Nhửng rối loạn miễn dịch và dị úng (chẩn đoán và điều trị y học hiện đại)

Các bệnh miễn dịch thường gây ra bởi hiện tượng mất cân bằng bệnh lý do hoặc tăng hoặc giảm các tế bào cđ thẩm quyền miễn dịch hay sản phẩm của chúng làm phá vỡ sự ổn định nội môi bình

Nhửng rối loạn miễn dịch và dị úng 17

BS Daniel c Adelman, BS Abba Terr - GS Đào Văn Chinh

Phần lớn các bệnh tật khác nhau đều cố phối hợp với những rối loạn đáp ứng miễn dịch Những hiểu biết về cấu trúc và chức năng của globulin miễn dịch và về

cơ sở tế bào của miễn dịch đã làm cho hiểu rõ hơn về các rối loạn này Các bệnh miễn dịch thường gây ra bởi hiện tượng mất cân bằng bệnh lý do hoặc tăng hoặc giảm các tế bào cđ thẩm quyền miễn dịch hay sản phẩm của chúng làm phá vỡ sự

ổn định nội môi bình thường, chương này cung cấp một cái nhìn tổng quát ngán gọn yề miễn dịch học cơ sở và lâm sàng như một sự tiếp cận với bệnh nhân mác bệnh dị ứng hạy miễn dịch.

GLOBULIN MIỄN DỊCH VÀ KHÁNG THỂ

CẨU TRÚC VÀ CHỨC NĂNG CÙA GLOBULIN MIỀN DỊCH

Globulin miễn dịch cổ khoảng 25% protein huyết tương là những phân tử được

biệt hoá cđ hoạt động kháng thể Đơn vị cơ bản của mọi globulin miễn dịch gồm 4

chuỗi polypeptid gắn với nhau bằng cầu nối disulíĩd Đđ là hai chuỗi nặng giống nhau (trọng lượng phân tử 55.000 - 70.000 MW) và hai chuỗi nhẹ giống nhau (trong lượng phân tử khoảng 23.000) eả hai chuỗi nặng,nhẹ đều cố vùng c tận cùng hằng định (C) và vùng N - tận cùng thay đổi (V) Đoạn thay đổi nhiều của vùng V của các chuỗi nặng và nhẹ xoán vào nhau trong thể cấu tạo ba chiều tạo thành vị trí liên hợp chịu trách nhiệm về liên tác động đặc hiệu với kháng nguyên Kháng thể cđ một trong 5 lớp của chuỗi nặng (y, a, d, e) và một trong hai typ

chuỗi nhẹ ( k và Ầ) mối typ của chuỗi nhẹ cđ thể được phối hợp với mỗi lớp của chuỗi nặng Khoảng gần 60% gbobulin miễn dịch người cố chuỗi nhẹ K và 40% cố

chuỗi nhẹ A Độ 10 triệu tính đặc hiệu kháng thể khác nhau tồn tại trong một cá

thể nào đó.

Các lớp globulin miến dịch

A - Globululin miễm dịch M (IgM) IgM được cấu tạo từ 5 đơn vị globulin miễn dịch cơ bản giống nhau Các đơn vị này được nối với nhau bởi cầu nối disulíĩd và một polypeptid nhỏ đã biết là ẹhuỗi J Trọng lượng phân tử của IgM vào khoảng

900.000 Phân tử IgM được tạo chủ yếu ở trong mạch và trên bề mặt của lympho

bào B và bình thường không qua được rau thai Kháng thể IgM cd từ sớm trong các đáp ứng miễn dịch; Kháng nguyên carbohydrat như bản chất nhốm máu kích thích IgM.

1105

B Globulin miễn dịch A (IgẢ) IgA cố trong máu và nồng độ tương đối cao trong

nước bọt, sữa non, nước mắt và các chất bài tiết của phế quản, ống dạ đày - ruột

ỉgẢ huyết thanh là một đơn vị globulin miễn dịch đơn trong khi bài tiết IgA được

tạo thành từ hai đơn vị nối với nhau bằng chuỗi J Một phân tử có trọng lượng

phân tử 70.000 MW được gọi là thành phần bài tiết gắn vào đoạn Fc Cần phải vận chuyển IgA vào lòng các tuyến ngoại tiết và tạo sức đề kháng với sự phá huỷ

của enzym Việc bài tiết IgA đổng một vai trò quan trọng trong đề kháng của vật

chủ, chống lại nhiễm virus và vi khuẩn bằng cách ức chế vận chuyển của vi khuẩn qua viêm mạch.

c Globulin miễn dịch G (IgG) là một đơn vị globulin miễn dịch đơn cđ trọng lượng phân tử là 150.000 chiếm khoảng 85% tổng globulin miễn dịch huyết thanh IgG được phân phối trong dịch ngoài tế bào và là globulin miễn dịch duy nhất có thể qua nhau thai một cách bình thường IgG gắn bổ thể qua thụ thể Fc cổ trong

vùng hằng định của chuỗi nặng IgG gắn vào bề mặt của tế bào và vi khuẩn và sau

đố những vật này bị thực bào hoặc bị giết chết bởi các tế bào độc tế bào.

D Globulin miễn dịch E (IgE) IgE cổ trong huyết thanh với nồng độ rất thấp là

một đơn yị globulin miễn dịch đơn trong chuỗi nặng Gần 50% bệnh nhân bị bệnh

dị ứng có tăng IgE trong huyết thanh IgE là chất gây mẫn cảm da hay kháng thể

phản ứng bởi tác dụng của việc gắn với các tế bào bốn Liều tác động đặc hiệu giữa kháng nguyên và IgE gắn trên bề mặt của tế bào bốn dẫn đến sự phđng thích các sản phẩm viếm như histamin, leukotrien, protease và các yếu tố hoá hướng động Các chất trung gian này cố thể gây co thắt phế quản, dãn mạch, co thắt cơ trơn và hoá tụ tập các tế bào miễn dịch và viêm khác.

E Globulin miễn dịch D (IgD) IGD cố trong huyết thanh với nồng độ rặt thấp

như một đơn vị globulin miễn dịch dơn cơ bản của chuỗi nặng IgD thấy trên bề mặt của đa số lympho bào B cùng phối hợp với IgM và ở đố, cố thể dùng làm thụ thể kháng nguyên.

Gác gen globulin miễn dịch

Các gen mã hoá cho các phân tử globulin miễn dịch chuỗi nhẹ và nặng trải qua những sắp xếp lại trong các ADN của tế bào B dẫn đến việc tổng hợp và biểu hiện của nhổm rất khác nhau của phân tử globulin miễn dịch Việc sáp xếp lại dòng của các gen globulin miễn dịch trong các tế bào B thường được dùng để xác định dòng của nhiềư bệnh bạch cầu và u lymího

Các test của globulin mỉễn dịch

Trị giá của globulin miễn dịch có thể tăng cao hay giảm thấp trong một số lớn

bệnh tăng gamma globulin, dấu hiệu globulin miễn dịch huyết thanh tăng nhất là typ đdn dòng, là giới hạn cho chẩn đoán Trong các bệnh khác như bệnh gan mạn tính, nhiễm khuẩn mạn tính hay trạng thái viêm chưa rõ nguyên nhân, tăng đa

1106

dòng của globulin miễn dịch thường là tình cờ hay chưa rõ ý nghĩa Nếu suy giảm

miễn dịch còn nghi ngờ trong khi có nhiều vi khuẩn tái phát, việc đo globulin miễn

dịch huyết thạnh là một test chủ yếu về chức năng tế bào B và tương bào Trong suy giảm miễn dịch mắc phải như trong AIDS, cố thể thấy rất nhiều nhiễm khuẩn tái phát, với tăng nghịch thường các globulin miễn dịch.

Cố thể đo kháng thể và globulin miễn dịch bằng ba cách: (1 ) Xác định chất lượng và số lượng các globulin miễn dịch huyết thanh (2) Xác định hàm lượng ngưng kết tố hồng cầu đồng loại và; (3) Xác định hàm lượng kháng thể sau khi gây miễn dịch bằng độc tố uốn ván, độc tố bạch cầu hay vaccin ho gà: Phương pháp thứ nhất kiểm nghiệm sự cố mặt của globulin miễn dịch huyết thanh nhưng không kiểm nghiệm được đầy đủ chức năng của globulin miễn dịch Phương pháp thứ hai kiểm nghiệm kháng thể chức năng hiện cố trong huyết thanh của hầu hết các cá thể như một hậu quả của sự tiếp xúc với nhiễm khuẩn hay với các chất của nhổm máu Phương pháp thứ ba xét nghiệm hoạt độ kháng thể chức năng trong huyết thanh sau khi gây miễn dịch cđ định trước Trong nhiều bệnh, các test lâm sàng của miễn dịch kháng thể thường hay được dùng là điện di protein, miễn dịch điện di và xác định số lượng globulin miễn dịch.

