THUỐC CHỐNG độc đặc HIỆU

THUỐC CHỐNG ĐỘC ĐẶC HIỆU THUỐC CHỐNG ĐỘC ĐẶC HIỆU PGS.TS Hoàng Công Minh – Học Viện Quân Y KHÁI NIỆM 1.1 Định nghĩa: Thuốc chống độc đặc hiệu (antidot) thuốc trực tiếp gián tiếp làm tác dụng chất độc Thuốc chống độc đặc hiệu tiếng Anh antidote Từ bắt nguồn từ tiếng Hy Lạp “antidotos”, “anti” có nghĩa chống lại + “dotos”- Thuốc chống độc có nhiều loại: – Thuốc chống độc đặc hiệu – Thuốc làm tăng thải độc tố – Thuốc điều trị triệu chứng – Thuốc bổ trợ – Thuốc dự phòng – Thuốc tiêu tẩy,… Trong nhóm thuốc trên, thuốc chống độc đặc hiệu đóng vai trò đặc biệt quan trọng nhiều mang tính định việc cứu sống bệnh nhân 1.2 Phân loại thuốc chống độc đặc hiệu Thuốc chống độc đặc hiệu đa dạng cấu trúc, chế tác dụng,… có nhiều cách phân loại khác nhau: Theo chế tác dụng, thuốc chống độc đặc hiệu chia làm nhóm (theo Gangiara P.S; Novicov A A – 1979) sau: • Thuốc tác dụng theo chế lý – hoá: Thuốc tác dụng theo chế hấp phụ, xúc tác hoá học, hoà tan,… Ví dụ: Than hoạt tính, chất trao đổi ion,… • Thuốc tác dụng theo chế hoá học: Nhóm thuốc gây phản ứng với chất độc (trung hoà, oxy hoá, khử, tạo phức,…) Ví dụ: Natri thiosulfat, BAL, EDTA, DTPA, unithiol,…) • Thuốc tác dụng theo chế chống chuyển hoá: Thưốc cạnh tranh với chất độc tương tác với enzym oxy hoá Ví dụ: Rượu metylic oxy hoá tạo sản phẩm chuyển hoá độc Dùng rượu etylic điều trị ngộ độc rượu metylic, rượu etylic cạnh chanh với rượu metylic tương tác với enzym oxy hoá làm cho rượu metylic không chuyển hoá không tạo sản phẩm độc • Thuốc tác dụng theo chế đối kháng sinh lý (chức năng): Nhóm thuốc phong bế thụ cảm thể trung tâm hoạt động enzym đẩy chất độc khỏi phức hợp enzym – chất độc Ví dụ: atropin phong bế thụ cảm thể màng sau xináp không cho axetylcholin tương tác với thụ cảm thể ngộ độc lân hữu 2PAM tạo liên kết với chất độc để kéo chất độc khỏi enzym cholinesterase,… Khái niệm thuốc chống độc đặc hiệu (antidote) hiểu chất can thiệp trực tiếp vào trình tương tác chất độc với vị trí công đặc hiệu Những loại thuốc chống độc đặc hiệu tác dụng theo ba chế sau: – Thuốc chống độc kết hợp với chất độc: Khi chất độc liên kết với vị trí đặc hiệu, thuốc phản ứng với chất độc tạo thành phức hợp mới, giải phóng thụ thể trở lại trạng thái ban đầu Sau đó, phức hợp thuốc – chất độc thải trừ khỏi thể Phần lớn loại thuốc chống độc đặc hiệu tác dụng theo chế trường hợp thuốc hồi phục cholinesteraza điều trị nhiễm độc chất độc phốtpho hữu Có thể kể thêm vào nhóm thuốc chống độc thuốc có tác dụng tạo phức hợp với chất độc, ví dụ thuốc BAL điều trị nhiễm độc kim loại nặng ( chì, asen) lewisit – Thuốc kết hợp với thụ thể cạnh tranh với chất độc Thuốc cạnh tranh đối kháng với chất độc ngăn cản tác dụng chất độc, ví dụ : atropin cạnh tranh với axetylcholin thụ thể cholinergic nhiễm độc hợp chất phốt hữu Đối với loại thuốc này, để giải độc triệt để, chất độc cần tiếp tục chuyển hoá dùng thêm loại thuốc khác để trung hòa thải trừ chất độc khỏi