THUỐC CHỐNG ĐỘC ĐẶC HIỆU ANTIDOT

THUỐC CHỐNG ĐỘC ĐẶC HIỆU PGS.TS Hoàng Công Minh1. KHÁI NIỆM1.1 Định nghĩa: Thuốc chống độc đặc hiệu (antidot) là những thuốc trực tiếp hoặc gián tiếp làm mất tác dụng của chất độc.Thuốc chống độc đặc hiệu trong tiếng Anh là antidote. Từ này bắt nguồn từ tiếng Hy Lạp "antidotos", trong đó "anti" có nghĩa là chống lại + "dotos"- cái gì đó. 2. BIỆN PHÁP ĐIỀU TRỊ ĐẶC HIỆU3. THUỐC CHỐNG ĐỘC ĐẶC HIỆU ĐỐI VỚI MỘT SỐ CHẤT ĐỘCTài liệu tham khảo:* Tài liệu chính:Độc học và phóng xạ quân sự. NXB Quân đội nhân dân, 2003.* Tài liệu tham khảo khác:-Tổn thương do vũ khí hoá học, vũ khí hạt nhân và biện pháp phòng chống. Học viện quân y; 1993.-Tổn thương do vũ khí hoá học và biện pháp phòng chống. Học viện quân y; 1978.-Tổn thương do vũ khí hạt nhân và biện pháp phòng chống. Học viện quân y; 1981.Ngày 03 tháng 8 năm 2010Người biên soạn

THUỐC CHỐNG ĐỘC ĐẶC HIỆU PGS.TS Hoàng Công Minh 1. KHÁI NIỆM 1.1 Định nghĩa: Thuốc chống độc đặc hiệu (antidot) là những thuốc trực tiếp hoặc gián tiếp làm mất tác dụng của chất độc. Thuốc chống độc đặc hiệu trong tiếng Anh là antidote. Từ này bắt nguồn từ tiếng Hy Lạp "antidotos", trong đó "anti" có nghĩa là chống lại + "dotos"- cái gì đó. Thuốc chống độc có nhiều loại: - Thuốc chống độc đặc hiệu - Thuốc làm tăng thải độc tố - Thuốc điều trị triệu chứng - Thuốc bổ trợ - Thuốc dự phòng - Thuốc tiêu tẩy,… Trong các nhóm thuốc trên, thuốc chống độc đặc hiệu đóng vai trò đặc biệt quan trọng và nhiều khi mang tính quyết định trong việc cứu sống bệnh nhân. 1.2 Phân loại thuốc chống độc đặc hiệu Thuốc chống độc đặc hiệu rất đa dạng về cấu trúc, cơ chế tác dụng, vì vậy có nhiều cách phân loại khác nhau: Theo cơ chế tác dụng, thuốc chống độc đặc hiệu được chia ra làm 4 nhóm (theo Gangiara P.S; Novicov A. A - 1979) như sau: • Thuốc tác dụng theo cơ chế lý - hoá: Thuốc tác dụng theo cơ chế hấp phụ, xúc tác hoá học, hoà tan, Ví dụ: Than hoạt tính, chất trao đổi ion, • Thuốc tác dụng theo cơ chế hoá học: Nhóm thuốc này gây phản ứng với chất độc (trung hoà, oxy hoá, khử, tạo phức,…). Ví dụ: Natri thiosulfat, BAL, EDTA, DTPA, unithiol, ) • Thuốc tác dụng theo cơ chế chống chuyển hoá: Thưốc cạnh tranh với chất độc khi tương tác với enzym oxy hoá. Ví dụ: Rượu metylic khi oxy hoá sẽ tạo ra các sản phẩm chuyển hoá rất độc. Dùng rượu etylic điều trị ngộ độc rượu metylic, khi đó rượu etylic cạnh chanh với rượu metylic khi tương tác với enzym oxy hoá làm cho rượu metylic không chuyển hoá được vì vậy không tạo ra sản phẩm độc. • Thuốc tác dụng theo cơ chế đối kháng sinh lý (chức năng): Nhóm thuốc này phong bế thụ cảm thể hoặc trung tâm hoạt động của enzym và đẩy chất độc ra khỏi phức hợp enzym - chất độc. Ví dụ: atropin phong bế thụ 1 cảm thể ở màng sau xináp không cho axetylcholin tương tác với thụ cảm thể trong ngộ độc lân hữu cơ. 2-PAM tạo liên kết với chất độc để kéo chất độc ra khỏi enzym cholinesterase, Khái niệm