Miễn dịch điện di và đỉện di protein

Điện di protein là một sàng lọc để đo lường bán định lượng các protein khác nhau trong dịch của cơ thể người, thường là trong huyết thanh hay nước tiểu Các protein được phân lập bằng điện trong một băng cellulose acetat trên cơ sở điện

lực trong albumin, a\, CC2, p và globulin Nồng độ tương đối của globulin, mà bao

gồm như tất cả globulin miễn dịch, được xác định bằng các thuốc nhuộm màu protein Test này thường được xác định để sàng lọc các bệnh tăng quá mức hay

suy giảm globulin miễn dịch

Miễn dịch điện di dùng để phân lập các lớp globulin miễn dịch đặc hiệu trọng dịch cơ thể Thí dụ, huyết thanh được tách ra bằng điện di và rồi cho phản ứng với kháng huyết thanh tương ứng chống trực tiếp IgG, IgA hay IgM Kết quả mẫu đạt được cho phép nhận biết được các globulin miễn dịch bất thường như protein u tuỷ (M) Phương pháp này cũng còn được dùng để phân biệt tăng đơn dòng hay đa dòng trong globulin miễn dịch Đây chỉ là bán định lượng và như vậy không thể dùng xác định trị giá globulin miễn dịch một cách chính xác như trong bệnh macroglobulin máu Waldenstrom.

Kỹ thuật tương tự khác gọi là điện di cố định miễn dịch cố một qui mô rộng thay thế miễn dịch điện di Với kỹ thuật này, protein huyết thanh được phân tách bằng điện di trong gel và rồi đưa miễn dịch tại chỗ bàng kháng huyết thanh đơn đặc hiệu Các protein không kết tủa được rửa sạch và các băng kết tủa miễn dịch còn lại được phát hiện bàng nhuộm màu protein Phương pháp này cố lợi là kết

1107

quả nhanh hơn và tính giải quyết cđ vẻ cao hơn khi co các trị giá thấp của chuỗi globulin miễn dịch đờn dòng Khi điện di protein bình thường nhưng nều nghi ngờ một protein M thì cả miễn dịch điện di hay điện di cố định miễn dịch của cả huyết thanh và nước tỉểu cô đặc cần tiến hành vì những test này cổ độ nhậy lớn hơn.

Định lượng globulin miễn dịch: Khuếch tán xuyên tâm và kỹ thuật đo độ đục

Xác định định lượng trị giá IgG, IgA và IgM trong huyết thanh cđ thể dùng kỹ thuật khuếch tán xuyên tâm Những giếng tròn cắt trên một bàn gel cố thấm một kháng huyết thanh đặc hiệu trực tiếp chống một lớp globulin miễn dịch đơn của người Bán kính hay đường kính của vòng tròn kết tủa tỷ lệ với nồng độ của globulin miễn dịch huyết thanh Trị giá chính xác globulin miễn dịch được xác định bằng cách so sánh đường kính của 1 huyết thanh không biết với đường kính của chuẩn globulin miễn dịch với trị giá đã biết.

Xác định nồng độ huyết thanh của IgM, IgG và IgA cố thể một cách chính xác

và nhanh bằng cách đo độ đục Phương pháp này sử dụng một dụng cụ đo độ đục sinh ra bởi liên tác dụng của phức hợp globulin miễn dịch và kháng globulin miễn dịch; Phương pháp này nhanh hơn phương pháp khuếch tán xuyên tâm và thường được dùng để đo một phổ rộng của các protein huyết thanh Việc đo trị giá globulin miễn dịch đơn thuần không phân biệt được các globulin miễn dịch đơn dòng như các phương pháp điện di miễn dịch hay điện di cố định miễn dịch.

Trị giá IgE không được công nhận dùng trong lâm sàng và trị giá IgE phải được đo bằng những kỹ thuật nhậy cảm hơn như xét nghiệm miễn dịch phổng xạ hay xét nghiệm miễn dịch gắn men (enzyme-linked-immunossay).

Những bệnh sản xuất quá múc globulin miễn dịch (bệnh dòng gamma)

Bệnh gamma đơn dòng bao gồm các thể bệnh trong đố cố sự tăng sinh mất cân đối của dòng đơn tế bào globulin miễn dịch chuỗi nặng chuỗi nhẹ đồng nhất hai phần tử hoàn toàn ,dẫy acid amin của vùng biến thiên (V) là cố định và chỉ một

typ ( k hay X) của chuỗi nhẹ được sản xuất Bệnh đa dòng gamma hậu quả của sự

tầng sinh của nhiều dòng tế bào B dẫn đến táng lan tràn globulin miễn dịch.

Bệnh đơn dòng gamma biếu hiện không chắc chắn

Chấn đoán được đặt ra tìm thấy một globulin miễn dịch đồng nhất (đdn dòng),với hoặc chuỗi K hoặc chuỗi A nhưng không phải cả hai, trong miễn dịch điện di huyết thanh Tỷ lệ mắc của globulin miễn dịch đồng nhất tăng lên theo

tuổi và cố thể đến 3% ở những người 70 tuổi hoặc già hơn Cũng độ 1/3 cá thể bị

bệnh đơn dòng gamma có vẻ lành tính sẽ có thể phát triển thành ác tính dòng lympho, bệnh thoái hoá tinh bột hay đa u tuỷ Chưa có điều trị đặc hiệu ngoại trĩí

theo dõi liên tục tình trạng tăng sinh lympho Nguy cơ thúc đẩy quá trình phát triển những rối loạn ác tính là 33% ở 20 năm Các thông số gợi ý một tiên lượng tốt của bệnh đơn dòng gamma bao gồm: (1) Nồng độ globulin miễn dịch đồng nhất thấp hơn 2g/dl; (2) Không tăng đáng kể nồng độ của globulin miễn dịch đồng nhất

từ lúc cố chấn đoán; (3) Không giảm nồng độ globulin miễn dịch so với bình thường; (4) Không cđ chuỗi nhẹ đồng nhất trong nước tiểu; (5) Hematocrit và mồng độ albumin huyết thanh bình thường.

Đa u tllỷ (Xem thêm chương 12 )

Bệnh này được đặc trưng bằng sự sản xuất quá mức và trải rộng kháp của các tương bào ác tính trên khắp tuỷ xương Các tế bào u tuỷ đôi khi biểu thị phân tử của tế bào B ban đầu hay dòng đơn nhân tuỷ Hiếm thấy các u tương bào ngoài xương Thường gặp thiếu máu, tăng calci máu, tăng khả năng nhiễm khuẩn

và đau tuỷ xương Việc chẩn đoán dựa vào sự cố mặt của những điểm dưới đây: (1) Những dấu hiệu quang tuyến của tổn thương tiêu xương hay loãng xương lan toả; (2) Sự hiện diện của globulim miễn dịch đồng nhất trong huyết thanh (protein

u tuỷ) hay là typ đơn của chuỗi nhẹ trong nước tiểu (protein Bence Jones trong nước tiểu )và (3) Thấy tương bào bất thường thâm nhiễm trong sinh thiết tuỷ xương (xem chương 12) Cố trên 20% tương bào trong tuỷ xương cđ thể phân biệt chắc chắn sớm u tụy với bệnh MGUS Cổ một mối liên quan gần gũi giữa tỷ lệ mắc typ globulin miễn dịch trong u tuỷ và nồng độ globulin miễn dịch liên quan trong huyết thanh bình thường Đố là IgG >IgA >IgD >Ig u tuỷ IgM không tìm thấy trong tất cả kết qủa thực tế Điều trị u tuỷ xương còn nhiều khố khăn và rất hiếm, hay đúng hơn là chưa bao giờ khỏi được.

Macroglobuiin-máu Waldenstrom

Macroglobulin-máu Waldenstrom được đặc trưng bằng sự tầng sinh tế bào lympho bình thường cố những nét đặc biệt hình thái của cả tế bào B và tương bào Những tế bào này bài tiết rá macroglobulin đồng nhất (IGM) cđ thể phát hiện bằng miễn dịch điện di Chuỗi nhẹ đơn dòng cđ trong 10% các trường hợp Biểu hiện lâm sàng phụ thuộc vào đặc tính lý hoá của macroglobulin Hiện tượng Raynaud và tắc mạch ngoại biên thường là do cố protein không hoà tan lạnh Xuất huyết võng mạc, giảm thị lực và suy giảm thần kinh tạm thời thường đi kèm với huyết thanh cđ độ quánh cao Tạng chảy máu hay thiếu máu huyết tán cđ thể xấy

ra khi macroglobulin phối hợp với các yếu tố đông máu hay gắn trên bề mặt hồng cầu.

Tháỉ hoá dạng tinh bột

Thái hoá dạng tinh bột là một nhốm những rối loạn biểu hiện chức năng cơ quan suy yếu do thâm nhiễm tổ chức các sợi nhỏ protein không hoà tan hoặc

protein phức hợp với các poỉysaceharid Sự thay đổi trong thành phần các sợi nhỏ

cố thể có liên quan rộng rãi với các triệu chứng lâm sàng (bảng 17-1) Dạng tinh

bột ở thể tiên phát hay cùng với tăng tương bào trong tuỷ xương hoặc các tổ chức lympho Các sợi nhỏ protein trong các thực thể này thường gồm các globulin miễn dịch chuỗi nhẹ hay các đoạn chuỗi nhẹ đặc biệt là vùng V Thể này của dạng tinh bột được gọi là AL.

