MÔ BỆNH học và hóa mô MIỄN DỊCH BỆNH u mô đệm ĐƯỜNG TIÊU hóa

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI ĐỖ HÙNG KIÊN MÔ BỆNH HỌC VÀ HÓA MÔ MIỄN DỊCH BỆNH U MÔ ĐỆM ĐƯỜNG TIÊU HÓA CHUYÊN ĐỀ TIẾN SĨ HÀ NỘI - 2016 BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI ĐỖ HÙNG KIÊN MÔ BỆNH HỌC VÀ HÓA MÔ MIỄN DỊCH BỆNH U MÔ ĐỆM ĐƯỜNG TIÊU HÓA Cán hướng dẫn: PGS.TS Lê Trung Thọ Cho đề tài: “Nghiên cứu hiệu điều trị bệnh u mô đệm đường tiêu hóa ác tính Glivec (Imatinib) Bệnh viện K” Chuyên ngành: Ung thư Mã số: 62720149 CHUYÊN ĐỀ TIẾN SĨ HÀ NỘI - 2016 MỤC LỤC MỤC LỤC .3 TÀI LIỆU THAM KHẢO .3 DANH MỤC HÌNH ĐẶT VẤN ĐỀ 1 DỊCH TỄ HỌC VÀ NGUYÊN NHÂN .2 1.1 Dịch tễ học 1.2 Nguyên nhân yếu tố nguy .2 1.3 Sinh học phân tử mối liên quan với u mô đệm đường tiêu hóa 1.3.1 Đột biến KIT – KIT mutation 1.3.2 Đột biến PDGFR alpha 1.3.3 Đột biến gen kết điều trị Imatinib TẠO MÔ HỌC CỦA U MÔ ĐỆM ĐƯỜNG TIÊU HÓA 2.1 Nguồn gốc tế bào u 2.2 Các hội chứng kết hợp với u mô đệm đường tiêu hóa 10 2.3 Mô học sinh lý học tế bào kẽ Cajal (ICC: Interstitial Cell of Cajal) .12 2.3.1 Mô học .12 2.3.2 Sinh lý học tế bào kẽ Cajal 14 ĐẶC ĐIỂM MÔ BỆNH HỌC 14 3.1 Đại thể 14 3.2 Vi thể u mô đệm đường tiêu hóa 15 HÓA MÔ MIẾN DỊCH .20 KẾT LUẬN 28 TÀI LIỆU THAM KHẢO DANH MỤC HÌNH Hình 1.1 Sơ đồ đường truyền tín hiệu gen c-KIT PDGFRA Hình 1.2 Cấu trúc phân tử gen c-KIT PDGFRA Hình 2.1 Các lớp thành ống tiêu hóa phân bố loại ICC [23] 13 Hình 3.1 Đại thể khối u GIST dày 15 Hình 3.2 Hình ảnh vi thể nhuộm HMMD GIST tuýp tế bào hình thoi 16 Hình 3.3 Hình ảnh vi thể nhuộm HMMD GIST tuýp dạng biểu mô 17 Hình 3.4 Hình ảnh vi thể nhuộm HMMD GIST tuýp đa hình 18 Hình 3.5 Hình ảnh vi thể nhuộm HMMD GIST tuýp tế bào nhẫn 19 Hình 3.6 Hình ảnh vi thể nhuộm HMMD GIST tuýp hình dậu.19 ĐẶT VẤN ĐỀ U mô đệm đường tiêu hóa hay gọi u mô đệm dày- ruột (GastroIntestinal Stromal Tumors – GIST) khối u trung mô đường tiêu hóa có nguồn gốc từ tế bào thành ống tiêu hóa hay tế bào Cajai Bệnh chiếm khoảng 0,2% bệnh lý đường tiêu hóa, với tỷ lệ mắc bệnh khoảng 1,5/100.000 dân Theo thống kê, hàng năm Hoa Kì có khoảng 5000 ca mắc Trên giới, trước năm 1990, GIST thường chẩn đoán nhầm sarcoma phần mềm sarcoma trơn, sarcoma mỡ… tính chất tế bào vi thể loại giống Hiện nay, chẩn đoán u mô đệm đường tiêu hóa cần dựa vào triệu chứng lâm sàng, xét nghiệm cận lâm sàng nội soi ống tiêu hóa, chụp cắt lớp vi tính, chụp cộng hưởng từ ổ bụng, Xét nghiệm mô bệnh học nhuộm hóa mô miễn dịch tiêu chuẩn vàng để chẩn đoán bệnh Hơn nữa, thông tin kích thước đại thể khối u, vi thể khối u mức độ nhân chia đóng vai trò quan trọng nhằm phân độ mức độ nguy tái phát bệnh hệ thống phân độ nguy Đây sở giúp nhà lâm sàng xây dựng kế hoạch điều trị tiên lượng cho bệnh nhân Với tiến hiểu biết chế bệnh sinh u mô đệm đường tiêu hóa, xét nghiệm gen sinh học phân tử đóng vai trò quan trọng chẩn đoán điều trị tiên lượng bệnh Chính vai trò quan trọng xét nghiệm này, thực chuyên đề “Mô bệnh học hóa mô miễn dịch bệnh u mô đệm đường tiêu hóa” với mục tiêu: Chẩn đoán mô bệnh học u mô đệm đường tiêu hóa Hóa mô miễn dịch vai trò chẩn đoán u mô đệm đường tiêu hóa DỊCH TỄ HỌC VÀ NGUYÊN NHÂN 1.1 Dịch tễ học U mô đệm đường tiêu hóa (GIST) sarcoma mô mềm đường tiêu hoá Đây loại u trung mô ác tính thường gặp đường tiêu hoá, chiếm khoảng - 3% u ác tính dày ruột GIST xuất phát từ mặt dày ruột có khuynh hướng phát triển ống tiêu hoá Ngoài GIST khởi phát từ vị trí bên đường tiêu hoá mạc nối lớn, mạc treo ruột hay sau phúc mạc Đại phận GIST xuất phát từ dày chúng xuất phát từ ruột non, đại tràng thực quản GIST dày gặp nhiều với tỷ lệ 39 - 70%, ruột non 20 - 35%, đại tràng, mạc nối lớn - 15%, mạc treo ruột 9%, thực quản ≤ 5% Tại Mỹ hàng năm có khoảng 5000 trường hợp mắc Ở Pháp hàng năm số mắc 1000 trường hợp Theo báo cáo trung tâm lớn có khoảng 10 - 20 trường hợp mắc năm, chiếm 