thuốc chống độc đặc hiệu (antidote) được hiểu là những chất can thiệp trực tiếp vào quá trình tương tác giữa chất độc với vị trí tấn công đặc hiệu. Những loại thuốc chống độc đặc hiệu có thể tác dụng theo ba cơ chế sau: - Thuốc chống độc kết hợp với chất độc: Khi chất độc liên kết với vị trí đặc hiệu, thuốc phản ứng với chất độc và tạo thành một phức hợp mới, giải phóng thụ thể trở lại trạng thái ban đầu. Sau đó, phức hợp thuốc - chất độc sẽ được thải trừ ra khỏi cơ thể. Phần lớn các loại thuốc chống độc đặc hiệu hiện nay tác dụng theo cơ chế này như trường hợp của thuốc hồi phục cholinesteraza trong điều trị nhiễm độc chất độc phốtpho hữu cơ. Có thể kể thêm vào nhóm thuốc chống độc này các thuốc có tác dụng tạo phức hợp với chất độc, ví dụ như thuốc BAL trong điều trị nhiễm độc kim loại nặng ( chì, asen) và lewisit. - Thuốc kết hợp với thụ thể và cạnh tranh với chất độc. Thuốc cạnh tranh đối kháng với chất độc và do đó ngăn cản tác dụng của chất độc, ví dụ : atropin cạnh tranh với axetylcholin tại những thụ thể cholinergic trong nhiễm độc các hợp chất phốt pho hữu cơ. Đối với loại thuốc này, để giải độc triệt để, chất độc cần được tiếp tục chuyển hoá hoặc dùng thêm một loại thuốc khác để trung hòa và thải trừ chất độc ra khỏi cơ thể. - Thuốc làm thay đổi những điều kiện xung quanh thụ thể hoặc gây ra những biến đổi cấu trúc đặc hiệu làm cho chất độc mất khả năng liên kết với vị trí tấn công đặc hiệu. 2. BIỆN PHÁP ĐIỀU TRỊ ĐẶC HIỆU Dùng thuốc điều trị đặc hiệu (antidot) kịp thời là biện pháp xử trí ngộ độc cấp rất có hiệu quả và nhiều khi đóng vai trò quyết định trong việc cứu sống bệnh nhân. Hiện nay có rất nhiều các loại thuốc điều trị đặc hiệu với các cơ chế khác nhau. Điều trị đặc hiệu cho hiệu quả tối đa khi dùng càng sớm càng tốt, dùng đúng liều và phải kết hợp với các biện pháp tăng thải chất độc ra khỏi cơ thể. Điều trị đặc hiệu chỉ áp dụng khi biết chắc chắn loại chất độc gây ngộ độc cho bệnh nhân. Dùng không đúng thuốc hoặc dùng đúng thuốc nhưng quá liều nhiều khi làm cho bệnh nặng thêm và có thể gây chết người. Ví dụ: Ngộ độc chất độc xyanua (CN - ) hoặc sắn, măng, đậu mèo (có chứa acid xyanhydric) phải dùng thuốc natri nitrit, amylnitrit để điều trị đặc hiệu. Tuy 2 nhiên, natri nitrit, amylnitrit là chất tạo methemoglobin, vì vậy dùng không đúng liều có thể bị ngộ độc nitrit. Chúng tôi xin giới thiệu một số loại thuốc điều trị đặc hiệu dưới đây: Chất gây ngộ độc Thuốc điều trị đặc hiệu Nấm độc có chứa muscarin Atropin sulfat Thuốc trừ sâu lân hữu cơ (phospho hữu cơ) - Atropin sulfat - Pralidoxim (2-PAM) Xyanua (CN - ), sắn, đậu mèo, - Amylnitrit hoặc natri nitrit hoặc xanh metylen - Natri thiosulfat - Glucose - Hydroxocobalamin (tiền vitamin B 12 ) Các chất tạo methemoglobin (anilin, nitrit, nitrobenzen, ) Xanh metylen Thuỷ ngân (Hg) vô cơ và hữu cơ (trừ methyl thuỷ ngân) Asen (As) BAL (dimercaprol) hoặc unithiol Chì (Pb) EDTA canxi hoặc