Protein không phải globulin miễn dịch (AA) là phần hợp thành chủ yếu của các

sợi dạng tinh bột được tạo thành thứ phát sau nhiều tuần (viêm cốt tuỷ, lao), viêm

nhiễm, viêm khớp dạng thấp, bệnh Hodgkin, viêm ruột vùng carcinom tế bào thận, bệnh phong và nghiện ma tuý, tiêm chích tĩnh mạch) Thoái hoá dạng tinh bột hệ thống di truyền phối hợp với sốt Địa Trung Hải cđ tính chất gia đình gồm

cố protein AA (protein không phải globulin miễn dịch) Protein này là dẫn xuất từ chất phản ứng giai đoạn cấp SAA (Serum amyloid-assoiated - huyết thanh liên quan dạng tinh bột)

Các triệu chứng và dấu hiệu của thâm nhiễm dạng tinh bột cố biên quan đến hoạt động suy giảm của cơ quan mắc bệnh (như hội chứng thận hư, suy thận mạn tính, bệnh cơ tim, rối loạn dẫn truyền tim, kém hấp thu ruột, tắc ruột, hội chứng đường hầm cổ tay, lưỡi dầy, bệnh thần kinh ngoại biên, suy cơ quan cuối (end iOrgan)của các tuyến nội tiết, suy hô hấp,tắc thông khí và suy giảm mao mạch với bầm máu),Thoái hoả dạng tinh bột do sự lắng đọng /32-itticroglobulin ở các khớp

và xương thấy ở những bệnh nhân thẩm phân máu kéo dài Bảng 17-1 liệt kê các

cơ quan đặc biệt liên quan với từng typ của dạng tinh bột.

Chẩn đoán thoái hoá dạng tinh bột dựa trên sự nghi vấn, tiền sử gia đình và tồn tại kéo dài nhiễm khuẩn hay ốm đau yếu mệt Làm sinh thiết (lợi, thận, trực tràng) hay các vật phẩm phẫu thuật để chẩn đoán Dạng tinh bột gắn thuốc nhuộm đỏ Congo vào tổ chức và phát huỳnh quang màu táo xám với tỉa cực tím Sinh thiết kim nhỏ mô mỡ vùng dưới da bụng là một phương pháp đơn giản và đáng tin cậy để chẩn đoán thoái hoá dạng tinh bột hệ thống thứ phát.

Điều trị các V ' dạng tinh bột khu trú bằng cắt bỏ ngoại khoa Đây không phải

là hiệu quả thoái hoá dạng tinh bột hệ thống và thường là tử vong trong vòng 1-3 năm Bệnh nhân cố tiến triển suy thận cố thể thẩm phân cđ thời gian sống thêm trung bình dưới 1 năm và thường tử vong do xâm lấn ngoài thận của thoái hoá dạng tinh bột toàn thể Điều trị bệnh cổ khuynh hướng tạo được lui bệnh tạm thời hay làm chậm tiến triển của bệnh nhưng không chắc quá trình chuyển hoá đã thành lập bị thay đổi Bệnh nhân bị thoái hoá dạng tinh bột do loạn tương bào cố thể tạm thời đáp ứng với điều trị melphalan và prednison Colchicin thường dùng trong sót Địa Trung Hải cố tính chất gia đình Điều trị sớm và đầy đủ các nhiễm khuẩn sinh mủ có thể phòng ngừa được thoái hoá dạng tinh bột thứ phát.

Bảng 17.1 Sắp xếp các thoái hoá dạng tinh bột

• Typ lâm sàng Vị trí thường gặp lắng đọng

TÍnh chất gia đình Bệnh lý đa thằn kinh dạng

nhiễm tinh bột(di truyền tính trội, Bồ Đào Nha)

Các sỢi thần kinh ngoại biên, nội tạng.

Sốt Địa Trung Hải có tính chất gia đình(di truyền lặn)

Gan, lách, thận, thượng thận.

Toàn thể Tiên phát Lưõi, tim, ruột, xưổng và cơ trơn,

dây thần kinh, da, các dây chằng.

Phối hộp vói loạn tương bào Gan, lách, thận, thượng thận Thứ phát (nhiễm khuẩn, viêm

nhiễm V.V .)

Bất cứ vị trí nào.

Khu trú Liken thoái hoá dạng tinh bột Da.

Tuyến nội tiết liên quan (như carcinom tuyến giáp)

Cơ quan nội tiết (tuyến giáp).

(1)Theo Stites DP, Terr AL, Paslow (đã được phép) trong sách: Basic and clinical immunology, 8th

ed Appleton Lange 1994.

Bệnh của chuỗi nặng (a, y 3 ju)

Đây là những rối loạn hiếm gặp trong đó frotein huyết thanh và nước tiểu bất thường là một phần của chuỗi nặng a,y hay ỊU đồng nhất Biểu hiện lâm sàng của

u lympho thường điển hình hơn đa u tuỷ và thường không cố tổn thương huỷ hoại xương Bệnh của chuỗi gamma biểu hiện như một rối loạn tăng sinh lyinpho giống như các bệnh tự miễn hay như bệnh cảnh ác tính hệ lympho Bệnh của chuỗi

a thường phối hợp với ỉa chảy nặng và thâm nhiễm lá thành của tiểu trường với

nhiều tương bào Bệnh của chuỗi ft thường phối hợp với bệnh bạch cầu mạn tính

dòng lympho.

MIỄN DỊCH TẾ BÀO

CÁC TẾ BÀO THAM GIA MIỄN DỊCH

Sự phát triển của các lympho T và B

Lympho bào tác động qua lại với các kháng nguyên thông qua các thụ thể đặc hiệu và do đó khởi phát các đáp ứng miễn dịch, ỏ loài chim, tồn tại hai dòng

lympho băo, một dòng bắt nguồn từ tuyến ức tham gia văo câc đâp ứng miễn dịch

tế băo; câc tế bẳ bắt nguồn từ túi Fabricius tham gịa văo câc đâp ứng khâng thể

Ổ loăi cố vú, lympho băo T giống như câc tế băo bắt nguồn từ tuyến ức của loăi chim vă lympho băo B (tế băo bắt nguồn từ tuỷ xương) giống như câc tế băo bắt nguồn từ túi Fabricius.

Cả lympho băo T vă B đều bắt nguồn từ tế băo tiền thđn hay tế băo dòng (stem) trong tuỷ xương Tiền thđn của tế băo T đi đến tuyến ức, ở đđy chúng phât triển một văi đặc điểm chức năng vă bề mặt tế băo của tế băo T trưởng thănh Câc clon của tế băo T tự phản ứng được loại trừ vă sau đđ tế băo T phản ứng khâng nguyín trưởng thănh đi đến câc 1110 lympho ngoại biín vă đi văo quần thể của câc lympho băo cđ đời sống dăi để ròi tâi lưu thông từ mâu đến bạch huyết.

Sự thuần thục (chín mùi) của tế băo B cđ những giai đoạn không phụ thuộc khâng nguyín vă phụ thuộc khâng nguyín Sự thuần thục không phụ thuộc bao gồm sự phât triển từ câc tế băo tiền thđn trong tủy xương qua tế băo B trinh nguyín (tế băo chưa bị trình diện với khâng nguyín trước đố) thấy cổ trong mô lympho ngoại biín Sự sản xuất vă thuần thục của tế băo B trinh nguyín lă một quâ trình liín tục xẩy ra ngay cả ở những động vật trưởng thănh Sự thuần thục khâng nguyín phụ thuộc xẩy ra theo sau tương tâc của khâng nguyín với tế băo B trinh nguyín Sản phản cuối cùng của sự phât triển tế băo B cố trí nhớ đăi lưu hănh vă tương băo băi tiết số lượng phong phú khâng thể đặc hiệu Tế băo B thuần thục ở ngoại biín tìm thấy chủ yếu ở câc nang tiín phât vă câc trung tđm mầm của hạch bạch huyết vă lâch.

Câc dưới quần thế tế băo T

Câc lympho băo T lă không đồng nhất về đặc trưng bề mặt tế băo (bảng 17-2)

vă về câc đặc điểm chức năng ít nhất có 4 dưới quần thể tế băo T hiện đê được

công nhận.