1% u ác tính đường tiêu hoá GIST gặp tuổi chủ yếu lứa tuổi trung niên cao tuổi, gặp lứa tuổi 40 Theo báo cáo SEER, tuổi trung bình chẩn đoán bệnh 63 với lứa tuổi hay gặp 60-69 tuổi Nam gặp nhiều nữ, tỷ lệ nam/nữ 1,2 - 2/1 1.2 Nguyên nhân yếu tố nguy Hiện người ta chưa biết nhiều yếu tố nguy u mô đệm đường tiêu hóa Một số trường hợp GIST xảy nhiều thành viên gia đình Tuy nhiên hầu hết xuất riêng lẻ nguyên nhân rõ ràng Trước năm 1998, người ta chưa hiểu biết nhiều bệnh, đặc biệt sinh học phân tử bệnh Từ phát đột biến gen KIT có liên quan đến bệnh, sinh học phân tử nguyên nhân gây bệnh làm sáng tỏ Cũng nhờ phát mang tính cách mạng này, phương pháp điều trị bao gồm thuốc TKIs đời làm thay đổi hẳn kết điều trị GIST Về mặt chế bệnh sinh, đa số GIST có chứa đột biến gen KIT chiếm tỷ lệ khoảng 80%, có biểu protein kinase KIT kích hoạt hoạt hoá liên tục Khoảng - 5% trường hợp GIST đột biến KIT có đột biến kích hoạt thụ thể tyrosine kinase có liên quan thụ thể yếu tố tăng trưởng nguồn gốc tiểu cầu α (platelet- derived growth factor receptor alpha – PDGFRA) Người ta dựa vào tyrosine kinase để chẩn đoán điều trị GIST Hình 1.1 Sơ đồ đường truyền tín hiệu gen c-KIT PDGFRA Nguồn: Lasota J and Miettinen M (2008), Clinical significance of oncogenic KIT and PDGFRA mutations in gastrointestinal stromal tumours, Histopathology 53(3), tr 245-66l Đến có gen phát có đột biến liên quan với GIST c-KIT PDGFRA (platelet-derived growth factor receptor, Alpha polypeptid) Khoảng 75-80% GIST có đột biến tiền gen gây ung thư c-KIT Các đột biến có hoạt tính hầu hất thường xảy exon 11 (khoảng 70%) tiền gen gây ung thư c-KIT (vùng sát màng tế bào), gặp exon (vùng sát màng tế bào), 13, 17 (vùng bào tương) 13, 17 (vùng bào tương) Gen nằm nhiễm sắc thể 4q12, mã hóa protein thuộc họ thụ thể tyrosine kynase (KIT) CD-117 (c-KIT) nhóm định kháng nguyên (epitope) cho KIT Khi gen đột biến dẫn đến bất thường thụ thể KIT, kết dẫn đến hoạt hóa liên tục tyrosine kynase tuýp III Sự hoạt hóa truyền tín hiệu KIT vào nhân tế bào làm tế bào tăng sinh không kiểm soát không vào đường chết theo chương trình (apoptosis) (hình 1.1) Đây sinh bệnh học chủ yếu GIST Tùy nghiên cứu, có khoảng 70-90% GIST có đột biến hoạt hóa gen cKIT Khoảng 20-25% đột biến gen c-KIT, số người ta thấy khoảng 8% có đột biến PDGFRA Sự kết cặp với yếu tố tế bào gốc (sterm cell factor) làm nhị trùng hóa cá protein bề mặt KIT làm hoạt hóa vùng gắn men kinaza bào tương, đồng thời phosphoryl hóa phần tyrosin Tiếp sau loạt phản ứng dây chuyền xảy làm hoạt hóa RAS, sau làm MAP, hoạt hóa MAP làm thay đổi bộc lộ gen tế bào chuyển tế bào từ pha G1 sang pha S Theo đường STAT, dẫn đến chép gen Theo đường AKT làm thay đổi phiên giải tổng hợp protein, chuyển hóa đưa tế bào vào đường chết theo chương trình Khi có đột biến gen làm thay đổi đường hoạt hóa, làm trình chép gen bị thay đổi dẫn đến rối loạn trình điều hòa, kiểm soát chu trình tế bào 1.3 Sinh học phân tử mối liên quan với u mô đệm đường tiêu hóa Trong năm gần đây, nhờ phát triển ngành sinh học phân tử, hiểu biết rõ sinh bệnh học, đặc biệt chế bệnh sinh đặc điểm bệnh học phân tử u mô đệm đường tiêu hóa Chính kiến thức bệnh học phân tử góp phần quan trọng việc chẩn đoán điều trị mô đệm đường tiêu hóa 1.3.1 Đột biến KIT – KIT mutation Những nghiên cứu giới năm gần GIST cho thấy có đến 95% u mô đệm đường tiêu hóa có bộc lộ mức protein bề mặt KIT có đến 80% trường hợp có đột biến gen KIT, từ kích hoạt đường tín hiệu tăng trưởng thông qua receptor KIT Ở tế bào bình thường, hoạt động hệ thống receptor KIT điều hòa trình tyrosine kinase ligand nội bào receptor KIT Hầu hết đột biến gen KIT (khoảng 75%) xảy exon 11, mã hóa cho phân tử protein domain nội bào receptor KIT Chính vậy, đột biến làm cho receptor trạng thái bị kích hoạt, kích thích tăng sinh tế bào thông qua đường tín hiệu KIT Ở số trường