thể – Thuốc làm thay đổi điều kiện xung quanh thụ thể gây biến đổi cấu trúc đặc hiệu làm cho chất độc khả liên kết với vị trí công đặc hiệu BIỆN PHÁP ĐIỀU TRỊ ĐẶC HIỆU Dùng thuốc điều trị đặc hiệu (antidot) kịp thời biện pháp xử trí ngộ độc cấp có hiệu nhiều đóng vai trò định việc cứu sống bệnh nhân Hiện có nhiều loại thuốc điều trị đặc hiệu với chế khác Điều trị đặc hiệu cho hiệu tối đa dùng sớm tốt, dùng liều phải kết hợp với biện pháp tăng thải chất độc khỏi thể Điều trị đặc hiệu áp dụng biết chắn loại chất độc gây ngộ độc cho bệnh nhân Dùng không thuốc dùng thuốc liều nhiều làm cho bệnh nặng thêm gây chết người Ví dụ: Ngộ độc chất độc xyanua (CN–) sắn, măng, đậu mèo (có chứa acid xyanhydric) phải dùng thuốc natri nitrit, amylnitrit để điều trị đặc hiệu Tuy nhiên, natri nitrit, amylnitrit chất tạo methemoglobin, dùng không liều bị ngộ độc nitrit Chúng xin giới thiệu số loại thuốc điều trị đặc hiệu đây: Chất gây ngộ độc Nấm độc có chứa muscarin Thuốc điều trị đặc hiệu Atropin sulfat Thuốc trừ sâu lân hữu (phospho hữu – Atropin sulfat cơ) – Pralidoxim (2-PAM) – Amylnitrit natri nitrit Xyanua (CN–), sắn, đậu mèo, xanh metylen – Natri thiosulfat – Glucose – Hydroxocobalamin (tiền vitamin B12) Các chất tạo methemoglobin (anilin, nitrit, nitrobenzen,…) Xanh metylen Thuỷ ngân (Hg) vô hữu (trừ BAL (dimercaprol) unithiol methyl thuỷ ngân) Asen (As) Chì (Pb) EDTA canxi BAL Rượu metylic (methanol) – Rượu etylic Ethylen glycol – Fomepizol Thuốc phiện chế phẩm từ thuốc Naloxone phiện Sắt (Fe) Desferoxamine (Desferal) Digoxin Fab kháng thể digoxin (digibind) Heparin Protamine sulfat Các loại chất độc qua đường tiêu hoá Than hoạt THUỐC CHỐNG ĐỘC ĐẶC HIỆU ĐỐI VỚI MỘT SỐ CHẤT ĐỘC 3.1 Thuốc chống độc đặc hiệu chất độc lân hữu CĐ thần kinh Thuốc chống độc đặc hiệu chất độc lân hữu CĐ thần kinh gồm nhóm chính: thuốc hồi phục enzym thuốc huỷ cholin * Thuốc hồi phục ChE: Ngay từ năm năm mươi, chất độc phốtpho hữu xuất hiện, nhà khoa học nghiên cứu thuốc chống độc theo hướng hồi phục ChE Những hợp chất hoá học tổng hợp có nhóm oxim ( =NOH ) nhân có khả làm lỏng lẻo mối liên kết đồng hoá trị nguyên tử phốt chất độc với enzym, tạo điều kiện cho kết hợp thuốc chống độc với chất độc Phức hợp thuốc – chất độc tạo thành làm enzym khử phốtphoryl hoá trở lại dạng hoạt động ban đầu Phức hợp oxim – phốtphoryl hoá chuyển hoá bước thải trừ khỏi thể dạng không độc Như vậy, ChE hoạt động trở lại tham gia phản ứng phân huỷ Ax, nguyên nhân nhiễm độc loại trừ Mặc dù thuốc nhóm oxim giải tình trạng ứ đọng Ax nội sinh, khắc phục rối loạn chủ yếu nhiễm độc lân hữu CĐTK chúng có số nhược điểm sau: – Nếu dùng muộn enzym bị lão hoá tác dụng, nhiễm độc soman, enzym bị lão hoá thời gian ngắn – Tác dụng trung ương khả qua hàng rào máu não hạn chế – Tốc độ hấp thu tương đối chậm tiêm bắp thịt – Thời gian tác dụng kéo dài vòng – Liều dùng phụ thuộc vào mức độ nhiễm độc Sử dụng liều thuốc oxim làm cho triệu chứng nhiễm độc lân