A Tể băo T hỗ trợ - giúp đỡ (Helper - indicer - T cells ) Những tế băo năy giúp

tăng cường sản xuất tế bảo tạo khâng thể từ lympho băo B sau khi tương tâc với khâng nguyín Tế băo giúp đỡ T cũng tăng cường sản xuất tế băo T hiệu lực lăm trung gian cho độc tế băo Những chức năng rất khâc nhau của câc tế băo T năy

có thể phản ânh nhiều giai đoạn phât triển khâc nhau hoặc lă dòng duy nhất hoặc

lă tâch biệt của câc lympho băo năy Mới đđy, hai dưới tập hợp của tế băo T giúp

đỡ đê được phđn lập trín cơ sở câc mẫu sản xuất cytokin Câc dưới tập hợp được gọi lă tế băo T giúp đỡ typ 1 (ThD sản xuất interleukin 2 vă interferon gamnxa; vă

tế băo T giúp đỡ typ 2 (Th2) sản xuất interleukin - 4-5 vă - 6 Câc dưới tập hợp năỳ của tế băo giúp đỡ có vai trò quan trọng trong đấu tranh chống nhiễm khuẩn

vă trong sự phât sinh đâp ứng dị ứng với câc dị nguyín.

B.Tế băo Tđộc tí băo hay tể băo Tgiết (Cytotoxic or Killer T cells) Những tế băo

này được sinh ra sau khi các tế bào T thuần thục tương tác với một số kháng nguyên như các kháng nguyên cđ trên bề mặt các tế bào lạ Các tế bào này chịu trách nhiệm thải trừ cơ quan ghép và giết chết các tế bào bị nhiễm virus và một vài tế bào khối u.

C.Tê bào Tngăn chặn (T Cells suppressor).

Những tế bào này ngăn chặn sự tạo thành tế bào tạo kháng thể từ những lympho bào B Tế bào T ngăn chặn được coi như những tế bào điều hoà để điều chỉnh sự tạo thành kháng thể Miễn dịch qua trung gian tế bào ( như trải bỏ mảnh ghép cơ quan ) cũng được điều chỉnh bởi các tế bào ngăn chặn.

D Tê bào T gây ngăn chặn (T cells inducer-suppressor) Những tế bào này, cố

kháng nguyên bề mặt tế bào giúp đỡ (chứ không phải tế bào ngăn chặn) tãng cường sự phát triển của các tế bào T ngăn chặn

Phân lập các dưới quần thế tế hào T bằng kháng thế đơn dòng

Các kháng thể đơn dòng của dưới quần thể tế bào T được sản xuất bàng cách miễn dịch hoá con vật với tế bào T của người và sau đố trộn tế bào lách súc vật với

tế bào u tuỷ của chuột để phát triển dòng tế bào u phức hợp (hybridoma) Dòng tế bào u phức hợp này bài tiết kháng thể đơn dòng mà cđ thể nhận biết các kháng nguyên bề mặt tế bào chung cho tất cả mọi tế bào T của người (bảng 17-2).

Bảng 17-2 Kháng nguyên bề mặt chọn lợc được phát hỉện kháng thể

đơn dòng trên tế bào B và T

c d 2 Leu-5 Toàn bộ tế bào T đánh dấu các tế bào giết tự nhiên

c d 3 Leu-4, 0KT3 Kháng nguyên phối hộp TcR.

c d 4 Leu-3, T4 Tế bào T gây giúp đổ thuần thục.

CDs Leu-2, T8 Tế bào T ngăn chặn độc tế bào

CD19 b 4 Toàn bộ tế bào B đánh dấu

CŨ25 Tac Một chuỗi trong thụ thể ỈL-2 thấy trên tế bào T

hoạt hoá và một số tế bào B và tế bào giết tự nhiên CD45RA 2 H 4 Tế bào T "thuần nhất" CD4 và

CDs; một số tế bào B và đơn nhân.

Thuật ngữ cụm biệt hoá - CD (cluster of differentiation) được dùng để phát hiện các typ lympho bào khác nhau Lympho bào nhuộm với kháng thể đơn dòng huỳnh quang được đếm bằng kính hiển vi hay máy đến tế bào Khoảng độ 75% lympho bào máu ngoậi vi của người bình thường là tế bào T; 50% là tế bào T tạo

giúp đỡ và 25% là tế bào T ngăn chặn hay độc tế bào.

Thay đổi số lượng hoặc tỷ lệ của các dưới tập hợp tế bào T rất khác nhau gặp trong rất nhiều hoàn cảnh lâm sàng khác nhau Thí dụ tỷ lệ của tế bào giúp đỡ /ngán chặn (H/S) ở người khỏe mạnh vào khoảng 1,6 - 2,2 Trong nhiễm virus cấp, tỷ lệ này nhất thời hạ xuống cả hai như là kết qủa của hạ tỷ lệ tế bào giúp đỡ / tạo và tăng tỷ lệ tế bào ngăn chặn/độc tế bào Trong AIDS và các nhiễm khuẩn liên quan HIV, tỷ lệ H/S hầu như luôn sớm bị giảm (cố thể không hồi phục) đo tác dụng huỷ hoại của loại virus hướng lympho bào này Trong số các áp dụng lâm sàng khác nhau của việc đếm các tế bào này cố chẩn đoán một vài suy giảm miễn dịch, xác định phenotyp của các bệnh bạch cầu và u lympho và việc giám sát những thay đổi miễn dịch sau ghép cơ quan.

Cytokin

Nhiều chức năng của t ế bào T được trung gian bởi cytokin Đố là những yếu tố thể dịch được bài tiết bởi các lympho bào trong số nhiều tế bào khác Cytokin đựợc bài tiết khi tế được hoạt hoá bởi kháng nguyên hay các cytokin khác Bảng 17-3 liệt kê một số mẫu cytokin và các chức năng của chúng Ị

Các cytokin co thể được sáp xếp theo chức năng thành các nhổm phù hợp các hoạt động chính của chúng:

1- Hoạt động thúc đẩy và làm trung gian tính miễn dịch tự nhiên như IL-1 ,

IL-6, interferon (IFN) - y và IL- 8.

2- Hoạt động trợ giúp viêm do dị ứng như IL-4 nố tác động thúc đẩy sản xuất IgE, IL-3, -4, -9 và -10 tác động đẩy mạnh sự sinh trưởng tế bào bđn và IL- 3, IL- 5 và yếu tố kích thích dòng đại thực bào hạt Yếu tố này thúc đẩy

sự sinh trưởng của bạch cầu ái toan.

3- Hoạt tính điều hoà lympho bào như IL-10 (sản xuất bởi tế bào T giúp đỡ

T h 2 và IFN-y được sản xuất bởi tế bào T giúp đỡ T h 1.

4- Hoạt động tác động như yếu tố sinh trưởng tạo máu (IL-7 và GM-y CSF) Mạng lưới phức tạp này của tương tác của cytokin vận hành để điều chỉnh

và điều hoà chức năng tế bào làm tạo cho vật chủ cđ thể sống thêm trong một môi trường thù địch.

Về mật điều trị, cytokin được dùng theo kinh nghiệm vừa để đánh giá chức năng miễn dịch vừa để chữa bệnh Thụ thể của IL-2 lưu hành trong máu và là phương tiện của kích thích miễn dịch toàn thể IL-2 khi phối hợp với lympho bào

bản thân được thử dùng trong điều trị chống ung thư ở những bệnh nhân được

chọn lọc với những kết qủa hạn chế Hiện nay đã cố Aldesleukin và được chấp nhận để điều trị di căn carcinom tế bào thận ở người lớn.

Bảng 17.3 Hoạt động và nguồn gốc chinh của các cytokin chọn lọc

Cytokin Nguồn gốc

ỉế bào đầu tiên

Hoạt động sinh vật đầu tiên.

IL-1 Các đại thực bào Trung gian miễn dịch và chất trung gian viêm,

chất phản ứng pha cấp, tăng đáp ứng miễn dịch.

IL-2 Lympho bào T Thúc đẩy hoạt động và sinh trưỏng lympho bào

T.

IL-3 Lympho bào T Yếu tố sinh trưỏng tạo huyết, "yếu tồ' kích thích

đa dòng".

IL-4 Lympho bào T Yếu tố sinh trưỏng tế bào bón, T và B lympho

bào, IgE thúc đẩy chuyển isotyp.

IL-5 Lympho bào T Yếu tố sinh trưỏng tế bào B, thúc đẩy sản xuất

IgA, thúc đẩy sinh trưỏng và biệt hóa bạch cầu

TNF Đại thực bào, lympho bào T, tế

bào bón, tế bào giết tự nhiên

Hoạt động gối lên vói IL-1 ,nhưng còn thêm hoạt động chống u

Hoạt động chống virus, chống u, chất hoạt hoá đại thực bào, nâng cao hoạt tính của lympho bào độc tể bào và tế bào giết tự nhiên GM-CSF Lympho bào T, nguyên bào xơ,

tế bào nội mô

Yếu tố tăng trưởng cho các dòng tế bào hạt, đại thực bào và bạch càu ái toan, chất hoạt hoá hiện tượng thực bào trung tính, nâng cao tính độc tế bào qua trung gian ái toan, thúc đẩy phóng thích histamin của bạch cầu ái kiềm.