hợp khác, đột biến xảy vị trí đột biến exon 9, 13, 17 dẫn tới khác cấu trúc phân tử receptor KIT dẫn tới kiểm soát qua đường tín hiệu KIT Mối liên hệ đột biến gen KIT bộc lộ mức KIT protein (hay CD-117) GIST chưa thực tìm hiểu cách rõ ràng Một số trường hợp, trình dẫn truyền KIT bị rối loạn không thấy có đột biến gen KIT, đặc biệt trường hợp GIST trẻ em Các trường hợp thấy có bộc lộ mức protein KIT không tìm thấy đột biến gen KIT, tất trường hợp đáp ứng với Imatinib (Glivec) Có khoảng 4-5 % trường hợp GIST bộc lộ mức protein KIT, trường hợp này, xét nghiệm đột biến gen cần thiết để có chẩn đoán xác định: Nếu có đột biến gen KIT mà bộc lộ mức KIT – protein trình tín hiệu kích thích thông qua đường khác Người ta tìm thấy rằng, trường hợp đột biến gen KIT lại có đột biến gen RTK, PGGFRA Tuy nhiên có khoảng 10% số trường hợp GIST đột biến gen KIT đột biến gen PDGFRA Các trường hợp thường tổn thương đa ổ dày, tiến triển âm thầm giai đoạn tiền lâm sàng Ở giai đoạn di căn, thể KIT FDGFRA wild-type kháng với điều trị Imatinib, nhạy cảm với Sunitinib so với trường hợp GIST có đột biến 1.3.2 Đột biến PDGFR alpha Phần lớn trường hợp GIST đột biến gen KIT lại có đột biến RTK, PDGFRA Một nghiên cứu gần phân tích 1105 trường hợp GIST thấy có 7,2% trường hợp có đột biến PDGFRA, hầu hết số trường hợp đột biến gen KIT Tuy nhiên, đột biến FDGFRA không đặc hiệu, protein tham gia vào đường truyền tín hiệu PDGFRA bệnh lý bao gồm GIST, desmoid tumors dermato-fibrosarcoma, Chỉ số trường hợp có đột biến PDGFRA có mối liên quan đến kháng Imatinib, số khác cho thấy có đáp ứng với điều trị Glivec 21 - CD-117: Protein CD-117 thụ thể yếu tố tăng trưởng gắn tyrosin kinase (tyrosine kinase growth factor receptor) xuyên màng, sản phẩm bộc lộ gen c-KIT Nó diện số tuýp tế bào bình thường, bao gồm biểu mô tuyến vú, tế bào mầm, hắc tố bào, tế bào tuỷ chưa trưởng thành dưỡng bào - CD-117 gen c-KIT: Việc phân loại chẩn đoán thay đổi với nhận biết đột biến gen tiền ung thư c-KIT có UMĐOTH dày Các đột biến gen c-KIT phát 85-90% UMĐOTH Đột biến cKIT dẫn đến hoạt hoá protein KIT, protein xuyên màng, thụ thể tuýp tyrosine kinase, protein cho tham gia thúc đẩy tăng sinh làm giảm trình chết theo phương trình Protein KIT phát kháng thể kháng c-KIT qua kỹ thuật nhuộm HMMD, kháng nguyên xếp nhóm CD-117 Các đột biến hoạt hóa c-KIT nhuộm màu CD117 nhận biết u mà trước cho u trơn lành, u trơn ác tính, u thần kinh tự động dày, số u schwann hình thành hợp đơn giản hoá nhóm u CD-117 nhuộm màu tế bào kẽ Cajal, tế bào có chức tham gia vào điều hoà nhu động ruột, dẫn đến đề nghị cho u xuất phát biệt hoá hướng tế bào Mặc dù đột biến gen c-KIT dẫn đến bộc lộ mức CD-117, bộc lộ mức CD-117 luôn hậu đột biến gen Người ta thấy khoảng 25% bệnh xơ thần kinh tuýp có kèm theo UMĐĐTH có CD-117(+) CD-34(+) mà đột biến gen c-KIT - CD-117 UMĐĐTH: CD-117 dương tính 95-100% UMĐĐTH Một số tác giả giới hạn chẩn đoán UMĐĐTH cho u có CD-117 dương tính Mặc dù điều đơn giản hoá định nghĩa UMĐĐTH, với u có CD-117 âm tính có mô bệnh học giống với UMĐĐTH không loại trừ UMĐOTH Nhiều u CD-117 âm tính với hình thái học giống UMĐĐTH 22 điển hình có đột biến hoạt động tương tự u có CD-117 dương tính Các UMĐĐTH với CD-117 âm tính thường gặp tuýp u có hình thái dạng biểu mô nằm dày, mạc nối phúc mạc Nhóm UMĐĐTH có đột biến thụ thể yếu tố tăng trưởng từ tiểu cầu PDGFRA (platelet derived growth factor receptor) Qua tổng kết nhiều nghiên cứu, tháng năm 2007 Jacson L.Hornick Bệnh viện Brigham Christopher D.M.Fletcher Trường Đại học Harvard, Boston, Hoa Kỳ thấy khoảng 4% UMĐOTH không bộc lộ CD-117 đa số trường hợp có đột biến gen PDGFRA CD117 dương tính thay đổi theo vùng Các tế bào u ngoại vi gần với vỏ giả thường âm tính dương tính yếu CD-117 không nhuộm màu mẫu sinh thiết kim Tuy nhiên mẫu bệnh phẩm sau phẫu thuật cắt bỏ UMĐOTH, CD-117 âm tính