Bao gồm các nội dung: Nhóm thuốc kháng sinh Quinolon Nguồn gốc và tính chất lý hóa Phân loại Cơ chế tác dụng và phổ kháng khuẩn Dược động học Chỉ định Độc tính Chế phẩm và cách dùng Tương tác thuốc Người ta cũng chú ý tới tình trạng đứt gân có liên quan tới những liệu trình fluoroquinolon ngắn ngày. Bệnh nhân dùng quinolon nên tránh tập nặng trong khi điều trị và một vài tuần sau khi ngừng thuốc. Quang độc tính hay gặp khi dùng sparfloxacin và lomefloxacin hơn các fluoroquinolon khác. Trừ levofloxacin, các quinolon thế hệ 3 gây kéo dài khoảng QT và chống chỉ đinh ở bệnh nhân đang dùng những thuốc kéo dài khoảng QT. Hai fluoroquinolon có tác dụng phụ nặng đã bị thu hồi hoặc hạn chế sử dụng một thời gian ngắn sau khi đưa ra thị trường. Grapfloxacin được tự nguyện thu hồi khỏi thị trường từ ngày 27101999 do khả nǎng gây tác dụng phụ nặng ở tim mạch. Thuốc chỉ được bán ở thị trường Mỹ trong khoảng 2 nǎm. Trong vòng gần một nǎm bán trovafloxacin (được cấp phép ngày 20101997), việc giám sát hậu mãi đã cho thấy 140 trường hợp tổn thương gan, gồm 14 ca suy gan, có quan hệ nhân quả với việc sử dụng trovafloxacin. Tháng 61999, trovafloxacin được giới hạn sử dụng cho một số nhiễm trùng đe dọa tính mạng hoặc có thể phải cắt chi mà sự cần thiết phải dùng thuốc vượt quá nguy cơ bệnh gan. FDA đã giới hạn chỉ bán và sử dụng thuốc ở các bệnh viện và các cơ sở khám chữa bệnh dài ngày. Tóm lại, fluoroquinolon là những kháng sinh mới. Mỗi thế hệ mới lại được bổ sung thêm một tác nhân gây bệnh vào phổ tác dụng. Nếu các fluoroquinolon được sử dụng thận trọng, chúng sẽ tiếp tục là những thuốc quan trọng trong điều trị nhiễm vi khuẩn hiếu khí gram âm và gram dương.
KHÁNG SINH QUINOLON Nhóm tổ P1K66 Thành viên: Phạm Quang Huy - 1101226 Tần Mùi Khé - 0901244 Lê Thiên Kim - 1101276 Vi Thị Lan - 1001262 Phạm Thị Hương Liên - 1101290 NỘI DUNG BÀI THUYẾT TRÌNH ĐẶT VẤN ĐỀ NỘI DUNG CHÍNH BÀN LUẬN KẾT LUẬN I ĐẶT VẤN ĐỀ “Kháng sinh chất tạo thành chuyển hóa sinh học, có tác dụng ngăn cản tồn phát triển vi khuẩn nồng độ thấp, sản xuất sinh tổng hợp tổng hợp theo mẫu kháng sinh tự nhiên” I ĐẶT VẤN ĐỀ VIỆT NAM nước nhiệt đới, với mô hình bệnh tật đặc trưng bệnh nhiễm khuẩn Kháng sinh thuốc thiết yếu hàng đầu QUINOLON Tóm tắt số lịch sử đặc điểm cấu trúc chung nhóm Quinolon Các Quinolon kháng sinh hoàn toàn tổng hợp Trong trình tổng hợp dẫn chất kháng ký sinh trùng sốt rét dựa cấu trúc cloroquin, nhà khoa học thuộc công ty Sterling phát thấy dẫn chất quinin có tác dụng kháng khuẩn nhẹ Năm 1958, dẫn chất – cloroquinolin vi khuẩn Gram (-) Năm 1962, acid nalidixic Quinolon hệ hệ hệ hệ Các hệ Quinolon khác nhau, khác nhóm vị trí số 6, Cũng có thể có nhóm vị trí số 5, Dẫn chất acid 1,4 – dihydro – – oxo quinolin – – carboxylic II NỘI DUNG CHÍNH Cơ chế tác dụng Cơ chế đề kháng kháng sinh vi khuẩn Phân loại phổ tác dụng, định lâm sàng Mối liên quan đặc tính Dược động học, Dược lực học TDKMM Tương tác thuốc Một số đại diện Sự khác biệt đặc tính dược lý quinolon TH I (acid nalidixic) với quinolon