hữu CĐTK nặng thêm Do đó, không dùng liều thuốc thời gian sau có biểu nhiễm độc Tuy thuốc nhóm oxim giải nguyên nhân nhiễm độc có số hạn chế kể nên phải kết hợp với loại thuốc thứ hai: thuốc huỷ cholin * Atropin sulfat: Atropin sulfat thuốc huỷ phó giao cảm (huỷ cholin) thường dùng để điều trị ngộ độc thuốc trừ sâu nhóm lân hữu (phospho hữu cơ) như: wofatox, DDVP, …; chất độc quân sự: sarin, soman, VX;…; nấm độc có chứa muscarin: nấm mũ khía nâu xám, nấm mũ khía hồng,… Thuốc huỷ cholin loại thuốc kết hợp với thụ thể cholin ngăn cản tác dụng axetylcholin Trong nhiễm độc thuốc trừ sâu lân hữu CĐTK, Ax nội sinh tác động lên hệ thống M- cholin N – cholin, điều trị dùng thuốc huỷ M – cholin, đại diện atropin Vì dùng atropin giải nhanh chóng triệu chứng cường phó giao cảm, có tình trạng co thắt trơn khí – phế quản tăng tiết gây tắc nghẽn đường hô hấp Atropin có tác dụng tình trạng ức chế trung khu hô hấp, với liệt hô hấp ngoại vi (N – cholin) hoàn toàn tác dụng Hiện nay, atropin thuốc huỷ M-cholin tốt thay điều trị nhiễm độc thuốc trừ sâu lân hữu CĐTK Sử dụng atropin cần tuân theo nguyên tắc sau: Đối với trường hợp chẩn đoán nhiễm độc thuốc trừ sâu lân hữu CĐTK hoá chất trừ sâu lân hữu cần sử dụng liều điều trị thử cách tiêm bắp thịt 1mg atropin Nếu triệu chứng nhiễm độc giảm nhanh, xác định nhiễm độc thuốc trừ sâu lân hữu CĐTK thể nhẹ tiếp tục theo dõi 24-48 Nếu triệu chứng nhiễm độc không giảm, xác định nhiễm độc thuốc trừ sâu lân hữu CĐTK mức độ nặng cần tiếp tục điều trị atropin sau: tiêm bắp thịt tĩnh mạch atropin với liều 2-4mg/người, cách 15-30 phút tiêm nhắc lại, có biểu nhiễm độc atropin nhẹ như: giảm tiết tuyến (da niêm mạc khô) Duy trì mức độ nhiễm độc atropin 24 đến 48 giờ, lâu Golsousidis Kokkas ( 1985 ) ghi nhận trường hợp bệnh nhân phải dùng tới 2950mg atropin 24 trì 24 ngày, với tổng liều lên đến 19,59g Mỗi người lính quân đội Mỹ trang bị ống tiêm tự động, ống chứa 2mg atropin xitrat Binh lính huấn luyện cách sử dụng ống tiêm để tự tiêm cho tiêm cho đồng đội có biểu nhiễm độc thuốc trừ sâu lân hữu CĐTK Hiện quân đội ta chưa trang bị ống tự tiêm atropin, quân y đơn vị cần có sẵn ống tiêm atropin loại 1-2mg/1ml để sử dụng cho trường hợp nhiễm độc thuốc trừ sâu lân hữu CĐTK Ngoài ra, sử dụng atropin cần ý: – Phối hợp với thuốc nhóm oxim (2-PAM) để hồi phục enzym bị ức chế – Vì atropin không khắc phục liệt hô hấp, nhiễm độc soman nên việc dùng thuốc đặc hiệu kể cần tiến hành hô hấp nhân tạo, thở oxy thuốc chống co giật hô hấp trở lại Hiện chưa có thuốc huỷ cholin thay atropin để điều trị nhiễm độc thuốc trừ sâu lân hữu CĐTK kết hợp số loại huỷ cholin khác để bổ sung cho atropin Trong thuốc huỷ cholin phát đáng ý có benactyzin chất huỷ M – cholin có tác dụng trung ương mạnh kết hợp với atropin để khắc phục tốt tình trạng ức chế trung khu hô hấp Các thuốc huỷ cholin khác dùng NĐ thuốc trừ sâu lân hữu CĐTK như: arpenal, ceramiphen,… 3.2 Thuốc chống độc đặc hiệu điều trị nhiễm độc