VAI TRÒ của THUỐC KHÁNG kết tập TIỂU cầu ở BỆNH NHÂN bị BỆNH ĐỘNG MẠCH CHI dưới

CHUYÊN ĐỀ TIẾN SĨ III Trần xuân thủy Tim mạch PGS.TS Đinh thị thu hương Giá trị số ABI vai trò Ticagrelor bệnh nhân bị bệnh động mạch chi mạn tính VAI TRÒ CỦA THUỐC KHÁNG KẾT TẬP TIỂU CẦU Ở BỆNH NHÂN BỊ BỆNH ĐỘNG MẠCH CHI DƯỚI ĐẶT VẤN ĐỀ Bệnh động mạch chi mạn tính (BĐMCDMT) tình trạng hẹp phần hay tắc hoàn toàn lòng động mạch chi kéo dài, nguyên nhân xơ vữa động mạch, dẫn đến giảm lượng máu tới phần chi động mạch chi phối Bệnh động mạch chi thường khởi đầu sau tuổi 40 tăng dần theo tuổi Nghiên cứu NHANES[1] điều tra Hoa kỳ từ năm 1999 -2000 cho thấy: tỷ lệ BĐMCDMT nhóm tuổi 40 – 49 0,9%; nhóm tuổi từ 50 -59 2,5%; từ 60 – 69 4,7%; tỷ lệ tăng lên 14,5% nhóm bệnh nhân > 70 tuổi Tính chung tỷ lệ chung bệnh quần thể dân số > 40 tuổi 4,3% Với tỷ lệ bệnh này, người ta ước lương có khoảng triệu người mắc bệnh toàn nước Mỹ, số cao so với nhóm bệnh động mạch vành đột quỵ nhồi máu não Và đến năm 2020 số ước lượng lên tới triệu người Đồng thuận TASCII năm 2007 ước lượng có khoảng 27 triệu người bị bệnh động mạch chi châu Âu Bắc Mỹ[2] Tử vong bệnh nhân bị bệnh động mạch chi chủ yếu biến cố tim mạch Sau năm theo dõi nhóm bệnh nhân đau cách hồi có 20% bệnh nhân bị NMCT đột quỵ không gây tử vong, 10 – 15% bệnh nhân bị tử vong (trong tử vong tim mạch chếm 75% nguyên nhân) Ở nhóm bệnh nhân bị thiếu máu chi mức độ trầm trọng tỷ lệ tử vong sau năm lên tới 25%, chủ yếu nguyên nhân tim mạch[2][3] Chính điều trị phòng ngừa biến cố tim mạch mục tiêu quan trọng hàng đầu bệnh nhân bị bệnh động mạch chi Trong chuyên đề tập trung trình bày vai trò thuốc kháng kết tập tiểu cầu nhóm bệnh lý NỘI DUNG 2.1 Chức kết dính, hoạt hóa, kết tập tiểu cầu Tiểu cầu tế bào máu nhân kích thước nhỏ, có đời sống tối đa khoảng 10 ngày Nó thực chất mảnh vỡ từ tế bào nhân khổng lồ có nguồn gốc từ tủy xương[4] Tiểu cầu có vai trò quan trọng, tham gia vào nhiều giai đoạn trình đông cầm máu: - Khi mạch máu tổn thương tiểu cầu kết dính vào lớp nội mạc, hoạt hóa, - kết tập lại, kết hình thành nút tiểu cầu Tiểu cầu hoạt hóa giải phóng yếu tố (ion canxi, phospholipid tiểu cầu – yếu tố tiểu cầu) làm kích hoạt thác đông máu huyết tương, - kết hình thành cục máu đỏ Tham gia vào trình co cục máu đông Trong phạm vi chuyên đề trình bày trình ngưng tập tiểu cầu, hình thành lên nút tiểu cầu, giai đoạn đầu quan trọng trình đông cầm máu 2.1.1 Kết dính tiểu cầu vào thành mạch tổn thương [5] Khi thành mạch máu tổn thương bộc lộ lớp nội mạc giàu collagen Các tiểu cầu lưu thông dòng máu đến kết dính với lớp collagen nội mạc thành mạch thông qua thụ thể có bề mặt tiểu cầu - Kết dính trực tiếp với collagen qua thụ thể glucoprotein VI Kết dính gián tiếp với collagen thụ thể glucoprotein Ib, V, IX (GpIb/V/IX) thông qua chất trung gian kết dính yếu tố von winllebrand 2.1.2 Hoạt hóa tiểu cầu: Sau kết dính vào lớp nội mạc mạch máu tiểu cầu nhanh chóng hoạt hóa tiết chất trung gian thromboxan A2 (TXA2), adenosindiphosphate (ADP)…, chất trung gian gắn vào thụ thể đặc hiệu tiểu cầu khác hoạt hóa chúng: - TXA2 tổng hợp tiểu cầu hoạt hóa từ acid arachidonic tác dụng men xyclooxygenase (COX) Sau tổng hợp, TXA2 khuyếch tán qua màng tế bào tiểu cầu dòng máu, gắn vào thụ - thể TPα TPβ màng tiểu cầu khác, hoạt hóa chúng [6] Adenosin diphosphate (ADP) tổng hợp dự trữ hạt đặc hiệu tiểu cầu Khi tiểu cầu hoạt hóa giải phóng hạt chứa ADP này, ADP khuyếch tán qua màng tiểu cầu vào dòng máu ADP chất trung gian gây ngưng tập tiểu cầu quan trọng Khi giải phóng vào máu gắn vào thụ thể P2Y1 P2Y12 màng tiểu cầu khác hoạt hóa chúng Receptor P2Y12 receptor quan trọng - việc hoạt hóa ngưng tập tiểu cầu qua vai trò ADP[7] Thrombin tạo nhanh chóng vị trí mạch máu tổn thương từ tiền chất prothrombin lưu hành máu Quá trình chuyển prothrombin thành thrombin kích hoạt ban đầu yếu tố tổ chức (tissue factor: TF) giải phóng từ vị trí mạch máu tổn thương Sau tạo Thrombin gắn vào thụ thể G- protein- linked protease – activated receptor - (PARs) bề mặt tiểu cầu[6], hoạt hoá chúng Phần lớn receptor TXA2, ADP, thrombin bề mặt tiểu cầu receptor gắn kết với protein G [8] Sự kết nối TXA2, ADP, thrombin với receptor PAR P2Y1 làm kích hoạt men phospholipase C, kết làm tăng lương ion canxi nội bào Sự gắn kết ADP với receptor P2Y12 làm ức chế men cyclic nucleotid phosphodiesterase, làm giảm lượng AMP vòng tiểu cầu 2.1.3 Kết tập tiểu cầu: - Sự gắn kết ADP, TXA2, Thrombin với thụ thể bề mặt tiểu cầu làm tăng canxi nội bào giảm AMP vòng tiểu cầu Kết cuối trình làm biến đổi tiểu cầu, làm hoạt hóa glycoprotein - gắn kết tiểu cầu IIb/IIIa ( αIIbβ3) nằm bề mặt tiểu cầu [8] Các glycoprotein IIa/IIIb glycoprotein quan trọng trình ngưng tập tiểu cầu Khi hoạt hóa có tác dụng kết dính tiểu cầu hoat hóa với thành mạch tổn thương, kết tập tiểu cầu hoạt hóa lại với thông qua cầu nối trung gian fibrinogen yếu tố von - winllebrand [9][10] Các tiểu cầu hoạt hóa kết tập lại với hình thành lên nút tiểu cầu, Đây giai đoạn quan trọng trình đông cầm máu Hình Mô hình trình kết hoạt hóa kết tập tiểu cầu 2.2 Thuốc kháng kết tập tiểu cầu 2.2.1 Cơ chế tác dụng phân loại 2.2.1.1 Cơ chế tác dụng: nhóm thuốc kháng kết tập tiểu cầu Các biến cố huyết khối động mạch xơ vữa khởi đầu với kiện bóc tách xói mòn mảng xơ vữa Tiếp theo biến cố