509-531 34 Muthanna F Abdulkarim G Z A., Mallikarjun Chitneni, Ibrahim M Salman, Omar Z Ameer, Mun F Yam, Elrashid S Mahdi, Munavvar a Sattar, Mahiran Basri, and Azmin M Noor (2010), "Topical piroxicam in vitro release and in vivo anti-inflammatory and analgesic effects from palm oil esters-based nanocream", International Journal of Nanomedicine, 5, pp 915-924 35 Muthanna F.Abdulkarim A., Ghassan Zuhair; Chitneni, Mallikarjun; Mahdi, Elrashid Saleh; Mun Fei Yam; Faisal, Ahmed; Salman, Ibrahim M.; Ameer, Omar Ziad; Sahib, Mohanad N.; Abdulsattar, Munavvar Zubaid; Basri, Mahiran; Mohd Noor, Azmin (2010), "Stability studies of nano-cream containing piroxicam", International Journal of Drug Delivery, 2, pp 333339 36 Scuderi B1 D G., Chizzolini M, Salvetat Ml, Beltrame G (2003), "Effectiveness and tolerance of piroxicam 0.5% and diclofenac sodium 0.1% in controlling inflammation after cataract surgery", European journal of ophthalmology, 13(6), pp 536-540 37 Séchoy O1 T G., Sébastian C, Maurin F, Driot Jy, Trinquand C (2000), "A new long acting ophthalmic formulation of carteolol containing alginic acid", International Journal of Pharmaceutics, 207(1-2), pp 109-116 38 Srividya B1 C R., Amin Pd (2001), "Sustained ophthalmic delivery of ofloxacin from a pH triggered in situ gelling system", Journal of controlled release, 73(2-3), pp 205-211 39 The United States Pharmacopoie 38 (2015) 40 Vrečer F., Vrbinc M., Meden A (2003), "Characterization of piroxicam crystal modifications", International Journal of Pharmaceutics, 256(1–2), pp 3-15 PHỤ LỤC PHỤ LỤC 1: Kết đo kích thước tiểu phân phân bố kích thước tiểu phân PHỤ LỤC 2: Một số hình ảnh kết tụ sa lắng tiểu phân nano gel PHỤ LỤC 3: Một số sắc ký đồ định lượng piroxicam PHỤ LỤC 4: Một số kết nghiên cứu tính thấm piroxicam qua giác mạc mắt thỏ Phụ lục Kết đo kích thước tiểu phân phân bố kích thước tiểu phân Phụ lục 2.1 Hình ảnh sa lắng kết tụ tiểu phân nano gel chứa HPMC E6 CMC sau tháng Phụ lục 2.2 Hình ảnh sa lắng kết tụ tiểu phân nano gel chứa HPMC E6 natri alginat sau tháng Phụ lục 3.1 Sắc ký đồ định lượng piroxicam thời điểm sau 30 phút Phụ lục 3.2 Sắc ký đồ định lượng piroxicam thời điểm sau Phụ lục 4.1 Ảnh hưởng tá dược tạo gel đến tính thấm piroxicam qua giác mạc mắt thỏ Thời gian (giờ) Lượng Px thấm qua giác mạc (µg) HPMC E6 HPMC E6+ HPMC E6+ CMC Carbopol 940 0,00 0,00 0,00 0,5 1,04 3,34 3,58 1,19 6,95 5,49 2,02 13,43 8,78 5,63 18,01 10,52 28,14 20,07 13,66 44,16 24,96 14,33 Phụ lục 4.2 Ảnh hưởng tỷ lệ propylen glycol đến tính thấm piroxicam qua giác mạc mắt thỏ Thời gian (giờ) Lượng Px thấm qua giác mạc (µg) Propylen Propylen Propylen glycol 1% glycol 2% glycol 3% 0,00 0,00 0,00 0,5 0,76 3,34 2,73 5,90 9,77 8,48 13,39 28,53 23,23 22,35 46,50 40,20 34,02 59,89 51,63 43,08 68,12 59,49 47,45 79,12 61,28 Phụ lục 4.3 Ảnh hưởng tỷ lệ Tween 80 sử dụng tới tính thấm piroxicam qua giác mạc mắt thỏ Thời gian (giờ) Lượng Px thấm qua giác mạc (µg) Tween 80 1% Tween 80 2% 0,00 0,00 0,5 1,29 4,28 6,21 13,08 16,45 17,99 24,89 26,40 36,16 37,96 43,33 46,74 47,51 65,42 Phụ lục 4.4 Ảnh hưởng tá dược propylen glycol, Tween 80 Na2EDTA đến tính thấm piroxicam qua giác mạc mắt thỏ Thời gian (giờ) Lượng Px thấm qua giác mạc (µg) HPMC E6+ Thêm Thêm Carbopol 940 popylen glycol Tween 80 0,00 0,00 0,00 Thêm EDTA 0,00 0,5 1,41 3,49 4,28 2,11 12,07 10,70 13,08 13,49 16,44 12,33 17,99 20,04 20,02 21,39 24,40 38,57 24,08 26,94 35,96 56,11 29,47 34,26 46,74 75,92 38,79 47,94 65,42 95,22 Phụ lục 4.5 So sánh tính thấm piroxicam qua giác mạc mắt thỏ từ gel chứa piroxicam nano gel quy ước Thời gian (giờ) Lượng Px thấm qua giác mạc (µg) Gel quy ước Gel chứa Px nano 0,00 0,00 0,5 1,29 5,18 3,04 15,03 4,96 36,59 6,49 56,14 11,08 69,71 14,34 79,54 17,90 88,84 [...]... - Phõn tỏn vo nc ct c hn dch nano 2.3.2 Phng phỏp bo ch gel Gel piroxicam nano c bo ch bng phng phỏp trn u n gin [6] H tiu phõn nano c phõn tỏn vo nc trc khi khuy trn Cỏc thnh phn s dng bo ch gel c trỡnh by bng 2.2: Bng 2.2 Cỏc thnh phn s dng bo ch gel cha piroxicam nano Hm lng n v Vai trũ Piroxicam 0,030 gam Dc cht HPMC E6 Thay i gam To gel Carbopol 940 Thay i gam To gel Propylen glycol Thay i gam... cú th s dng phng phỏp quang ph hp th UV-VIS nh lng piroxicam nano tinh th Phng phỏp ny c ỏp dng tớnh hiu sut quỏ trỡnh bo ch piroxicam nano tinh th Kt qu tớnh hiu sut quỏ trỡnh bo ch piroxicam nano tinh th c trỡnh by bng sau: Bng 3.6 Hiu sut quỏ trỡnh bo ch piroxicam nano tinh th Mu 1 Mu 2 Mu 3 hp th 0,261 0,262 0,264 Khi lng piroxicam nano (gam) 0,102 0,102 0,103 Khi lng piroxicam nguyờn liu (gam)... BO CH GEL PIROXICAM NANO 3.2.1 La chn tỏ dc to gel Qua cỏc ti liu ó nghiờn cu v piroxicam trc õy [1], [3], [12], [13], HPMC E6 l polyme c s dng bo ch gel Px Vỡ vy trong nghiờn cu ny HPMC E6 ó c s dng kho sỏt v kt qu cho thy khi ch dựng HPMC E6, gel piroxicam nano n nh tt trong 30 ngy, sau ú KTTP tng lờn, c bit xut hin hin tng sa lng sau 6 thỏng theo dừi (hỡnh 3.2) Hỡnh 3.2 Hin tng tiu phõn piroxicam. .. Muthanna v cng s nghiờn cu ỏnh giỏ gii phúng thuc in vitro v tỏc dng chng viờm, gim au ca kem cha piroxicam nano Kt qu th nghim ỏnh giỏ kh nng thm qua da chut cho thy so vi gel cựng nng , kem cha piroxicam nano cú tc khuch tỏn v h s thm qua