gặp (2-5%) - Sự bộc lộ CD-117: Sự bắt màu mạnh thường bào tương tế bào u Ngoài vùng Golgi quanh nhân màng tế bào nhuộm màu [29],[30] + CD-117 bộc lộ đột biến gen c-KIT dẫn đến protein KIT tăng lên dấu ấn nhạy UMĐĐTH + CD-117 âm tính UMĐĐTH, mẫu sinh thiết hạn chế Khoảng 2-5% UMĐOTH tuýp dạng biểu mô có CD-117 âm tính Mặc dù CD-117 giữ vai trò chủ đạo cho chẩn đoán UMĐĐTH, cần chẩn đoán phân biệt với u trung mô khác có hình thái học gối lên như: u tế bào schwann, bệnh u xơ u xơ đơn độc, nên Neal S.Goldstein David S.Bosler Mỹ đưa số kháng thể để định nguồn gốc tế bào u sau: CD-34, S-100, GFAP, CD99, beta-catenin, desmin CK trọng lượng phân tử thấp Cụ thể là: - U tế bào Schwann: Là u gặp, có đặc điểm hình thái 23 giống UMĐOTH Dương tính mạnh lan toả S-100, CD57 GFAP Âm tính với CD-117, CD-34 SMA - Bệnh đa u xơ: CD-117 (-), CD-34 dương tính yếu tản mác, đậm so u xơ đơn độc Phần lớn dương tính với SMA Desmin U ổ bụng dễ dương tính giả với CD-117 CD-34 sử dụng bước nhuộm không tốt - U xơ đơn độc giả u: gặp, thường ổ bụng mạc treo, dương tính với CD-34, CD99 SMA, âm tính với CD-117 Giả u xơ đơn độc gặp vị trí này, CD-117 dương mạnh; nhiên hình thái học khác UMĐOTH Sơ đồ 1.1 HMMD chẩn đoán phân biệt u mô đường tiêu hoá UMĐĐTH Bệnh đau u xơ + Bắt đầu CD-117 + + CD-34 ++ Desmin (+/-) Beta-catenin(+) CD99+ U xơ đơn độc - S-100+ GFAP + U Schwann Cũng nhằm phân loại u thường gặp, có hình thái mô bệnh học gần nhau, tác giả André J.Balaton cộng Pháp đưa dấu ấn sau: Bảng 1.4 Phân loại u trung mô ông tiêu hoá HMMD 24 Tuýp u Cơ trơn Schwann Cuộn mạch Biểu mô dạng sacôm UMĐĐTH HMMD Desmin (+), SMA (+), CD-34 (-), CD-117 (-) S100 (+),Desmin (-), SMA (-), CD-34 (-), CD-117 (-) SMA+,S100-,Desmin-,CD-34 (-),CD-117 (-) CK+,CD-34 (-),CD-117 (-) CD-34 (+),CD-117 (+), SMA m ± , S100 (-) - CD-111 u UMĐĐTH: Các trường hợp CD-117 dương tính UMĐĐTH thông báo Sự bộc lộ CD-117 gặp số loại u, nhiên bắt màu đậm gặp chủ yếu bệnh dưỡng bào u mô đệm dày ruột CD-117 dấu ấn thường dùng Một số nhỏ ung thư biểu mô buồng trứng thể nhầy nhuộm màu đậm CD-117 Trong bệnh học buồng trứng, CD-117 có ích xem dấu ấn u loạn sản mầm, nhuộn màng tế bào đậm, lan toả hầu hết trường hợp CD-117 không nhuộm màu ung thư biểu mô phổi, đặc hiệu PLAP Bởi ung thư hắc tố di có hình ảnh vi thể giống u loạn sản mầm dương tính với CD-117 nên cần loại trừ nó(S-100(+), HMB-45(+) Ngoài CD-117 sử dụng phát u thần kinh nội tiết phổi Lonardo cộng nghiên cứu dấu ấn u phổi nguyên phát cho thấy CD-117 dương tính ưu ung thư tế bào nhỏ, gặp u khác, điêu mở hứa hẹn cho liệu pháp điều trị tuýp ung thư 7/33 trường hợp u trung mô dương tính Pelosi cộng thấy 19/88 (22%) trường hợp ung thư tuýp biểu mô tuyến, 15/113 (13%) ung thư tuýp tế bào vảy dương tính với CD-117 Butnor cộng nghiên cứu 61 trường hợp bị ung thư biểu mô 11 tuýp tế bào nhỏ, thần kinh nội tiết tế bào lớn, 22 tế bào vảy, 23 tuýp tuyến, 11 u carcinoid điển hình, 19 u trung mô màng phổi ác tính, u xơ màng phổi cho thấy, dương tính 82% tuýp tế bào nhỏ, 25% thần kinh nội tiết tế bào lớn, dương tính khu trú 9% tuýp vảy 17% tuýp tuyến U carcinoid điển hình âm tính với CD-117 25 - CD-34: CD-34 hay kháng nguyên tiền tế bào tạo máu người phát nhiều kháng thể My10, QBEND-10 BI-3C5 Đây protein 110kD, bộc lộ tế bào phôi hệ thống tạo máu, bao gồm dòng lymphô, dòng tuỷ tế bào nội biểu mô Đối với u mô mềm, CD-34 cho thấy biệt hoá mạch CD-34 có độ nhạy cao biệt hoá nội biểu mô độ ác tính u xuất 85% sacôm mạch sacôm Kaposi Tuy nhiên độ đặc hiệu vấn đề cần nghiên cứu Dương tính số u thông báo sacôm trơn, u thần kinh ngoại biên sacôm tế bào dạng biểu mô, u gợi sacôm mạch u nội mô mạch máu Hơn CD-34 thường gặp sacôm xơ bì lồi biến thể nó, u mỡ tế bào thoi, u xơ đơn độc - Desmin: Desmin protein xơ trung gian (IFP: Intermediate filament protein), tìm thấy điển hình tế bào u Ở tế bào trơn, chúng