BAL Rượu metylic (methanol) Ethylen glycol - Rượu etylic - Fomepizol Thuốc phiện và chế phẩm từ thuốc phiện Naloxone Sắt (Fe) Desferoxamine (Desferal) Digoxin Fab kháng thể digoxin (digibind) Heparin Protamine sulfat Các loại chất độc qua đường tiêu hoá Than hoạt 3. THUỐC CHỐNG ĐỘC ĐẶC HIỆU ĐỐI VỚI MỘT SỐ CHẤT ĐỘC 3.1 Thuốc chống độc đặc hiệu đối với chất độc lân hữu cơ hoặc CĐ thần kinh Thuốc chống độc đặc hiệu đối với chất độc lân hữu cơ hoặc CĐ thần kinh gồm 2 nhóm chính: thuốc hồi phục enzym và thuốc huỷ cholin. * Thuốc hồi phục ChE: Ngay từ những năm năm mươi, khi chất độc phốtpho hữu cơ mới xuất hiện, các nhà khoa học đã nghiên cứu thuốc chống độc theo hướng hồi phục ChE. Những hợp chất hoá học tổng hợp có nhóm oxim ( =NOH ) ái nhân có khả năng làm lỏng lẻo mối liên kết đồng hoá trị giữa nguyên tử phốt pho của chất 3 độc với enzym, tạo điều kiện cho sự kết hợp tiếp theo giữa thuốc chống độc với chất độc. Phức hợp thuốc - chất độc tạo thành làm enzym được khử phốtphoryl hoá và trở lại dạng hoạt động ban đầu. Phức hợp oxim - phốtphoryl hoá sẽ được chuyển hoá từng bước và thải trừ ra khỏi cơ thể dưới dạng không độc. Như vậy, ChE hoạt động trở lại tham gia phản ứng phân huỷ Ax, nguyên nhân của nhiễm độc được loại trừ. Mặc dù các thuốc nhóm oxim giải quyết được tình trạng ứ đọng Ax nội sinh, khắc phục được các rối loạn chủ yếu trong nhiễm độc lân hữu cơ hoặc CĐTK nhưng chúng có một số nhược điểm sau: - Nếu dùng muộn khi enzym đã bị lão hoá sẽ không có tác dụng, nhất là đối với nhiễm độc soman, enzym bị lão hoá trong thời gian rất ngắn. - Tác dụng trung ương kém do khả năng qua hàng rào máu não hạn chế. - Tốc độ hấp thu tương đối chậm khi tiêm bắp thịt. - Thời gian tác dụng chỉ kéo dài trong vòng 1 - 2 giờ. Liều dùng phụ thuộc vào mức độ nhiễm độc. Sử dụng quá liều thuốc oxim có thể làm cho triệu chứng nhiễm độc lân hữu cơ hoặc CĐTK nặng thêm. Do đó, không được dùng quá 2 liều thuốc này trong thời gian 2 giờ sau khi có những biểu hiện nhiễm độc đầu tiên. Tuy thuốc nhóm oxim giải quyết được nguyên nhân của nhiễm độc nhưng do có một số hạn chế kể trên nên phải kết hợp với loại thuốc thứ hai: thuốc huỷ cholin. * Atropin sulfat: Atropin sulfat là thuốc huỷ phó giao cảm (huỷ cholin) thường được dùng để điều trị ngộ độc thuốc trừ sâu nhóm lân hữu cơ (phospho hữu cơ) như: wofatox, DDVP,…; chất độc quân sự: sarin, soman, VX;…; nấm độc có chứa muscarin: nấm mũ khía nâu xám, nấm mũ khía hồng,… Thuốc huỷ cholin là loại thuốc kết hợp với thụ thể cholin và ngăn cản tác dụng của axetylcholin. Trong nhiễm độc thuốc trừ sâu lân hữu cơ hoặc CĐTK, Ax nội sinh tác động lên cả hệ thống M- cholin cũng như N - cholin, nhưng trong điều trị chỉ dùng thuốc huỷ M - cholin, đại diện là atropin. Vì vậy khi dùng atropin có thể giải quyết nhanh chóng các triệu chứng cường phó giao cảm, trong đó có tình trạng co thắt cơ trơn khí - phế quản và tăng tiết gây tắc nghẽn 4 đường hô