T bị mẫn cảm của tế bào B thành tế bào bài tiết kháng thể và tế bào T giết dưới dạng một số loại tế bào khác Trong tất cả các tương tác tế bào-tế bào này, tế bào

T nhận biết các kháng nguyên lạ trên bề mặt của tế bào đích phối hợp với các kháng nguyên bề mặt tế bào khác mà đã được mã hoá bởi phức hợp gen hoà hợp

tổ chức chủ yếu của tế bào không phải là T Các tế bào T cố thụ thể bề mặt tế bào

ít nhất nhặn biết được hai phân tử khác nhau, một chỗ nhận biết gắn vào bất kỳ kháng nguyên lạ đơn độc (virus, vi khuẩn ) và chỗ kia gắn vào kháng nguyên hoà hợp tổ chức chủ yếu Một thí dụ về "sự nhận biết sđng đôi" nàỳ được thấy trong khi giết tế bào đích nhiễm virus bởi tế bào T tiêu tế bào Tế bào T tiêu tế bào lấy từ người được miễn dịch với một virus cho sản sẽ giết tế bàổ đích đã bị nhiễm virus nếu tế bào đích còn mang cùng kháng nguyên hoà hợp tổ chức như vật chủ đã được miễn dịch.

Cấu trúc của các thụ thể kháng nguyễn tế bào T và của các gen ghi mã các glycoprotein này đã được xác định Cấu trúc nhận biết kháng nguyên là một phức

hợp hai phân tử: một chứa chuỗi biến thiên avhịi hay y và ơ, một chứa phân tử T3 (CD3) một hình thái Các gen ghi mã chuỗi p có tính tương đồng với các gen

globulin miễn dịch Việc xắp xếp lại dòng của gen thụ thể tế bào T tiếp diễn trong khi sự phát triển tế bào T để sinh ra các dạng khác nhau cho sự nhận biết kháng nguyên bằng phương cách tương tự như của gen globulin miễn dịch trong tế bào

B Gen thụ thể tế bào T thường được dùng để phân lập bệnh bạch cầu tế bào T, u lỵmpho và bệnh u sùi dạng nấm, một loạt tân sinh ác tính của da.

Lympho bào B

Tế bào B biểu thị nhiều lớp khác nhau của phàn tử bề mặt (bảng 17-2) Đa số

tế bào B biểu thị cả IgM và IgD trên bề mặt đã đều xuất phát từ tế bào tỉền B, chủ yếu thấy ở trong tụỷ xương Tế bào tiền B chứa IgM trong bào tương nhưng không biểu thị globulin miễn dịch bề mặt Bệnh nhân bị giảm gammaglobulin máu liên kết nhiễm sắc thể X cho thấy hay ngừng phát triển ở giai đoạn tế bào tiền B Phần lớn các bệnh nhân bị giảm gammaglobulin máu mắc phải cố bloc chuyển tiếp từ tế bào B trưởng thành đến tương bào Như vậy đa số các bệnh nhân mác bệnh này cố số lượng bình thường tế bào B trưởng thành nhưng giảm số lượng tương bào.

Tế bào B thường được phân lập bằng các tế bào đánh dấu bề mặt khác cho vào các globulin miễn dịch Nhưng chất đánh dấu tế bào này bao gồm thụ thể của đoạn của đoạn Fc globulin miễn dịch, kháng nguyên đặc hiệu tế bào B CD 19 và CD20, kháng nguyên bề mặt mã hoá bởi vùng di truyền HLA-D ở người (bảng 17-2) Tất cả tế bào B thuần thục mang globulin miễn dịch bề mặt chính là thụ thể kháng nguyên đặc hiệu Vai trò chính yếu cửa tế bào B là biệt hoá thành tương bào bài tiết kháng thể Tuy vậy, tế bào B vẫn cố thể phổng thích cytokin và hoạt động như tế bào trình diện kháng nguyên.

Các tế bào khác tham gia vào đáp úng miễn dịch

A Đại thực bào Đại thực bào được tham gia vào việc tiêu hoá, chế biến và trình

diện kháng nguyên đặc biệt trong tương tác với lympho bào Chúng đóng một vai

trò quan trọng trong việc phối hợp tác động của lympho bào T và B trong việc tạo

ra các đáp ứng miễn dịch Thêm nữa, chúng là những tế bào tác động đối với một

số typ miễn dịch với khối u.

B Tể bào NK (tế bào giết tự nhiên - natural killer) Các tế bào lympho này, thường cd liên quan gián tiếp với dòng tế bào T, cđ thể giết chết một phổ rộng các

tế bào đích Chúng được nhận biết bởi sự hiện diện của kháng nguyên bề mặt đặc hiệu và các thụ thể Fc Nhiều tế bào NK biểu hiện như các lympho hạt lớn Vai trò của chúng trong bảo vệ vật chủ cđ lẽ là giết chết các tế bào nhiễm virus và các tế

bào u không cố mẫn cảm trước và không có sự hạn chế MHC.

CÁC TEST MIẾN DỊCH TÊ BÀO

Gác kỹ thuật xác định tế bào T và B của người

A.TẽbàoB

Những đặc điểm bề mặt tế bào thường thấy trên tế bàờ B nhưng không thấy trên tế bào T bao gồm: (1) Globulin miễn dịch bề mặt dễ phát hiện; (2) Những kháng nguyên đặc hiệu (CD 19, CD20); (3) Thụ thể ở đoạn Fc của globulin miễn dịch đã được ngưng tập hay đã được phức hợp với kháng nguyên; (4) Các kháng nguyên DR (bảng 17-2).

Các dấu ấn bề mặt này được phát hiện bằng kháng thể đơn dòng liên hợp với các íluorochrome khác nhau hoặc bằng kính hiển vi hoặc bằng lưu tốc ký tế bào (flow cytometry).

B Tế b ào T

Dấu ấn tế bào T bao gồm các kháng nguyên bề mặt được phân lập bằng kháng thể đơn dòng đặc hiệu Kháng huyết thanh đơn dòng đã được dùng cả trong miễn dịch nhuộm huỳnh quang lẫn trong thử nghiệm độc tế bào in vitro để phân lập dưới tập hợp tế bào T (bảng 17-2) Tế bào T cũng được phát hiện trong các cắt đoạn tổ chức hay trong hỗn hợp kháng thể đánh dấu - enzym mà sẽ phát màu khi

ủ với cơ chất sinh màu Gần 75% lympho máu ngoại biên người là tế bào T, và trên 20% là tế bào B Số còn lại là tế bào ĨSÍK.

c Lưu tốc ký tễ bào

Lưu tốc ký tế bào là những dụng cụ đo đúng đán kích thước, tỷ trọng và nhiều màu sắc của kháng thể miễn dịch huỳnh quang đơn dòng trên lympho bào người Hàng nghìn tế bào cố thể được phân tích một cách riêng biệt sự hiện diện của các thông số ngay tức thì Phương pháp này cải thiện một bước lớn lao về độ chính xác, tốc độ nhanh và đúng đắn trong phân lập các tế bào T và B ở người trong các xét nghiệm lâm sàng.

Những thủ thuật thử nghỉệm mĩễn dịch qua trung gian tế bào hay chức năng tế bào T

A Thử test da Tính miễn dịch qua trung gian tế bào có thể định lượng bằng

cách đánh giá tính phản ứng da sau khi tiêm trong da một loạt các kháng nguyên

mà con người thường hay bị mẫn cảm (như streptokinase, streptodornase, dẫn xuất protein tinh khiết, nấm trichophyton, nấm dermatophyton hay nấm Candida) Tiêm trong da 0,1 ml đậm độ theo yêu cầu của test sẽ thấy một vùng dày cứng và mẩn đỏ tối đa ở giờ thứ 24 và 48 Phản ứng dương tính thay đổi kích thước với các kháng nguyên đặc biệt nhưng thường tối thiểu là 10 mill đường kính Mất dị ứng (anergy) hoặc mất phản ứng da với tất cả chất thường dùng này cho thấy cố suy giảm miễn dịch qua trung gian tế bào Test da quá mẫn chậm phụ thuộc vào phức hợp tương tác của tế bào T^thực bào và các chất phản ứng miễn dịch khác; Do vậy không cố khả năng đáp ứng nên không xác lập một cách đặc hiệu thiếu hụt của một typ tế bào đặc biệt.

B Kích íhích in vitro cúc lympho bào máu ngoại biên hằng các chất gây phân bào (mitogen) hay kháng nguyên.

Lympho bào T được chuyển thành nguyên bào trong lúc ủ thời gian ngắn với các chất gây phân bào như phytohemagglutinin hay nhắc lại các kháng nguyên in vitro Hoạt động của tế bào T có thể xác định định lượng bằng cách theo dõi sự tiếp nhận 3H- thymidin được cho vào trong môi trường nuôi Cấy Sự tiếp nhận

3H- thymidin in vitro của lympho bào máu ngoại biên người chỉ rõ chức năng tế

bào T và liên hệ rõ rệt với những biểu hiện khác của miễn dịch qua trung gian tế

bào như các test da đo bằng hiện tượng quá mẫn chậm Test chức năng này có thể

phát hiện những bất thường của tế bào T mặc dù số lượng tế bào bình thường hay giảm nhẹ, đặc biệt trong theo dõi ghép tuỷ xương hay các bệnh suy giảm miễn dịch bẩm sinh Việc kích thích lympho bào của người nhận ghép hay lympho bào của người cho (phản ứng lympho bào hỗn hợp) là một test còn bàn cãi trong việc xác định hoà hợp tổ chức, nhất là trong ghép thận và tuỷ xương.