tìm thấy thể đặc bào tương đặc màng bào tương Ở vân, sợi desmin liên kết với đĩa Z đơn vị co (sarcomer) Small Sobiezek người phát desmin bán sinh hoá riêng biệt vào năm 1977 Họ tìm thấy chúng làm actin myosin thực nghiệm gán tên tạm thời skeletin Desmin có điểm đẳng điện khoảng 4, bền với nhiệt không tan dung dịch giàu muối natri Sự phát đáng ý nghiên cứu tế bào có khả co đáp ứng với adenosine triphosphate canxi desmin (skeletin) Điều đưa đến kết luận protein không đóng vai trò co cơ, chúng làm nhiệm vụ giữ actine sợi myosin cân xứng neo chúng vào màng bào tương Desmn protein có TLPT 53kD Đây dấu ấn đặc hiệu cho biệt hoá u mô mềm 26 Desmin gặp hầu hết u vân, u trơn, sacôm vân Bởi bệnh đa u xơ có đặc tính tạo phần mặt siêu cấu trúc nên hiểu u dạng xơ u xơ có khả dương tính với desmin Tuy nhiên tế bào biểu mô âm tính Desmin đồng bộc lộ phenotuýp u tế bào nhỏ xơ (một thể đặc biệt PNET), sacôm dạng biểu mô số u dạng vân ác tính - CK (cytokeratine): Là protein xơ trung gian (đường kính 7-11nm), có TLPT từ 40 đến 68kD, tham gia tạo khung bào tương để nâng đỡ tế bào, chúng liên kết với vi sợi actine polyme tubuline Các xơ trung gian bào tương khác kể đến vimentine, desmin, PGF (Protein Gliale Fibrillaire), xơ thần kinh nestine Phân bố CK gặp tất tế bào biểu mô Ở người, CK nhóm chứa khoảng 20 phân tử khác đánh số từ đến 20 Chúng phân thành nhóm CK bazơ trung tính, chúng xếp vào tuýp II (CK đến 8), CK axit xếp tuýp I (CK9 đến 20) Các CK thường bộc lộ theo cặp, từ đến 10 số 20 loại trên, tuỳ loại tế bào biểu mô Trong bệnh học ung bướu, CK dùng dấu ấn để chứng minh nguồn gốc biểu mô u biệt hoá Tuy nhiên, số u biểu mô bộc lộ CK cách bất thường Sự bộc lộ CK có trọng lượng phân tử khác cho phép hướng đến nguồn gốc cụ thể loại u biểu mô từ quan AE1/AE3 (AE1: CK10, CK14-16, CK19; AE3: CK1-8) nhóm CK chung cho biểu mô, chúng bộc lộ hầu hế loại biểu mô đơn giản (biểu mô tầng), giả tầng biểu mô phức tạp AE1/AE3 bộc lộ u tế bào • SMA (anti - anpha smooth muscle actine): Là dạng vi xơ polypeptid co rút Trong lượng phân tử bán phần 45 kD Nó phát bào tương tế bào SMA dùng 27 điểm cho biệt hóa trơn Tuy nhiên dấu ấn dương tính với nguyên bào xơ - cơ, tế bào biểu mô số loại khác • S100 (100% Soluble in ammonium sulfate) Là protein gắn canxi Có trọng lượng phân tử bán phần 21 kD Dấu ấn có tên 100% hòa tan dung dịch ammonium sulffat bão hòa S100 lần phát tế bào đệm thần kinh trung ương Năm 1981 Gaynor cộng phát S100 dương tính > 98% tế bào ung thư hắc tố người (melanoma) Ngoài S100 dương tính với u thần kinh như: u tế bào schwann lành ác tính, u xơ thần kinh lành tính, u ngoại bì thần kinh u tế bào hạt Mặc dù nhạy không đặc hiệu Các tế bào mô đệm u tế bào cận hạch thần kinh cho phản ứng dương tính Một số ung thư biểu mô tuyến dương tính như: buồng trứng, nội mạc tử cung, thận, vú, đại tràng, dày, phổ tế bào Hurthle tuyến giáp 28 KẾT LUẬN Kể từ áp dụng vào việc chẩn đoán mô bệnh học vào năm cuối thập niên 70 kỷ trước đến nay, bênh cạnh xét nghiệm mô bệnh học hình thái thông thường, HMMD trở thành công cụ quan trọng cho nhà giải phẫu bệnh không chẩn đoán bệnh mà cho tiên lượng điều trị bệnh Với tiến sinh học phân tử, chất bệnh sinh u mô đệm đường tiêu hóa ngày hiểu biết rõ ràng hơn, đồng thời xét nghiệm gen sinh học phân tử góp phần quan trọng chẩn đoán, đặc biệt tiên lượng điều trị bệnh với thuốc ức chế tyrosine kinase (TKIs) TÀI LIỆU THAM KHẢO Kindblom L G., Remotti H E., Aldenborg F et al (1998), Gastrointestinal pacemaker cell tumor (GIPACT): gastrointestinal stromal tumors show phenotypic characteristics of the interstitial cells of Cajal, Am J Pathol 152(5), tr 1259-69 DeVita Hellman & Rosenberg's (2015), Cancer-Principles & Practice of Oncology 10, LWW, New York Goettsch W G., Bos S D., Breekveldt-Postma N et al (2005), Incidence of gastrointestinal stromal tumours is