kiện tiểu cầu đến kết dính vào lớp nội mạc động mạch tổn thương, hoạt hóa, kết tập lại, tiết nhiều chất trung gian hoạt hóa thác đông máu Quá trình hoạt hóa nvaf ngưng tập tiểu cầu đóng vai trò vô quan trọng trình hình thành huyết khối Như trình bày phần trên, trình kết dính , hoạt hóa kết tập tiểu cầu xảy chất trung gian hóa học, thông qua vai trò receptor glycoprotein có chức kết dính bề mặt tiểu cầu Các thuốc kháng kết tập tiểu cầu hoạt động sở ức chế receptor, glycoprotein kết dính bề mặt tiểu cầu, tác động đến trình sinh tổng hợp chất hóa học truyền tin của trình hoạt hóa ngưng tập tiểu cầu Hình Cơ chế tác dụng thuốc kháng kết tập tiểu cầu 2.2.1.2 Phân loại nhóm thuốc kháng kết tập tiểu • Nhóm ức chế thự thể P2Y12 (nhóm thienopyridine)[12] - ADP phóng thích từ tiểu cầu hoạt hóa vào máu, gắn vào thụ thể P2Y12 bề mặt tiểu cầu khác, hoạt hóa chúng cách mạnh mẽ Cơ chế hoạt động nhóm thienopyridine ức chế gắn kết ADP vào thụ thể P2Y12 bề mặt tiểu cầu, dẫn đến ức chế hoạt hóa • - tiểu cầu Các thuốc: Ticlopidine, clopidogrel, prasugrel Nhóm ức chế men cyclooxygenase (men COX)[13] Cơ chế tác dụng: Thromboxan A2 tổng hợp tiểu cầu hoạt hóa, tiết vào máu, hoạt hóa tiểu cầu khác Nhóm thuốc ức chế hoạt hóa tiểu cầu ức chế men COX (enzyme xúc tác tổng hợp thromboxan A2 từ acid arachidonic), làm ức chế tổng hợp thromboxan A2, • - có tác dụng ức chế hoạt hóa tiểu cầu Thuốc nhóm là: Aspirin Nhóm thuốc ức chế men phosphodiesterase[14] Cơ chế tác dụng: Kết việc ADP gắn kết thụ thể P2Y12 bề mặt tiểu cầu làm giảm lượng AMP vòng tiểu cầu, làm hoạt hóa tiểu cầu Cơ chế tác dụng thuốc ức chế enzyme phosphodiesterase (enzyme phân hủy AMP vòng), làm tăng lượng AMP vòng nội bào, có tác dụng ngược với tác vai trò hoạt hóa tiểu • - cầu ADP Thuốc nhóm dipyridamon Nhóm thuốc ức chế glucoprotein IIb/IIIa[15] Cơ chế: Kết cuối qúa trình hoạt hóa tiểu cầu hoạt hóa glucoprotein IIb/IIIa bề mặt tiểu cầu Khi glucoprotein hoạt hóa gắn kết tiểu cầu lại với thông qua cầu nối trung gian fibrinogen Thuốc ức chế glucoprotein IIb/IIIa ức chế việc gắn kết - tiểu cầu với nhau, ức chế trình ngưng tập tiểu cầu Thuốc nhóm này: tirofiban, eftifibatide, abciximab 2.3 2.3.1 Giới thiệu số thuốc kháng kết tập tiểu cầu hay dùng Aspirin Aspirin thuốc kháng kết tập tiểu cầu sử dụng rộng rãi Dựa liệu nghiên cứu 100 thử nghiệm lâm sàng bệnh nhân nguy tim mạch cao thấy rằng: điều trị aspirin làm giảm 15% tử vong nguyên nhân mạch máu làm giảm đến 30% biến cố mạch máu không gây tử vong[16][17] 2.3.1.1 Cơ chế tác dụng TXA2 tổng hợp tiểu cầu hoạt hóa từ acid arachidonic tác dụng men xyclooxygenase (COX1) có tiểu cầu Khi tổng hợp, TXA2 khuyếch tán