TH II (fluoroquinolon), ciprofloxacin với quinolon hô hấp Cơ chế tác dụng Là kháng sinh diệt khuẩn Cơ chế chính ức chế tổng hợp acid nhân chế * Ức chế ADN – gyrase *** Tạo chelat với ion KL Gram âm TDKMM ** Ức chế topoisomerase IV Gram dương * Ức chế ADN – gyrase ADN – gyrase enzym tham gia vào trình tổng hợp acid nhân (-) enzym (-) sự chép nhân lên ADN VK VK li giải ** Ức chế topoisomerase IV Quinolon hệ I (không chứa fluor) (-) ADN – gyrase vi khuẩn Gram âm Các fluoroquinolon (-) ADN – gyrase VK Gram âm Enzym topoisomerase IV (-) topoimerase IV VK Gram dương Khả kháng vi khuẩn đối với fluoroquinolon hệ sau cũng khó vi khuẩn phải đột biến lần enzym đích Các quinolon có tác dụng ức chế chọn lọc đối với ADN – gyrase topoisomerase IV vi khuẩn Liều quinolon ức chế enzym tương tự người phải cao từ 100 đến 1000 lần liều ức chế enzym vi khuẩn, vậy, quinolon vẫn có khoảng an toàn điều trị chấp nhận được 10 Tương tác thuốc Có tính acid (nhóm COOH) trình hấp thu phụ thuộc vào môi trường Thuốc antacid, thức ăn/thuốc làm giảm pH dày nước tiểu, thích hợp pH base Thuốc thay đổi pH nước tiểu Tạo phức với kim loại, đặc biệt với KL hóa trị Thuốc có chưa kim loại (giảm F tới 90%) sucralfat có chứa ion nhôm gắn với ciprofloxacin Viên didanosin chứa chất đệm có ion nhôm magiê Ức chế cạnh tranh vị trí gắn Cytochrom P450 Cafein, theobromlin Liên kết protein mạnh Thuốc có liên kết với protein (thuốc chống đông kháng viK – wafarin) Tái hấp thu ống thận Probenecid làm giảm tiết thuốc qua nước tiểu 29 Một vài ví dụ Tương tác với Theophylin dẫn chất: Tăng nửa đời Theophylin, ức chế cạnh tranh vị trí gắn Cytochrom P 450 (đặc biệt với Ciprofloxacin, Enoxacin, Norfloxacin, Pefloxacin) tăng nồng độ thuốc huyết tăng độc tính thần kinh Xanthin Tương tác với Cafein: Chuyển hóa Cafein gan độ lọc Cafein bị giảm (giảm dị hóa Cafein), làm tăng nguy kích thích hệ thần kinh trung ương Tương tác mô tả, với mức độ khác nhau, mặt với Enoxacin acid Pipemidic, mặt khác với Ciprofloxacin Norfloxacin Tương tác quinolon với cafein tác động xấu đến thai nhi - Tương tác với Thuốc uống kháng acid than hoạt: Các Quinolon nói chung Fluoroquinolon nói riêng, sử dụng đường uống, tạo phức với cation hóa trị hay như: Nhôm, Magnesi, Calci, Sắc Kẽm Tương tác với Sucralfat: Giảm hấp thu mô tả với Ciprofloxacin, Lomefloxacin, Norfloxacin phối hợp với Sucralfat Tương tác với sắt: Các Quinolon nói chung Fluoroquinolon nói riêng dùng đường uống, tạo phức với cation hóa trị hay như: Nhôm, Magnesi, Calci, Sắc Kẽm - Tương tác với Các thuốc chống đông máu kháng Vitamin K: Do liên kết mạnh với Protein huyết tương, Quinolon đẩy thuốc kháng Vitamin K khỏi vị trí liên kết với Protein huyết tương, đặc biệt với Acenocoumarol (Sintrom) Nguy chảy máu Tác dụng phụ thuốc lên dày 30 Một số đại diện Loại kinh điển, acid nalidixic (Negram): nhiễm khuẩn tiết niệu Gram (-), trị pseudomonas aeruginosa Uống 2g/ ngày, chia lần đường tiêm TM dùng thật cần thiết Loại fluorquinolon: - Ciprofloxacin: điều trị nhiễm khuẩn đường tiêu