underestimated: results of a nation-wide study, Eur J Cancer 41(18), tr 2868-72 Corless C L (2014), Gastrointestinal stromal tumors: what we know now?, Mod Pathol 27 Suppl 1, tr S1-16 Joensuu H., Hohenberger P andCorless C L (2013), Gastrointestinal stromal tumour, Lancet 382(9896), tr 973-83 Joensuu H (2008), Risk stratification of patients diagnosed with gastrointestinal stromal tumor, Hum Pathol 39(10), tr 1411-9 Joensuu H., Vehtari A., Riihimaki J et al (2012), Risk of recurrence of gastrointestinal stromal tumour after surgery: an analysis of pooled population-based cohorts, Lancet Oncol 13(3), tr 265-74 Miettinen M and Lasota J (2003), Gastrointestinal stromal tumors (GISTs): definition, occurrence, pathology, differential diagnosis and molecular genetics, Pol J Pathol 54(1), tr 3-24 Miettinen M., Sobin L H andLasota J (2005), Gastrointestinal stromal tumors of the stomach: a clinicopathologic, immunohistochemical, and molecular genetic study of 1765 cases with long-term follow-up, Am J Surg Pathol 29(1), tr 52-68 10 Rubin B P., Fletcher J A andFletcher C D (2000), Molecular Insights into the Histogenesis and Pathogenesis of Gastrointestinal Stromal Tumors, Int J Surg Pathol 8(1), tr 5-10 11 Reith J D., Goldblum J R., Lyles R H et al (2000), Extragastrointestinal (soft tissue) stromal tumors: an analysis of 48 cases with emphasis on histologic predictors of outcome, Mod Pathol 13(5), tr 577-85 12 Tran T., Davila J A andEl-Serag H B (2005), The epidemiology of malignant gastrointestinal stromal tumors: an analysis of 1,458 cases from 1992 to 2000, Am J Gastroenterol 100(1), tr 162-8 13 Nishida T., Blay J Y., Hirota S et al (2016), The standard diagnosis, treatment, and follow-up of gastrointestinal stromal tumors based on guidelines, Gastric Cancer 19(1), tr 3-14 14 Tryggvason G., Gislason H G., Magnusson M K et al (2005), Gastrointestinal stromal tumors in Iceland, 1990-2003: the icelandic GIST study, a population-based incidence and pathologic risk stratification study, Int J Cancer 117(2), tr 289-93 15 Nilsson B., Bumming P., Meis-Kindblom J M et al (2005), Gastrointestinal stromal tumors: the incidence, prevalence, clinical course, and prognostication in the preimatinib mesylate era a population-based study in western Sweden, Cancer 103(4), tr 821-9 16 Liegl-Atzwanger B., Fletcher J A andFletcher C D (2010), Gastrointestinal stromal tumors, Virchows Arch 456(2), tr 111-27 17 Lasota J and Miettinen M (2006), KIT and PDGFRA mutations in gastrointestinal stromal tumors (GISTs), Semin Diagn Pathol 23(2), tr 91-102 18 Lasota J and Miettinen M (2008), Clinical significance of oncogenic KIT and PDGFRA mutations in gastrointestinal stromal tumours, Histopathology 53(3), tr 245-66 19 Miettinen M., Makhlouf H., Sobin L H et al (2006), Gastrointestinal stromal tumors of the jejunum and ileum: a clinicopathologic, immunohistochemical, and molecular genetic study of 906 cases before imatinib with long-term follow-up, Am J Surg Pathol 30(4), tr 477-89 20 Huang H Y., Li C F., Huang W W et al (2007), A modification of NIH consensus criteria to better distinguish the highly lethal subset of primary localized gastrointestinal stromal tumors: a subdivision of the original high-risk group on the basis of outcome, Surgery 141(6), tr 748-56 21 Akin C and Metcalfe D D (2004), The biology of Kit in disease and the application of pharmacogenetics, J Allergy Clin Immunol 114(1), tr 13-9; quiz 20 22 Miettinen M and Lasota J (2001), Gastrointestinal stromal tumors-definition, clinical, histological, immunohistochemical, and molecular genetic features and differential diagnosis, Virchows Arch 438(1), tr 112 23 Bachet J B., Hostein I., Le Cesne A et al (2009), Prognosis and predictive value of KIT exon 11 deletion in GISTs, Br J Cancer 101(1), tr 7-11 24 Lux M L., Rubin B P., Biase