CÁC ỨNG DỤNG CỦA CÁC TEST TÊ BÀO B VÀ T

C ác bệnh suy giảm m iễn dịch

Thiểu sản tuyến ức thường phối hợp với giảm nặng số lượng tế bào T của máu ngoại biên Mặt khác, sự thiếu vắng tế bào B trong máu thường thấy trong hạ gammaglobulin máu liên kết nhiễm sắc thể giới tính X, giảm thiểu nặng cả tế bào Bvà T thấy trong bệnh suy giảm miễn dịch phối hợp nặng Định typ tế bào B và T trong máu cổ thể giúp cho chẩn đoán các bệnh này trong độ tuổi rất trẻ Bệnh nhân nhiễm HIV và đặc biệt bị hội chứng suy giảm miễn dịch mắc phải (AIDS) bị

giảm số lượng tế bào T và giảm tỷ lệ tế bào T giúỵđỡ/T ngần chặn.

Các bệnh tăng sinh lympho

Tăng nhiều số lượng lympho bào máu ngoại biên, mang globulin miễn dịch của lớp chuỗi nặng đơn và typ chuỗi nhẹ biểu thị một tình trạng tăng sinh đơn dòng tế bào Lympho bào trong máu của hầu hết các bệnh nhân bị bệnh bạch cầu mạn tính dòng lympho và u lympho không phải Hodgkin cố liên quan đến máu cho thấy bất thường này Mặt khác, tăng lympho bào thứ phát sau nhiễm virus, vi khuẩn thường phối hợp với một tỷ lệ phàn trăm bình thường của tế bào B và việc phân phối thường lệ của các lớp globulin miễn dịch trên bề mặt tế bào.

Bệnh bạch cầu thể lympho có thể được phân loại bằng xác định phenotyp tế

bào B và T, cùng mối liên quan với tiên lượng, và đôi khi cả cho điều trị Việc giảm sát các dưới nhổm tế bào T khác nhau cũng thường được dùng để theo dõi các bệnh nhân sau ghép cơ quan.

Các bệnh suy giảm miễn dịch

Những bệnh suy giảm miễn dịch chủ yếu bao gồm những rối loạn bẩm sinh và mắc phải của miễn dịch thể dịch (chức măng tế bào T) Đa số các bệnh này hiếm gặp và từ lâu đã được xác định cố tính di truyền, gặp chủ yếu ở trẻ em.

Phân loại

Một vài rối loạn suy giảm miễn dịch gây bệnh ở người trưởng thành và nặng sẽ được bàn luận ở dưới đây Phân loại của Tổ chức Y tế Thế giới về các rối loạn suy giảm miễn dịch thường hay gây bệnh hơn cho người lớn bao gồm:

1 - Suy giảm miễn dịch biến thiên thông thường (xem dưới)

2 - Suy giảm chọn lọc IgA (xem dưới)

3 - Suy giảm miễn dịch liên kết nhiễm sắc thể giới tính X cố tăng IgM

4 - Suy giảm miễn dịch cổ globulin huyết thanh bình thường hay tăng globulin miễn dịch máu.

5 - Suy giảm miễn dịch với ư tuyến ức.

6 - Hội chứng suy giảm miễn dịch mắc phải (AIDS) (xem dưới).

SUY GIẢM MIẾN DỊCH BIẾN THIÊN THÔNG THƯỜNG

Lúc bắt đầu thường điển hình ở cuối tuổi vị thành niên hay ở đầu tuổi trưởng thành Tăng tính nhạy với các nhiễm khuẩn sinh mủ là dấu hiệu xác nhận bệnh

mà nếu như không điều trị sẽ dẫn đến viêm xoang tái phát và viêm phổi tiến trỉên đến dãn phế quản Người bệnh cũng cố thể phát triển hội chứng giống bệnh ỉa chảy mỡ với ỉa chảy, ỉa ra mỡ, kém hấp thu, bệnh ruột mất protein và gan lách to.

Cổ thể thấy viêm khớp typ phối hợp với giảm gammaglobulin huyết và các bệnh tự miễn Trị giá IgG huyết thanh thường thấp hơn 250mg/đl Trị giá IgA và IgM huyết thanh thường gần binh thường Hạch bạch huyết cđ thể to lẽn ở những

bệnh nhân này, mặc dù sinh thiết lại cho thấy giảm rõ rệt tương bào Các u hạt không bã đậu hoá thường thấy ở trong lách, gan, phổi hay ở da Đây là một xu hướng tăng phát triển u tân tạo tế bào B, carcinom dạ dày, và ung thư da.

Nguyên nhân của giảm gammaglobulin máu toàn bộ trong tuyệt đại đa số bệnh nhân suy giảm miễn dịch biến thiên thông thường là một sai lạc của tế bào B nội tại trong sản xuất kháng thể ở một số ít bệnh nhân? sự hoạt động tế bào T ngăn chặn tăng lên đã ức chế tế bào B hoặc hoạt động của tế bào T giúp đỡ không đây

đủ để giúp tế bào B tạo kháng thể cũng đã được xác nhận Con số tuyệt đối tế bào

B ở máu ngoại biên trong đa số bệnh nhân là bình thường, mặc dù sự thiếu hụt tế bào cơ bản Một dưới tập hợp những bệnh nhân này cđ suy giảm miễn dịch tế bào

T đi đôi với số lượng tảng của tế bào CD8 hoạt hoá, lách to và giảm sút tính quá mẫn typ chậm Hiện nay, việc điều trị cũng giống như của giảm gammaglobulin máu bẩm sinh bằng cách truyền tĩnh mạch 300 - 500mg/kg globulin miễn dịch hàng tháng Việc điều chỉnh liều lượng và khoảng cách tiêm truyền dựa trên cơ sở đáp ứng lâm sàng và trị giá IgG huyết thanh ở trạng thái bền vững Việc điều trị như vậy cố hiệu quả hạ thấp tần suất (hay phòng ngừa) nhiễm khuẩn cố thể đe doạ tính mạng Điều quan trọng là cần xác định chẩn đoán chắc chắn vì giá tiền hàng năm của tiêm truyền cố thể lên quá 20.000 - 30.000 đô la.

SUY GIẢM CHỌN LỌC GLOBULIN MIỄN DỊCH A

Suy giảm chọn lọc IgA là một rối loạn suy giảm miễn dịch tiên phát hay gặp nhất và được đặc trưng bằng sự thiếu vắng IgA trong huyết thanh với trị giá bình thường của IgG và IgM Tần suất mắc bệnh vào khoảng 1/700 - 1/500 cá thể Một

số trường hợp suy giảm IgA có thể thuyên giảm tự phát Khi suy giảm dưới lớp

IgG2 phối hợp với suy giảm IgA, thường gặp hay bị nhiễm khuẩn tái phát Đôi khi hội chứng giống ỉa chảy mỡ cố thể phối hợp với suy giảm IgA đơn độc Điều trị

bằng globulin miễn dịch có trên thị trường là vô hiệu, vì IgA và IgM chỉ có một

lượng nhỏ trong các sản phẩm này Thường xuyên truyền huyết tương (cđ chứa IgA) là mạo hiểm vì kháng thể kháng IgA cố thể phát sinh gây phản ứng phản vệ toàn thân hay bệnh huyết thanh.

HỘI CHỨNG SUY GIẢM MIỄN DỊCH MẮC PHÁI (AIDS)

AIDS là nhiễm mạn tính loại virus làm suy giảm miễn dịch (HIV) gây tổn hại

đe doạ tế bào T« Ngoài giảm CD4 (tế bào T giúp đỡ) còn cố tăng CD8 (tế bào T ngăn chặn/độc tế bào) mà đa số những tế bào này co phenotyp độc tế bào

Chức năng tế bào B bị tổn thương, do vậy rất nhiều cá thể bị nhiễm HIV bị giảm globulin gamma máu rõ rệt và những bệnh nhân AIDS thiếu đáp ứng bình thường với những kháng nguyên khi gây miễn dịch (tiêm chủng) Tự kháng thể và phức hợp miễn dịch lưu hành trong máu đều cđ Phần lớn cá thể bị nhiễm cố tiến triển dàn dần từ khoẻ mạnh đến bị bệnh phải trong qua nhiều năm yếu tố quyết

định về miễn dịch của định mệnh lâm sàng ở người bị nhiễm HIV hiện còn chưa được biết.