qua màng tế bào tiểu cầu dòng máu, gắn vào thụ thể TPα TPβ màng tiểu cầu khác, hoạt hóa chúng Aspirin ức chế không đảo ngược enzym COX1, ức chế tổng hợp TXA2 ức chế hoạt hóa tiểu cầu Sự ức chế men COX1 xảy hoàn toàn với liều aspirin 75 -150 mg/ngày, liều lượng aspirin cần thiết điều trị bệnh huyết khối xơ vữa mạch máu[18] Prostacyclin (PG2) (được tiết từ tế bào nội mạc mạch máu có tác dụng giãn mạch ức chế kết tập tiểu cầu), số prostaglandin gây viêm khác (có nguồn gốc từ bạch cầu đơn nhân) sản suất từ tiền chất acid arachidonic tác dụng COX2 Với liều từ 10 - 100 lần cao liều ức chế COX1, aspirin ức chế thuận nghịch COX2 tạo tác dụng chống viêm, giảm đau, tăng đông máu[19] Do liều aspirin cần thiết phù hợp với mục tiêu kháng kết tập tiểu cầu không nên đạt tới mức liều cao 2.3.1.2 Dược động học Aspirin hấp thu nhanh qua dày ruột non, đạt nồng độ đỉnh máu từ 30 – 40 phút sau uống Tác dụng kháng tiểu cầu đạt vòng Ở dạng viên thuốc bọc tới 3-4 để đạt nồng độ đỉnh máu Do có thuốc dạng viên bọc mà cần có định cấp cứu phải nhai viên thuốc trước nuốt Sinh khả dụng thuốc đạt từ 40 – 50%[20] Sinh khả dụng có khả thấp số chế phẩm phóng thích chậm, môi trường PH cao, người có cân nặng lớn dẫn đến việc dùng liều thấp aspirin không tạo hiệu kháng tiểu cầu Mặc dù thời gian bán hủy thuốc 20 phút xong hiệu kháng kết tập tiểu cầu kéo dài hết quãng đời lại tiểu cầu Điều có aspirin ức chế không hồi phục men COX1 2.3.1.3 Liều aspirin tối ưu Các thử nghiệm lâm sàng đối chứng với giả dược cho thấy aspirin có tác dụng chống huyết khối sử dụng dài hạn với liều từ 50 mg- 100 mg, có liệu aspirin có hiệu với liều 30 mg/ngày[21] Ở liều 75 mg/ngày aspirin làm giảm nguy NMCT, tử vong bệnh nhân bị đau thắt ngực không ổn định bệnh mạch vành mạn tính[22][23], giảm nguy nhồi máu não tử vong bệnh nhân có thiếu máu não cục thoảng qua, giảm nguy nhồi máu não bệnh nhân bóc tách nội mạc động mạch cảnh[24] Đã có nhiều thử nghiệm lâm sàng nghiên cứu so sánh hiệu phòng ngừa biến cố mạch máu với liều aspirin khác Điển hình nghiên cứu CURRRENTOASIS (The Clopidogrel Optimal Loading Dose Usage to Reduce Recurrent Events/Organization to Assess Strategies for Ischemic Syndromes) Thử nghiệm tiến hành 25086 bệnh nhân bị hội chứng động mạch vành cấp Kết cho thấy sau 30 ngày điều trị liều aspirin 300mg/ngày 325 mg/ngày không hiệu liều 75 – 100 mg/ngày phòng ngừa biến cố nhồi máu não, NMCT tử vong tim mạch[25] Các nghiên cứu đối tượng bệnh nhân bị bệnh mạch máu não đưa kết luận tương tự Về tác động liều aspirin xuất huyết dày chảy máu khác: chứng biến cố chảy máu phụ thuộc vào liều dùng aspirin Tỷ lệ chảy máu dày liều 100mg/ngày thấp liều 