T L et al (2000), KIT extracellular and kinase domain mutations in gastrointestinal stromal tumors, Am J Pathol 156(3), tr 791-5 25 Zong L and Chen P (2014), Prognostic value of KIT/PDGFRA mutations in gastrointestinal stromal tumors: a meta-analysis, World J Surg Oncol 12, tr 71 26 Beadling C., Patterson J., Justusson E et al (2013), Gene expression of the IGF pathway family distinguishes subsets of gastrointestinal stromal tumors wild type for KIT and PDGFRA, Cancer Med 2(1), tr 21-31 27 Emile J F., Brahimi S., Coindre J M et al (2012), Frequencies of KIT and PDGFRA mutations in the MolecGIST prospective populationbased study differ from those of advanced GISTs, Med Oncol 29(3), tr 1765-72 28 Pantaleo M A., Astolfi A., Nannini M et al (2011), Differential expression of neural markers in KIT and PDGFRA wild-type gastrointestinal stromal tumours, Histopathology 59(6), tr 1071-80 29 Patrikidou A., Domont J., Chabaud S et al (2016), Long-term outcome of molecular subgroups of GIST patients treated with standard-dose imatinib in the BFR14 trial of the French Sarcoma Group, Eur J Cancer 52, tr 173-80 30 Heinrich M C., Owzar K., Corless C L et al (2008), Correlation of kinase genotype and clinical outcome in the North American Intergroup Phase III Trial of imatinib mesylate for treatment of advanced gastrointestinal stromal tumor: CALGB 150105 Study by Cancer and Leukemia Group B and Southwest Oncology Group, J Clin Oncol 26(33), tr 5360-7 31 Lee J H., Kim Y., Choi J W et al (2013), Correlation of imatinib resistance with the mutational status of KIT and PDGFRA genes in gastrointestinal stromal tumors: a meta-analysis, J Gastrointestin Liver Dis 22(4), tr 413-8 32 Gastrointestinal stromal tumours: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up (2014), Ann Oncol 25 Suppl 3, tr iii21-6 33 Wozniak A., Rutkowski P., Piskorz A et al (2012), Prognostic value of KIT/PDGFRA mutations in gastrointestinal stromal tumours (GIST): Polish Clinical GIST Registry experience, Ann Oncol 23(2), tr 353-60 34 Zhang R X., Wang X Y., Chen D et al (2011), Role of interstitial cells of Cajal in the generation and modulation of motor activity induced by cholinergic neurotransmission in the stomach, Neurogastroenterol Motil 23(9), tr e356-71 35 Klein S., Seidler B., Kettenberger A et al (2013), Interstitial cells of Cajal integrate excitatory and inhibitory neurotransmission with intestinal slow-wave activity, Nat Commun 4, tr 1630 36 Iino S., Horiguchi K., Horiguchi S et al (2009), c-Kit-negative fibroblast-like cells express platelet-derived growth factor receptor alpha in the murine gastrointestinal musculature, Histochem Cell Biol 131(6), tr 691-702 37 Iino S and Nojyo Y (2009), Immunohistochemical demonstration of cKit-negative fibroblast-like cells in murine gastrointestinal musculature, Arch Histol Cytol 72(2), tr 107-15 38 Debiec-Rychter M., Wasag B., Stul M et al (2004), Gastrointestinal stromal tumours (GISTs) negative for KIT (CD117 antigen) immunoreactivity, J Pathol 202(4), tr 430-8 39 Blair P J., Rhee P L., Sanders K M et al (2014), The significance of interstitial cells in neurogastroenterology, J Neurogastroenterol Motil 20(3), tr 294-317 40 Huizinga J D and Chen J H (2014), Interstitial cells of Cajal: update on basic and clinical science, Curr Gastroenterol Rep 16(1), tr 363 41 Huang X and Xu W X (2010), The pacemaker functions of visceral interstitial cells of Cajal, Sheng Li Xue Bao 62(5), tr 387-97 42 Novelli M., Rossi S., Rodriguez-Justo M et al (2010), DOG1 and CD117 are the antibodies of choice in the diagnosis of gastrointestinal stromal tumours, Histopathology 57(2), tr 259-70 43 Vanderwinden J M and Rumessen J J (1999), Interstitial cells of Cajal in human gut and gastrointestinal disease, Microsc Res Tech 47(5), tr 344-60 44 Faussone-Pellegrini M S (2005), Interstitial cells of Cajal: once negligible players, now blazing protagonists, Ital J Anat Embryol 110(1), tr 11-31 45 Faussone-Pellegrini M S., Vannucchi M G., Alaggio R et al (2007), Morphology of the interstitial cells of Cajal of the human ileum from foetal to neonatal life, J Cell Mol Med 11(3), tr 482-94 46 Zhu M H., Kim T W., Ro S et al (2009), A Ca(2+)-activated Cl(-) conductance in interstitial cells of Cajal linked to slow wave currents and pacemaker activity, J Physiol 587(Pt 20), tr 4905-18 47 Bhetwal B P., Sanders K M., An C et al (2013), Ca2+ sensitization pathways accessed by cholinergic neurotransmission in the murine gastric fundus, J Physiol 591(12), tr 2971-86 48 Hohenberger P., Ronellenfitsch U., Oladeji O et al (2010), Pattern of recurrence in patients with ruptured primary gastrointestinal stromal tumour, Br J Surg 97(12), tr 1854-9 49 Klieser E., Pichelstorfer M., Weyland D et al (2016), Back to the start: Evaluation of prognostic markers in gastrointestinal stromal tumors, Mol Clin Oncol 4(5), tr 763-773 50 Dei Tos A P., Laurino L., Bearzi I et al (2011), Gastrointestinal stromal tumors: the histology report, Dig Liver Dis 43 Suppl 4, tr S304-9 51 Miettinen M and Lasota J (2006), Gastrointestinal stromal tumors: pathology and prognosis at different sites, Semin Diagn Pathol 23(2), tr 70-83 52 Pasini B., McWhinney S R., Bei T et al (2008), Clinical and molecular genetics of patients with the Carney-Stratakis syndrome and germline mutations of the genes coding for the succinate dehydrogenase subunits SDHB, SDHC, and SDHD, Eur J Hum Genet 16(1), tr 79-88 53 Liegl B., Hornick J L andLazar A J (2009), Contemporary pathology of gastrointestinal stromal tumors, Hematol Oncol Clin North Am 23(1), tr 49-68, vii-viii 54 Levy A D., Remotti H E., Thompson W M et al (2003), Gastrointestinal stromal tumors: radiologic features with pathologic correlation, Radiographics 23(2), tr 283-304, 456; quiz 532 55 Jo V Y and Fletcher C D (2014), WHO classification of soft tissue tumours: an update based on the 2013 (4th) edition, Pathology 46(2), tr 95-104 56 Gold J S., Gonen M., Gutierrez A et al (2009), Development and validation of a prognostic nomogram for recurrence-free survival after complete surgical resection of localised primary gastrointestinal stromal tumour: a retrospective analysis, Lancet Oncol 10(11), tr 1045-52 57 Rutkowski P., Nowecki Z I., Michej W et al (2007), Risk criteria and prognostic factors for predicting recurrences after resection of primary gastrointestinal stromal tumor, Ann Surg Oncol 14(7), tr 2018-27 58 Abdel-Rahman O and Fouad M (2015), Systemic therapy options for advanced gastrointestinal stromal tumors beyond first-line imatinib: a systematic review, Future Oncol 11(12), tr 1829-43 59 Blackstein M E., Blay J Y., Corless C et al (2006), Gastrointestinal stromal tumours: consensus statement on diagnosis and treatment, Can J Gastroenterol 20(3), tr 157-63 60 Corless C L., Ballman K V., Antonescu C R et al (2014), Pathologic and molecular features correlate with long-term outcome after adjuvant therapy of resected primary GI stromal tumor: the ACOSOG Z9001 trial, J Clin Oncol 32(15), tr 1563-70 61 Lopez M., Comandone A., Adamo V et al (2006), [Clinical guidelines for the management of gastrointestinal stromal tumors], Clin Ter 157(3), tr 283-99 62 Martin J., Poveda A., Llombart-Bosch A et al (2005), Deletions affecting codons 557-558 of the c-KIT gene indicate a poor prognosis in patients with completely resected gastrointestinal stromal tumors: a study by the Spanish Group for Sarcoma Research (GEIS), J Clin Oncol 23(25), tr 6190-8 63 Turner M S and Goldsmith J D (2009), Best practices in diagnostic immunohistochemistry: spindle cell neoplasms of the gastrointestinal tract, Arch Pathol Lab Med 133(9), tr 1370-4