Trong AIDS, các miễn dịch cho thấy một suy giảm nặng cố chọn lọc chức năng

và số lượng lympho bào T cùng với giảm nhẹ số lượng lympho bào B Người bệnh thường bị vô ứng (anergy) Các test in vitro về chức năng tế bào T máu ngoại biên

như chức năng đáp ứng táng sinh với các kháng nguyên và các chất gây phân băo

thường bị giảm nặng hoặc không cổ Số lượng tuyệt đối lympho bào bị giảm nặng (thườnglà <500 tế bào//il) và tỷ lệ của tế bào T ngăn chặn/độc tế bào thường thấp

rõ rệt hơn bình thường Mặc dù suy yếu tế bào T trong nhiễm HIV là hậu quả của

sự huỷ hoại tế bào CĐ4 bởi virus, thì những cơ chế khác làm suy yếu tế bào T và làm mất đáp ứng miễn dịch cũng đều hoạt động Những thay đổi miễn địch thấy ở những người huyết thanh dương tính chưa cố triệu chứng gì thì thường là không

rõ rệt như những bệnh nhân AIDS.

SUY GIẢM MIỄN DỊCH THỨ PHÁT

Suy giảm miễn dịch tế bào T, miễn dịch kháng thể hoặc cả hai thường là phối hợp với nhiều bệnh Hai thí dụ của giảm miễn dịch thứ phát sau các bệnh sẽ được bàn luận dưới đây.

Suy giảm miễn dịch liên quan với bệnh sarcoỉd

Suy giảm miễn dịch phối hợp với bệnh sarcoid đặc trưng bởi suy giảm một

phần chức náng tế bào T, trong khi chức năng tế bào B bình thường hoặc tăng Người bị bệnh sarcoid thường là tương đối không phản ứng với tiêm trong da các kháng nguyên thông thường Tuy nhiên, sự thiếu vắng hoàn toàn của phản ứng da

là thường xuyên Một phản ứng dương tính với dẫn chất protein tinh khiết thường thấy trong khi bị nhiễm trực khuẩn lao cấp Trị giá globulin miễn dịch bình thường hoặc tăng cao và sự tạo kháng thể đặc hiệu nối chung là bình thường.

Suy giảm miễn dịch liên quan với bệnh Hodgkin

Chức năng tế bào T bị suy giảm từ vừa đến nặng cùng với chức năng tế bào B bình thường rất hay gặp trong bệnh Hodgkin Chỉ 10-20% bệnh nhân bị bệnh Hodgkin cđ phản ứng da với các kháng nguyên thông thường so với 70-90% ở nhổm chứng Nhiều bệnh nhân cho thấy đáp ứng giảm với kích thích lympho bào máu ngoại biên in vitro bằng phytohemagglutinin Globulin miễn dịch trong huyết thanh bình thường và sự tạo kháng thể đặc hiệu không bị ảnh hưởng trừ những trường hợp hấp hối.

Ý nghĩa lâm sàng của suy giảm miễn dịch qua trung gian tế bào trong bệnh Hodgkin thường khố đánh giá vì đa số bệnh nhân được điều trị bằng các chất cố tiềm năng ức chế miễn dịch Tuy nhiên thường xuyên bị nhiễm herpes zoster và

Cryptococcus CO lẽ cđ liên quan với tình trạng suy giảm miễn dịch phối hợp với bệnh chính.

Tự MIỄN DỊCH

Các bệnh tự miễn dịch không thể được giải thích bằng nguyên nhân hay cơ chế

đơn độc Sự tăng nhẹ các tự kháng thể diễn ra bình thường và cđ thể có vai trò

sinh lý trong tương tác tế bào, các lý thuyết chính về việc phát triển các bệnh tự miễn là:(l) phổng thích các kháng nguyên tồn đọng bình thường, (2) sự hiện diện của các clon bất thường, (3) kháng nguyên được phân phối giữa vật chủ và vi cơ quan, (4) tổn thương chức năng tế bào T giúp đỡ hay T ngăn chặn Tính nhậy cảm

di truyền cũng là một quyết định cố thể của các bệnh tự miễn Gần hết các bệnh

tự miễn cđ rất nhiều cơ chế của tự miễn được vận hành và nguyên nhân cơ bản chính xác còn chưa được biết đến.

Tự miễn qua trung gỉan fế bào

Một vài bệnh tự miễn qua trung gian tế bào T trở nên miễn dịch hoá đặc hiệu với các tổ chức tự thân Tế bào T giết hay độc tế bào được sinh ra bởi đáp ứng miễn dịch sai lạc này tấn công và làm hư hại các cơ quan đặc hiệu trong sự thiếu váng của tự kháng thể trong huyết thanh.

Hoạt động của tế bào T ngăn chặn bị giảm sút dẫn đến sự điều chỉnh đáp ứng

miễn dịch bị rối loạn và cổ thể khởi phát hoạt động quá mức của các cơ chế tự phản ứng khác Bị kịch miễn dịch trong các bệnh đặc hiệu hệ thống (đặc hiệu nhưng ở cơ quan) như bệnh lupút ban đỏ hệ thống cố thể là phần nào do cơ chế này.

Tự miễn dịch qua trung gian kháng thể

Nhiễm bệnh tự miễn được chứng tỏ là sự gây ra bởi tự kháng thể mà không cố tính tự miễn qua trung gian tế bào Bệnh thiếu máu tan máu tự miễn giảm tiểu cầu không rõ căn nguyên và hội chứng Goodpasture cđ vẻ như bị trung gian đơn độc bởi tự kháng thể trực tiếp chống các chất tạo thành màng tế bào tự thân Trong các bệnh này, kháng thể gắn vào màng tế bào, cố định bổ thể,và phản ứng viêm xảy ra sau đổ sẽ huỷ hoại nặng tế bào.

Sự hiện diện của kháng thể kháng thụ thể mà nổ cạnh tranh với hoặc tạo ra nhiều loại chất đối kháng sinh lý cho các thụ thể tế bào là một cơ chế tự miễn đặc hiệu trong vài bệnh Trong bệnh Graves (Basedon) các kháng thể đều hiện diện, gắn vào thụ thể TSH của tế bào tuyến giảp và do đổ kích thích sự sản xuất hormon tuyến giáp Trong những trường hợp cá biệt hiếm hơn của đái tháo đường typ I, kháng thể kháng thụ thể insulin gây tình trạng kháng insulin ở các tổ chức đích ngoại biên Trái lại kháng thể -kháng tế bào đảo thường thấy trong đái tháo

đường typ I gây suy giảm insulin bằng cách phá huỷ các tế bào đảo tụy Trong

bệnh nhược cơ nặng kháng thể kháng thụ thể acetỵlcholin của điểm tiếp nối thần kinh cơ ức chế sự dẫn truyền thần kinh-cơ và do vậy gây nhược cơ.

Bệnh phúc hợp miễn dịch

Trong nhổm này của bệnh (lupút ban đỏ hệ thống, viêm khớp dạng thấp,một vài thiếu máu huyết tán do thuốc, giảm tiểu cầu) các tổ chức tự thân bị tổn thương như "một người ngoài cuộc vô tội" Tự kháng thể không chống trực tiếp các thành phần tế bào của cơ quan đích mà chống lại hoặc các kháng thể tự nhiên hoặc khảng thể tạo thành gắn một cách không đặc hiệu vào các màng tự thân và

cố định bổ thể Sự gắn và hoạt hoá tiếp theo của các thành phần bổ thể gây một đáp ứng viêm tại chỗ dẫn đến tổn thương tổ chức.

CÁC BỆNH Tự MIỄN (xem thêm chương 18).

Việc chẩn đoán và điều trị các bệnh tự miễn đặc biệt được mô tả ở chương khác

trong sách này Tự kháng thể phối hợp với một số bệnh tự miễn có thể không,

tham gia vào quá trình sinh bệnh của các hư hại tổ chức nhưng là mục tiêu để thay cho các sản phẩm phụ viêm giáp trạng tự miễn và kháng thể kháng

thyroglobulin f

CÁC TEST PHÁT HIỆN Tự KHÁNG THỂ LIÊN QUAN VỚI CÁC BỆNH Tự MIỄN Các xét nghiệm tìm tự kháng thể cũng tương tự như những xét nghiệm phát

hiện kháng thể chống kháng nguyên lạ Có 4 phương pháp thường được áp dụng

trình bày dưới đây

Rất nhiều tự kháng thể là không đặc hiệu cho một thể bệnh nào đố (như kháng thể kháng nhân, yếu tố dạng thấp) Các test cho những tự kháng thể gần đây nhất rất hay được dùng khi chẩn đoán lâm sàng không chắc chắn trong đố một kết quả âm tính làm cho chắn đoán của một vài bệnh tự miễn không được chắc chắn Thí dụ một test kháng thể-kháng nhân âm tính làm cho chẩn đoán bệnh lupút ban đỏ hệ thống không được chắc chắn vì kháng thể này thấy trong huyết thanh của hơn 95% bệnh nhân bị lupút Sự phối hợp với bệnh của một số tự kháng thể được tđm tắt bảng 17-4.