hóa, Nk đường hô hấp (trù nhiễm khuẩn phế cầu), NK xương khớp, Nk huyết, viêm màng não não mô cầu.liều dùng từ 250-750mg/lần x lần/ngày tùy tình trạng mà có thể dùng từ 2-10 ngày - Ofloxacin: Nk tiêt tiết niệu, Nk da mô mềm, NK tiểu khung… liều thường 200-400mg/lần x lần/ngày, tình trạng nặng có thể tăng lên lần/ngày liều chung cho đường uống tiêm Levofloxacin: liều 250mg/ngày liều ngày, giảm liều suy thận sau: Mặc dù ban đầu liều (xem) không thay đổi bệnh nhân suy thận, liều levofloxacin nên được điều chỉnh 31 Một số chế phẩm dùng Peflpxacin (Peflacin) uống 800mg/24h chia lần Norfloxacin (Noroxin): uống 800mg/24h chia lần Ofloxacin (Oflocet): uống 400-800mg/24h chia lần Ciprofoxacin (Ciflox): uống 0,5-1,5g/24h chia lần Levofloxacin (Levofact): uống 500mg lần /24h Gatifloxacin (Tequin) uống liều 400mg/24h 32 Sự khác biệt đặc tính dược lý quinolon hệ I (acid nalidixic) với quinolon hệ II (fluoroquinolon) ciprofloxacin với quinolon hô hấp Do DĐH Do chế Do cấu tạo Tương tác thuốc, cách dùng, độc tính, Phổ tác dụng, định sự kháng thuốc 33 So sánh hệ I II Thế hệ I (acid nalidixic) Khác cấu Đơn giản Thế hệ II (Fluoroquinolon) Có thêm Fluor phân tử có thêm nhiều nhóm thân dầu tạo Có Fluor phân tử độc tính cao hơn, đặc biệt quang độc tính Có khả phân bố cao Khác Không ức chế enzyme Topoisomerase IV Ức chế enzyme Topoisomerase IV chế Phổ tác dụng kháng khuẩn hẹp còn yếu, chủ yếu vi khuẩn Phổ tác dụng kháng khuẩn mở rộng hơn, tới Gram + vi khuẩn hiếu khí Gram âm E coli, Proteus, Klebsiella, Enterobacter không điển hình (nhiều chế có Fluor phân tử, thay đổi Không ảnh hưởng đến vi khuẩn kỵ khí đường ruột cấu trúc dị vòng cấu tạo so với hệ 1) Kháng thuốc: xảy nhanh, (một vài ngày đầu điều trị) VK cần thay Có gây rối loạn cân vi khuẩn ruột đổi cấu trúc lần kháng thuốc Kháng thuốc: Vi khuẩn kháng thuốc xảy chậm 34 Thế hệ I acid nalidixic Khác Thế hệ II Fluoroquinolon Liên kết với protein cao Liên kết với protein thấp tương tác thuốc (các thuốc chống đông kháng viK) liên kết protein thấp nên tương tác Vd nhỏ Vd lớn - Phân bố tới mô quan - Đến quan dịch thể Nhất mô phổi, xương, tuyến tiền liệt, tai mũi - Nồng độ quan, đặc biệt não thấp họng, - Thuốc không qua hàng rào thai sữa mẹ - Qua hàng rào máu não màng não bị viêm nhiễm DĐH - Qua hàng rào thai sữa mẹ không có định nhiễm khuẩn toàn thân ít tác dụng phụ xương, sụn có định nhiễm khuẩn toàn thân Có độc tính xương, sụn, tác dụng phụ nhiều (thần kinh, da, ) Thuốc thải trừ chủ yếu qua đường nước tiểu (90%) dạng chuyển hóa, Thuốc thải trừ theo đường nước tiểu qua mật (pefloxacin) số dạng có hoạt tính Chỉ định chủ yếu bệnh nhiễm khuẩn đường niệu Chỉ định cho nhiều loại nhiễm khuẩn NK mô, quan, NK toàn thân Thời gian bán thải ngắn Thời gian bán thải dài Không tồn lưu lại thể nhiều, tác dụng phụ Thường dùng với liều nhất/24h Dễ sử dụngnên phổ biến 35 So sánh ciprofloxacin (cifga - TH II) với quinolon hô hấp (Levofloxacin (Levocil - TH III), Moxifloxacin (vigamox Dro– hệ IV) Về dược động học chế tương đối giống Khác chủ yếu