xyanua Ion CN– kết hợp chặt chẽ với xytocromoxydase làm cho enzym bị ức chế, yếu tố định tác dụng chất độc thể Muốn giải nguyên nhân phải giải phóng xytocromoxydase thải trừ xyanua khỏi thể Để đạt điều này, cần dùng thuốc sau: * Thuốc tạo MetHb: Các thuốc tạo MetHb thuốc có khả chuyển Hb (Fe2+) thành MetHb (Fe3+) Do ion CN- có lực hóa học mạnh với Fe3+ nên tạo lượng MetHb định máu làm tách CN- khỏi phức hợp với xytocromoxydase để kết hợp với MetHb tạo thành CN-MetHb Xytocromoxydase giải phóng nguyên nhân nhiễm độc giải Nhưng MetHb khả vận chuyển nhường oxy cho tế bào phải dùng liều thuốc đủ để chuyển 2530% Hb thành MetHb, lượng Hb lại vận chuyển oxy cho tế bào Những thuốc tạo MetHb thường dùng là: – Amylnitrit: đóng ống 1ml, bẻ để ngửi , tiện dùng tuyến trước – Natrinitrit (NaNO2) dung dịch 1% ´ 20-40ml tiêm tĩnh mạch chậm Thuốc gây dãn mạch, hạ huyết áp nên dùng phải theo dõi – Xanh methylen dung dịch 1% pha huyết mặn đẳng trương dung dịch glucoza 25% (gọi dung dịch crommosmon), tiêm tĩnh mạch chậm Cần ý xanh methylen dùng liều cao có tác dụng chuyển Hb thành MetHb, với liều thấp có tác dụng ngược lại, chuyển MetHb thành Hb Để điều trị nhiễm độc axit xyanhydric sử dụng dung dịch crommoson, tiêm tĩnh mạch chậm với liều 40-60ml – 4-dimethylaminophenol (4-DAMP) loại thuốc tạo MetHb có ưu điểm sau: – tác dụng phụ (không gây dãn mạch, hạ huyết áp) – Có thể dùng đường tiêm tĩnh mạch, tiêm bắp uống – Thời gian tạo MetHb nhanh (thời gian tạo nồng độ MetHb tối đa máu tiêm tĩnh mạch phút, tiêm bắp thịt phút uống 10 phút) Liều dùng: 3-5mg/kg thể trọng Phức hợp CN-MetHb tạo thành không bền vững, phân ly giải phóng ion CN -gây nhiễm độc trở lại Vì để điều trị nhiễm độc axit xyanhydric có hiệu triệt để, cần kết hợp thuốc tạo MetHb với thuốc có khả trung hoà CN- thải khỏi thể * Thuốc trung hoà: – Thuốc có lưu huỳnh: Dựa chế tự giải độc thể thành phần chứa lưu huỳnh kết hợp với ion CN- tạo thành rhodanit tác dụng rhodanase, người ta sử dụng thuốc có lưu huỳnh natri thiosulphat (Na2S2O3), để điều trị nhiễm độc axit xyanhydric Quá trình tạo thành thioxyanat thể diễn tương đối chậm, diễn biến nhiễm độc axit xyanhydric lại nhanh, vậy, cần phải kết hợp natri thiosulphat với thuốc tạo MetHb Natri thiosulphat thường dùng dung dịch 10% tiêm tĩnh mạch 40-50ml Theo số tác giả, hiệu để điều trị nhiễm độc axit xyanhydric kết hợp natri thiosulphat với 4-DMAP Ngoài thuốc có lưu huỳnh, có số thuốc khác có tác dụng trung hoà ion CN– sau đây: – Glucose: Glucose kết hợp với CN- tạo thành xyanhydrin glucose không độc thải trừ qua đường nước tiểu: glucose xyanhydrin glucose O C–H OH + CN – C – CN H (CHOH)4 CH2OH (CHOH)4 CH2OH Trong thực tế thường trộn lẫn glucose 25% với xanh methylen 1%, thành dung dịch crommosmon – Hydroxycobalamin: Hydroxycobalamin ( tiền vitamin B12) kết hợp với axit xyanhydric tạo thành xyancobalamin (vitamin B12): C62H90O14N13CO -OH+ HCN -® C62H90O14N13CO-CN + Tiền Vitamin B12 H2O Vitamin B12 