Ngưng két kháng nguyên bề mặt hồng cầu

Hồng cầu (của người, cừu) đựợe ủ với acid tannic hay các hoá chất khác làm cho bề mặt tế bào trở nên”dính" Sau đđ hồng cầu được ủ với kháng nguyên đặc hiệu tinh khiết (như thyroglobulin)và kháng nguyên này được hấp thu trên bề mặt

tế bào Tế bào phủ kháng nguyên lơ lửng trong huyết thanh bệnh nhân và kháng thể được phát hiện bằng phản ứng ngưng kết hồng càu, các latex phủ kháng nguyên được thay thế cho hồng cầu trong các test cố định latex.

Bảng 17.4 Các tự kháng thể:Những liên quan VỐI các bệnh mô liên kết ^ )

Tình trạng

bệnh nghi ngờ Test

Phối hợp bệnh đầu tiên (độ nhậy, độ đặc hiệu)

Phối hợp các bệnh khác Chú thích

Hội chứng

CREST*2 >

Kháng thể kháng tâm động

CREST(70- 90% cao)

Xơ cứng bì (10-15%), bệnh Raynaud (10- 30%)

Trị giá dự đoán của test dương tính là> 95% cho xơ cứng bì hay bệnh liên quan (CREST, Raynaud) Chẩn đoán CREST trên lâm sàng Luput ban đỏ

hệ thống(SLE)

Kháng thể kháng nhân (ANA)

SLE (>95%, thấp)

Viêm khớp dạng thấp (30-50%) luput dạng đĩa, xđ cứng

bì (60%) luput do thuốc(100%) hội chứng Sjogren (80%), các íoại khác của bệnh viêm

Nhiều khi được dùng như một test sàng ỉọc:tesl(-) loại trừ chắc chắn SLE;tes(+) đang lúc không đặc hiệu/tăng lên sau test có thể là SLE Chuẩn độ không

có íiên quan đến hoạt tính của bệnh.

Kháng chuẩn kép ADN (anti-ds-ADN)

SLE (60-70%, cao)

Viêm thận do lupút, viêm khớp dạng thấp hiếm có,bệnh mô liên kết,thưòng có hiệu giá thấp

Trị giá dự đoán của test dương tính là >90% cho SLE nếu có ỏ chuẩn độ cao, một chuẩn độ hạ thấp

có thể iiên quan tối quá trình liên quan của bệnh thận Chuẩn độ thưòng có liên quan đến hoạt tính của bệnh

Kháng kháng thể

Smith(anti-Sm)

SLE(30-40%, cao)

Đặc hiệu SLE Một test dưộng tính có giá trị đích thực tăng lên sau test có thể ỉà SLE Test ít khi được chỉ định

Bệnh mô liên

kết hỗn hợp

(MCTD)

Kháng thể kháng Ribonucỉeo- protein (RNP)

Xổ cứng bì (20-30%, thấp), MCTD (95-100%, thấp)

SLE (30%) hội chứng Sjogren, viêm khớp dạng thấp (10%)lupút dạng đĩa (20-30%)

Một test(-) loại trừ ngay MCTD; test dương tính chuẩn độ cao, trong lúc không đặc hiệu, tăng lên sau test có thể là do MCTD

Các bệnh thấp khác, nhiễm khuẩn mạn, một số bệnh

ác tính, một số ngưòi khoẻ mạnh, ngưòi già.

Hiệu giá không có liên quan vỏi mức độ hoạt động của bệnh.

Xơ cứng bì Kháng thể

kháng Scl-70

Xơ cứng bì (15-20%,thấp)

Trị giá dự đoán của test dương tính là >95% đối vói

xơ cứng bì.

Hội chứng

Sjogren

Kháng thể kháng SS-A/Ro

Bệnh Sjogren (60-70%, thấp)

SLE (30-40%, viêm khỏp dạng thấp (10%), iupút da bán cấp, viêm mạch.

Dùng để tư vấn phụ nữ tuổi sinh đẻ bị bệnh mô liên kết

vì một test (+)thưòng phối hộp vói nguy cơ tuy thấp nhưng có thực là trẻ sơ sinh con của phụ nữ đó sẽ bị SLE và blôck tim bẩm sinh Bệnh u hạt

Wegener

Kháng thể kháng bào tướng bạch cầu trung tính (ANCA)

Bệnh u hạt Wegener (viêm mạch hoại tủ hệ thống) (56-96%, thấp)

Viêm cầu thận hình liềm hay các bệnh viêm mạch hệ thống khác (như viêm nút đa động mạch

Còn chưa rõ khả năng thử nghiệm này có phản ánh hoạt tính của bệnh hay không

(1) Được phép trích và sửa đối của Harvey, AM et al: The Principles and Practice of Medicine, 22nd ed Appleton and Lange, 1998 White RH, Robbins DL: Clinical significance and interpretation of antinuclear antibodies.West J.Med 1987;147:210,and Tan EM:Autoandibodies to nuclear antigens(ANA):Their immunobiology and medicine Adv Immunol 1982,33:167

(2) CREST: Nhiễm callci, hội chứng Raynaud, rối ỉoạn vận động thực quản, chứng xơ cúng chi và giãn mạch ngoại vi (Calcinocis, Raynaud phenomen, esophageal dysmotility, sclerodactyly and teleangiectasia)

-immunoassays-ELISA)

Kháng thể của nhiều kháng nguyên tổ chức khác nhau cđ thể được phát hỉện

dễ dàng bằng test ELISA Kháng nguyên đã chiết xuất ra và đã lam tinh khiết được cố định vào một hố lõm vi chuẩn độ hay những hạt bằng plastic Huyết thanh bệnh nhân được cho thêm vào và các protein dư thừa đã được loại bỏ bằng rửa và

ly tâm Một kháng thể thứ hai hợp với một enzym (như alkalin phosphatase) được cho thêm vào, cơ chất của enzym lúc ấy được cho vào và màu sắc tạo thành sẽ được đo bằng quang phổ kế Test này cũng cố thể được áp dụng để phát hiện kháng nguyên bằng cách để kháng thể trên bề mặt đĩa plastic Nghiệm pháp ELISA được áp dụng rất rộng rãi trong xét nghiệm lâm sàng.

Soi hiến vi miễn dịch huỳnh qùang

Kỹ thuật thường rất hay dùng để phát hiện kháng thể kháng nhân Một cát đoạn lạnh của gan chuột hay các cơ chất khác được cắt và đặt trên lam kính Huyết thanh bệnh nhân đặt trên lớp cắt đoạn và được rửa kỹ Để lên đố globulin miễn dịch của thỏ chống người liên kết với chất huỳnh quang (fluorescein) và rửa

sạch Kháng thể kháng nhân được gắn một cách đặc hiệu vào nhân và chất liên kết huỳnh quang gắn vào kháng thể người Tính huỳnh quang của nhân quan sát được bằng kính hiển vi huỳnh quang chỉ rõ test dương tính.

CỐ định bổ ỉhế

Kháng nguyên đặc hiệu, huyết thanh chưa biết cần xét nghiệm và bổ thể cũng tác động vào nhau Hồng cầu cừu được phủ bằng kháng thể kháng hồng càu cừu sau đố được cho thêm vàe hỗn hợp phản ứng trên trong 30 phút ở 37°c Hiện tượng tan hồng cầu cừu chỉ rõ là cổ bổ thể (dính vào bề mặt hồng cầu cừu) Thiếu vắng hiện tượng tan hồng cầu cừu cho thấy bổ thể đã được cố định bởi tương tác của kháng thể trong huyết thanh với kháng nguyên đặc hiệu Thiếu vắng hiện tượng tan là một test dương tính chứng tỏ sự hiện diện kháng thể đặc hiệu trong huyết thanh.

và các phức hợp miễn dịch lưu hành liên quan với các thuốc độc tế bào thường hay" được sử dụng trong một số bệnh Tất cả những mô hình này đều trực tiếp trên các triệu chứng vì những nguyên nhâncơ bận của các rối loạn này vãn còn chưa rõ.

DI TRUYỀN MIỄN DỊCH VÀ GHÉP

KIỂM SOÁT DI TRUYỀN CÙA ĐÁP ỨNG MIỄN DỊCH

Khả năng tăng một đáp ứng miễn dịch đặc hiệu dưới sự kiểm soát trực tiếp của các gen phối hợp chặt chẽ trên cùng nhiễm sắc thể với các gen cấu trúc của những kháng nguyên ghép chủ yếu Kháng nguyên ghép chủ yếu là những glycoprotein

bề mặt tế bào (tìm thấy trên hầu hết các tế bào của cơ thể); mà sẽ gây ra phản ứng thải bỏ ghép mạnh nhất khi các mô được trao đổi giữa hai thành viên của một loài đặc biệt Những phần tử này hoạt động để trình diện kháng nguyên với các tế bào cố thẩm quyền miễn dịch khác nhau, ỏ loài người, vùng di truyền là phức hợp

khảng nguyên bạch cầu người (human leucocyte antigen - HLA) vì các kháng

nguyên này được phát hiện trước tiên ở lympho bào máu ngoại biên Phức hợp bao gồm các kháng nguyên HLA -A, -B, -C, -DR và các kháng nguyên khác nữa, mỗi kháng nguyên lại cổ nhiều alen.