da u cao hn 3 ln So vi gel piroxicam trờn th trng kem cha piroxicam nano cú tỏc dng gim au, chng viờm cao hn hn [34] 1.3.2 ỏnh giỏ kh nng thm ca thuc trờn mt 1.3.2.1... tiu phõn nano tinh th cú kh nng thm tt hn tiu phõn nano polyme [12] Th Ngc Bớch nghiờn cu bo ch gel tra mt cha piroxicam nano 0,3% Kt qu nghiờn cu la chn tỏ dc to gel phự hp nht l HPMC E6, cht gi m cho gel l propylen glycol v cht din hot l Tween 80 [3] Mt s cụng trỡnh nghiờn cu v thuc bo ch t h nano piroxicam trờn th gii Adibkia v cng s ó nghiờn cu bo ch siờu vi tiu phõn Eudragit RS100 cha piroxicam. .. piroxicam dung dch chun : Din tớch pic piroxicam mu : Din tớch pic piroxicam chun Cỏc kt qu nng dc cht thm qua giỏc mc mt th c phõn tớch v x lý thng kờ bng cỏc lnh v hm trong excel 2010 2.3.6 Phng phỏp tớnh hiu sut quỏ trỡnh bo ch piroxicam nano Hiu sut quỏ trỡnh bo ch piroxicam nano tinh th - Piroxicam nano sau khi ly tõm c phõn tỏn vo 10 ml nc tinh khit c hn dch nano - Hỳt chớnh xỏc 1 ml hn dch pha... chuyn sang dng bo ch hn dch, gel, in situ gel, mng t mt, h vi tiu phõn v hn ch kớch ng mt gim tit nc mt - Tng kh nng thm thuc qua giỏc mc: thờm cht din hot, cht khúa ion Ca2+, cht to phc, cỏc acid v mui mt, cỏc acid bộo, iu chnh t l ion húa, to tin thuc 1.2.2 Thuc bo ch dng gel 1.2.2.1 Phõn loi gel Gel c phõn thnh 2 nhúm: Gel thõn du (oleogels): trong thnh phn s dng tỏ dc to gel, bao gm du parafin phi... sinh lý S to thnh gel cú th do tng pH, vớ d dựng cht to gel nh cellulose acetat phtalat, polycarbophil, do tng nhit 5 khi s dng cht to gel l poloxamer, pluronic, v do s cú mt ca cỏc cation, c bit l cation Ca2+ trong nc mt khi s dng natri alginat, gelrit, [4] 1.2.2.2 u, nhc im ca gel tra mt Bo ch thuc dng gel l mt trong nhng bin phỏp hiu qu nht lm tng thi gian lu thuc trc giỏc mc Cỏc gel tra mt cú nhng... dung dch B Tin hnh o quang vi dung dch B Bng 2.3 Cụng thc tớnh hiu sut quỏ trỡnh bo ch Cụng thc tớnh hp th Nng piroxicam trong dung dch B (mg/l) Khi lng piroxicam nano (gam) A = Mnano = CBì10-2 Khi lng piroxicam nguyờn liu (gam) Hiu sut (%) A+b a Mcõn (%) = ì 100 õ Ghi chỳ: a, b l h s ca phng trỡnh hi quy tuyn tớnh tỡm c 22 PHN III: KT QU NGHIấN CU V NHN XẫT 3.1 BO CH PIROXICAM NANO TINH TH 3.1.1... Gel thõn nc (hydrogels): thnh phn bao gm nc, glycerin, propylen glycol, cú thờm cỏc tỏ dc to gel nh polysaccharid (tinh bt, tinh bt bin tớnh, acid alginic v natri alginat), dn cht cellulose, polyme ca acid acrylic (carbomer, carbomer copolyme, carbomer interpolyme, methyl acrylat) [9] Hydrogel li c phõn thnh hai nhúm nh l: gel c in v h in situ gel [31] H in situ gel khi nh vo mt s chuyn dn thnh gel