300mg/ngày, tỷ lệ liều 300mg/ngày thấp liều 1200mg/ngày[26][27] Trong nghiên cứu CURRRENTOASIS 7, tỷ lệ chảy máu dày nhóm bệnh nhân dùng aspirin liều 75 – 100mg/ngày thấp liều 300- 325 mg/ngày[25] 2.3.1.4 Hiệu phòng ngừa huyết khối Hiệu aspirin chứng minh qua 100 thử nghiệm lâm sàng, hàng ngàn bệnh nhân với tất dạng bệnh xơ vữa động mạch, từ bệnh nhân nguy thấp đến bệnh nhân nhồi máu tim cấp, với thời gian dùng thuốc từ vài tuần đến nghiên cứu với thời gian theo dõi hàng chục năm Trên bệnh nhân bị hội chứng mạch vành cấp: Nghiên cứu In Second International Study of Infarct Survival (ISIS-2) dùng aspirin 165 mg/ngày bệnh nhân nghi ngờ NMCT cấp vòng 24 giờ, với thời gian dùng thuốc tuần Kết cho thấy aspirin làm giảm có ý nghĩa thống kê tử vong mạch máu, NMCT không gây tử vong, nhồi máu não không tử vong (23%, 49%, and 46%, tương ứng); chứng aspirin làm tăng chảy máu dày[28] Về hiệu phòng ngừa dài hạn bệnh nhân nguy cao: Có nhiều nghiên nghiên cứu sử dụng dài hạn aspirin để phòng ngừa biến cố tim mạch (NMCT, nhồi máu não, tử vong tim mạch) bệnh nhân bị bệnh mạch vành mạn tính, tiền sử NMCT, đau ngực không ổn định, đột quỵ… Kết cho thấy tỷ lệ giảm biến cố tim mạch bối cảnh lâm sàng khác thay đổi từ 20 -25% Tính toán cách cụ thể cho thấy với thời gian điều trung bình 30 tháng, aspirin phòng ngừa 50 biến cố mạch máu /1000 bệnh nhân đau thắt ngực không ổn định; 36 biến cố bệnh nhân có tiền sử NMCT, nhồi máu não, hay thiếu máu não thoảng qua[17] Trên người khỏe mạnh chưa bị bệnh, có nguy tim mạch mức độ trung bình: Một phân tích gộp cho thấy aspirin làm giảm 12% nguy biến cố mạch máu trầm trọng (RR=0,88; với CI95%: 0,82-0,94; p=0,004); giảm 18% nguy bị biến cố bệnh động mạch vành (RR, 0.82; 95% CI, 0.75-0.90; P,.0001) Hầu hết lợi ích aspirin giảm 23% nguy NMCT không tử vong (RR, 0.77; 95% CI, 0.67-0.89; P,.0001); không giảm có ý nghĩa tử vong tim mạch (RR, 0.95; 95% CI, 0.78-1.15; P= 50) Aspirin làm giảm 10% nguy nhồi máu não, nhiên khác biệt ý nghĩa thống kê (RR, 0.90; 95% CI, 0.80-1.01;p =0.08)[52] 2.3.1.5 Tác dụng phụ Việc cân hiệu phòng ngừa biến cố huyết khối với nguy chảy máu aspirin phụ thuộc vào bệnh nhân Do với bệnh nhân có nguy tim mạch thấp (VD nguy 3% năm) lợi ích từ việc phòng ngừa aspirin hẳn lớn nhiều so với nguy chảy máu đem lại • Tác dụng phụ dày ruột: Tác dụng phụ hệ dày ruột aspirin phụ thuộc vào liều thuốc sử dụng[29] Mặc dù dù dùng với liều thấp aspirin gây chảy máu trầm trọng, đặc biệt bệnh nhân bị tổn thương dày từ trước thuốc chống viêm khác vi khuẩn HP[30] Một thử nghiệm lâm sàng có đối chứng đánh giá nguy chảy máu dày sử dụng aspirin phòng ngừa biến cố tim mạch liều