bền vững * Điều trị đặc hiệu nhiễm độc kim loại nặng Thuốc điều trị đặc hiệu nhiễm độc thuỷ ngân (Hg) vô hữu (trừ methyl thuỷ ngân), asen (As) BAL (dimercaprol) unithiol Đối với nhiễm độc chì (Pb) dùng thuốc EDTA canxi BAL Chất độc loét nát lewisit (trong công thức hoá học có chứa asen nên thuốc chống độc đặc hiệu dùng BAL unithiol Cơ chế tác dụng chung thuốc chống độc đặc hiệu kim loại nặng thuốc vào thể kết hợp với chất độc để giải phóng enzym có nhóm -SH (Các kim loại nặng gây nhiễm độc cho thể chất độc kết hợp với enzym có chứa nhóm -SH làm bất hoạt enzym này) Thuốc BAL bắt đầu liều – mg/kg tiêm bắp thịt sâu, sau trì liều 1,5 – 2mg/kg, cách quãng lần Unithiol bắt đầu liều mg/kg tiêm da tĩnh mạch chậm, sau cách tiêm nhắc lại với liều mg/kg Câu hỏi ôn tập: Trình bày khái niệm, phân loại thuốc chống độc đặc hiệu ? Trình bày loại thuốc điều trị đặc hiệu thường dùng, thuốc dùng để điều trị ngộ độc loại chất độc nào? Trình bày chế tác dụng thuốc chống độc đặc hiệu chất độc thần kinh (lân hữu cơ), acid xyanhydric kim loại nặng ? Tài liệu tham khảo: * Tài liệu chính: Độc học phóng xạ quân NXB Quân đội nhân dân, 2003 * Tài liệu tham khảo khác: – Tổn thương vũ khí hoá học, vũ khí hạt nhân biện pháp phòng chống Học viện quân y; 1993 – Tổn thương vũ khí hoá học biện pháp phòng chống Học viện quân y; 1978 – Tổn thương vũ khí hạt nhân biện pháp phòng chống Học viện quân y; 1981 [...]... hỏi ôn tập: 1 Trình bày khái niệm, phân loại thuốc chống độc đặc hiệu ? 2 Trình bày các loại thuốc điều trị đặc hiệu thường dùng, thuốc này dùng để điều trị ngộ độc loại chất độc nào? 3 Trình bày cơ chế tác dụng của các thuốc chống độc đặc hiệu đối với chất độc thần kinh (lân hữu cơ), acid xyanhydric và kim loại nặng ? Tài liệu tham khảo: * Tài liệu chính: Độc học và phóng xạ quân sự NXB Quân đội nhân... trị đặc hiệu đối với nhiễm độc kim loại nặng Thuốc điều trị đặc hiệu đối với nhiễm độc thuỷ ngân (Hg) vô cơ và hữu cơ (trừ methyl thuỷ ngân), asen (As) là BAL (dimercaprol) hoặc unithiol Đối với nhiễm độc chì (Pb) dùng thuốc EDTA canxi hoặc BAL Chất độc loét nát lewisit (trong công thức hoá học có chứa asen nên thuốc chống độc đặc hiệu cũng dùng BAL hoặc unithiol Cơ chế tác dụng chung của các thuốc chống. .. đặc hiệu cũng dùng BAL hoặc unithiol Cơ chế tác dụng chung của các thuốc chống độc đặc hiệu đối với kim loại nặng là thuốc khi vào cơ thể sẽ kết hợp với chất độc để giải phóng enzym có nhóm -SH (Các kim loại nặng gây nhiễm độc cho cơ thể là do chất độc này kết hợp với các enzym có chứa nhóm -SH làm bất hoạt các enzym này) Thuốc BAL bắt đầu bằng liều 3 – 5 mg/kg tiêm bắp thịt sâu, sau đó duy trì ở liều... NXB Quân đội nhân dân, 2003 * Tài liệu tham khảo khác: – Tổn thương do vũ khí hoá học, vũ khí hạt nhân và biện pháp phòng chống Học viện quân y; 1993 – Tổn thương do vũ khí hoá học và biện pháp phòng chống Học viện quân y; 1978 – Tổn thương do vũ khí hạt nhân và biện pháp phòng chống Học viện quân y; 1981