định, phổ tác dụng khác nhau: Ciprofloxacin Streptococcus Levofloxacin Moxifloxacin Tác dụng yếu Tác dụng tốt Tác dụng tốt levo Tác dụng tốt Tác dụng yếu Cipro Tác dụng yếu Cipro., mạnh Pneumoniae Ps Aeruginosa levo VK không điển hình TD tốt TD tương tự Cipro TD tốt Vi khuẩn ruột TD tốt TD tốt TD yếu Cipro VK yếm khí Kém Kém Tốt CĐ viêm phổi phế cầu (Pneumonococcus) NK nặng mà thuốc kháng sinh thông thường không tác dụng để tránh phát Chỉ định viêm phổi cộng đồng, viêm xoang cấp đợt cấp viêm phế quản mạn, đặc biệt với viêm phổi kháng Penicillin triển vi khuẩn kháng cipofloxacin: Viêm đường tiết niệu dưới; nhiễm khuẩn nặng mắc bệnh viện, viêm tuyến tiền liệt; viêm xương - tủy 36 III BÀN LUẬN Do có nhiều tác dụng phụ, quinolon thường lựa chọn đầu điều trị nhiễm khuẩn thông thường Hiện nay, quinolon được khuyến cáo sử dụng trường hợp: - Khi thấy rõ ràng lợi ích khác biệt quinolon kháng sinh khác mặt: hiệu quả, an toàn, chi phí - Những nhiễm khuẩn mà không ít lựa chọn khác (P aeruginosa: ciprofloxacin, levofloxacin, moxifloxacin kháng sinh hiệu quả) - Cho nhiễm khuẩn mà quinolon ngăn chặn hiệu sự kháng thuốc - Cho vi khuẩn mà quinolon ngăn chặn hiệu sự lây lan nhanh Cần tránh kê đơn mức để phòng trường hợp vi khuẩn kháng thuốc 37 IV KẾT LUẬN Thuốc phụ thuộc nồng độ có PEA dài 38 Kết luận DĐH Hấp thu tốt qua đường uống nên có thể dùng theo đường uống Bị ảnh hưởng thuốc antacid thức ăn Phân bố hệ II cao hệ I, hệ I gắn với protein cao, gây tương tác với thuốc chống đông (tăng tác dụng wafarin) Ức chế enzym gan nên gây tương tác thuốc Thải trừ chủ yếu qua nước tiểu, phần hoạt tính nên định cho NK tiết niệu 39 Kết luận chế phổ tác dụng Làm ức chế trình tổng hợp acid nhân Thế hệ I ức chế ADN gyrase (gram âm) Các hệ sau ức chế thêm enzyme topoisomerase (gram dương) Phổ tác dụng mở rộng từ Gram – (thế hệ I) tới Gram + (các hệ sau) Thế hệ dễ bị kháng thuốc Không sử dụng quinolon định đầu tay Kết luận TDKMM TD xương, sụn (gót chân achilles) (không nên dùng cho trẻ em [...]... cấu tạo so với thế hệ 1) Kháng thuốc: xảy ra nhanh, (một vài ngày đầu điều trị) VK chỉ cần thay Có gây ra rối loạn cân bằng vi khuẩn ruột đổi cấu trúc 1 lần là kháng thuốc Kháng thuốc: Vi khuẩn kháng thuốc xảy ra chậm hơn 34 Thế hệ I acid nalidixic Khác nhau về Thế hệ II Fluoroquinolon Liên kết với protein rất cao Liên kết với protein thấp tương tác thuốc (các thuốc chống đông kháng viK) liên... tính dược lý quinolon thế hệ I (acid nalidixic) với quinolon thế hệ II (fluoroquinolon) ciprofloxacin với các quinolon hô hấp Do DĐH Do cơ chế Do cấu tạo Tương tác thuốc, cách dùng, độc tính, Phổ tác dụng, chỉ định sự kháng thuốc 33 So sánh thế hệ I và II Thế hệ I (acid nalidixic) Khác nhau về cấu Đơn giản Thế hệ II (Fluoroquinolon) Có thêm Fluor trong phân tử và có thêm nhiều nhóm thế thân... tính thấm của quinolon qua màng tế bào vi khuẩn, giảm mức độ thâm nhập của thuốc vào trong tế bào Hoạt hóa bơm tống thuốc, đẩy ngược thuốc ra khỏi tế bào Đột biến đích tác dụng của kháng sinh: ADN – gyrase và