lượng khác Kết cho thấy với liều 75 mg/ngày aspirin làm tăng nguy chảy máu với OR=2,3(CI95%: 1.2-4.4), nguy với liều aspirin 150mg/ngày 300mg/ngày là: OR= 3.2 (95% CI, 1.7-6.5) OR=3.9( 95% CI, 2.5-6.3)[31] Một phân tích gộp thử nghiêm lâm sàng 95 000 bệnh nhân việc sử dụng Aspirin để phòng ngừa tiên phát biến cố tim mạch cho thấy: aspirin làm giảm 19- 36 biến cố NMCT không gây tử vong, làm tăng 16 -22 biến cố chảy máu lớn 1000 người năm Hiệu aspirin đột quỵ ý nghĩa thống kê (0,20/năm so với 0,21%/ năm; p =0,04), aspirin làm giảm nhẹ biến cố nhồi máu não lại làm tăng biến cố xuất huyết não [52] Khi sử dụng dài hạn, aspirin làm giảm tỷ lệ tử vong ung thư cách có ý nghĩa thống kê[53] Tỷ lệ tử vong NMCT không giảm, tỷ lệ tử vong chung nguyên nhân giảm cách có ý nghĩa (RR=0,94; CI 95%: 0,881,00)[54] 2.4.2 Kháng kết tập tiểu cầu phòng ngừa biến cố tim mạch bệnh nhân bị bệnh động mạch chi có triệu chứng 2.4.2.1 Aspirin • Khuyến cáo: Khuyến cáo AHA/ACC: Theo khuyến cáo hệp hội tim mạch trường môn tim mạch Hoa kỳ liệu pháp kháng kết tập tiểu cầu định để phòng ngừa biến cố tim mạch bệnh nhân bị bệnh động mạch chi có đau cách hồi (chỉ định nhóm I, mức chúng A) Trong đó: aspirin liều 75mg/ngày- 325 mg/ngày khuyến cáo với định nhóm I mức chứng A[51] Khuyến cáo hội lồng ngực Hoa Kỳ [46] định dùng aspirin liều 75 mg- 100mg/ngày nhũng bệnh nhân bị bệnh động mạch chi có triệu chứng với mức định nhóm I • Hiệu quả: Một phân tích gộp 287 thử nghiệm lâm sàng 135 000 bệnh nhân nguy tim mạch cao (trong có 43 nghiên cứu với 9214 bệnh nhân bị bệnh động mạch chi có triệu chứng) để đánh giá hiệu phòng ngừa biến cố tim mạch aspirin so với giả dược thuốc kháng kết tập tiểu cầu khác cho thấy: kháng kết tập tiểu cầu làm giảm tới gần ¼ biến cố tim mạch so sánh với giả dược Kết luận phân tích gộp điều trị dài hạn với aspirin với liều 75mg – 150 mg/ngày phương pháp an toàn hiệu phòng ngừa biến cố tim mạch tất nhóm bệnh (hội chứng mạch vành cấp, tiền sử NMCT, đột quỵ, bệnh động mạch chi dưới)[55] Một phân tích gộp khác đánh giá vai trò aspirin phòng ngừa tiên phát thứ phát biến cố tim mạch có so sánh với giả dược Trong phân tích gộp có 16 thử nghiệm lâm sàng phòng ngừa thứ phát (ở bệnh nhân bị bệnh mạch vành, bệnh động mạch chi dưới, bệnh động mạch cảnh có triệu chứng, với số lượng 17 000 bệnh nhân) Kết cho thấy nhóm bệnh nhân phòng ngừa thứ phát thì: aspirin làm giảm biến cố mạch máu trầm trọng (6,7%/năm nhóm dùng aspirin so với 8,2%/năm nhóm dùng giả dược, p< 0,0001); aspirin làm tăng xuất huyết não ý nghĩa thống kê, lại làm giảm nhồi máu não (2·08% so với 2·54%/năm, p=0·002) biến cố mạch vành (4·3% so với 5·3%/năm, p