topoisomerase IV 13 Sự kháng thuốc đối với quinolon có thể được thông qua plasmid bằng cách sử dụng protein Qnr, nó bảo vệ đích tác dụng của quinolon khỏi sự ức chế của thuốc 14 (1.George... tương, Quinolon có thể đẩy các thuốc kháng Vitamin K khỏi vị trí liên kết với Protein huyết tương, đặc biệt với Acenocoumarol (Sintrom) Nguy cơ chảy máu Tác dụng phụ của thuốc lên dạ dày 30 7 Một số đại diện Loại kinh điển, acid nalidixic (Negram): nhiễm khuẩn tiết niệu do Gram (-), trị pseudomonas aeruginosa Uống 2g/ ngày, chia 2 lần đường tiêm TM chỉ dùng khi thật cần thiết Loại fluorquinolon:... Flerofloxacin Flumequin Norfloxacin Gemifloxacin Grepafloxacin Gatifloxacin Lomefloxaci Tosufloxacin Sparfloxacin Peloxacin Rufloxacin *Đã bị ngừng sử dụng ở Mỹ và Anh do độc tính cao 15 Phổ nhóm thuốc kháng sinh Quinolon Nhóm VK Tên vi khuẩn KS thế hệ 1 KS thế hệ 2 KS thế hệ 3 KS thế hệ 4 - + _ - + + + + - + + + - + + + - + + + - + - - Bacillus - - - + Paracoccus - - - + Geobacter - - - + 16 Staphylococcus... uống kháng acid hoặc than hoạt: Các Quinolon nói chung và các Fluoroquinolon nói riêng, sử dụng bằng đường uống, tạo phức với các cation hóa trị 2 hay 3 như: Nhôm, Magnesi, Calci, Sắc và Kẽm Tương tác với Sucralfat: Giảm hấp thu đã được mô tả với Ciprofloxacin, Lomefloxacin, Norfloxacin khi phối hợp với Sucralfat Tương tác với sắt: Các Quinolon nói chung và các Fluoroquinolon nói riêng dùng đường uống,...*** Tạo chelat với các ion kim loại Nhóm 4 – oxo – 3 – carboxylic Tạo phức với các ion kim loại hóa trị 2 Thành phần protein và 3 và enzym VK không thể phát triển được Đây chính là một trong các nguyên nhân dẫn đến tác dụng phụ của quinolon 11 VÍ DỤ Magie là ion kim loại cần thiết cho phản ứng phosphoryl hóa xúc tác bởi enzym protein kinase Nếu quinolon tạo chelat với magie sẽ đồng thời... hiện quang độc tính Fluoroquinolon C8 – R Norfloxacin C8 – H > 300 Ciprofloxacin C8 – H > 300 Ofloxacin C8 – OR > 300 Moxifloxacin C8 – OCH3 > 300 Gatifloxacin C8 – OCH3 > 100 Gemifloxacin =N- > 100 Trovafloxacin =N- > 100 Enoxacin =N- > 100 Sparfloxacin C8 – F 18 Lomefloxacin C8 – F 10 Bay 3118 C8 – Cl 10 Clinafloxacin C8 – Cl 10 (mg/kg) 28 6 Tương tác thuốc Có tính acid (nhóm COOH) quá trình hấp... cao từ 1 đến 2 lần trong ngày (AUC/MIC phải lớn hơn 33,7) 20 Hấp thu Nhanh và gần như hoàn toàn qua đường tiêu hóa Dùng được đường uống Bị ảnh hưởng bởi thức ăn, kim loại, và các thuốc antacid, có tính kiềm,…( Các thuốc đều có tính acid) Tương tác thuốc – thức ăn Chú ý trong sử dụng thuốc Nhanh đạt nồng độ cao trong huyết tương Là kháng sinh diệt khuẩn phụ thuộc liều nên quá trình hấp... nồng độ các thuốc trên trong huyết thanh và tăng độc tính thần kinh của Xanthin Tương tác với Cafein: Chuyển hóa Cafein ở gan và độ thanh lọc Cafein có thể bị giảm (giảm dị hóa Cafein), như vậy làm tăng nguy cơ kích thích hệ thần kinh trung ương Tương tác này đã được mô tả, với mức độ khác nhau, một mặt với Enoxacin và acid Pipemidic, mặt khác với Ciprofloxacin và Norfloxacin Tương tác của quinolon với