hấp. Atropin cũng có tác dụng đối với tình trạng ức chế trung khu hô hấp, nhưng với liệt hô hấp ngoại vi (N - cholin) hoàn toàn không có tác dụng. Hiện nay, atropin là thuốc huỷ M-cholin tốt nhất và không thể thay thế trong điều trị nhiễm độc thuốc trừ sâu lân hữu cơ hoặc CĐTK. Sử dụng atropin cần tuân theo nguyên tắc sau: Đối với những trường hợp được chẩn đoán là nhiễm độc thuốc trừ sâu lân hữu cơ hoặc CĐTK hoặc hoá chất trừ sâu lân hữu cơ cần sử dụng liều điều trị thử bằng cách tiêm bắp thịt 1mg atropin. Nếu triệu chứng nhiễm độc giảm nhanh, có thể xác định là nhiễm độc thuốc trừ sâu lân hữu cơ hoặc CĐTK thể nhẹ và tiếp tục theo dõi trong 24-48 giờ. Nếu triệu chứng nhiễm độc không giảm, có thể xác định là nhiễm độc thuốc trừ sâu lân hữu cơ hoặc CĐTK mức độ nặng và cần được tiếp tục điều trị bằng atropin như sau: tiêm bắp thịt hoặc tĩnh mạch atropin với liều 2-4mg/người, cách 15-30 phút tiêm nhắc lại, cho đến khi có những biểu hiện của nhiễm độc atropin nhẹ như: giảm tiết các tuyến (da và niêm mạc khô). Duy trì mức độ nhiễm độc atropin như vậy trong ít nhất 24 giờ đến 48 giờ, có thể lâu hơn. Golsousidis và Kokkas ( 1985 ) đã ghi nhận trường hợp bệnh nhân phải dùng tới 2950mg atropin trong 24 giờ và duy trì trong 24 ngày, với tổng liều lên đến 19,59g . Mỗi người lính trong quân đội Mỹ được trang bị 3 ống tiêm tự động, mỗi ống chứa 2mg atropin xitrat. Binh lính được huấn luyện cách sử dụng ống tiêm này để tự tiêm cho mình hoặc tiêm cho đồng đội khi có những biểu hiện nhiễm độc thuốc trừ sâu lân hữu cơ hoặc CĐTK. Hiện nay trong quân đội ta chưa được trang bị ống tự tiêm atropin, do đó quân y các đơn vị cần có sẵn ống tiêm atropin loại 1-2mg/1ml để sử dụng cho những trường hợp nhiễm độc thuốc trừ sâu lân hữu cơ hoặc CĐTK Ngoài ra, khi sử dụng atropin cần chú ý: - Phối hợp với thuốc nhóm oxim (2-PAM) để hồi phục enzym bị ức chế. - Vì atropin không khắc phục được liệt cơ hô hấp, nhất là đối với nhiễm độc soman nên ngoài việc dùng các thuốc đặc hiệu kể trên cần tiến hành hô hấp nhân tạo, thở oxy và thuốc chống co giật cho đến khi hô hấp trở lại. 5 Hiện nay chưa có thuốc huỷ cholin nào thay thế được atropin để điều trị nhiễm độc thuốc trừ sâu lân hữu cơ hoặc CĐTK nhưng cũng có thể kết hợp một số loại huỷ cholin khác để bổ sung cho atropin. Trong các thuốc huỷ cholin mới phát hiện đáng chú ý có benactyzin là một chất huỷ M - cholin có tác dụng trung ương mạnh kết hợp với atropin để khắc phục tốt hơn tình trạng ức chế trung khu hô hấp. Các thuốc huỷ cholin khác dùng trong NĐ thuốc trừ sâu lân hữu cơ hoặc CĐTK như: arpenal, ceramiphen, 3.2 Thuốc chống độc đặc hiệu điều trị nhiễm độc xyanua Ion CN - kết hợp chặt chẽ với xytocromoxydase làm cho enzym này bị ức chế, đây là yếu tố quyết định tác dụng của chất độc đối với cơ thể. Muốn giải quyết được nguyên nhân phải giải phóng xytocromoxydase và thải trừ xyanua ra khỏi cơ thể. Để đạt được điều này, cần dùng các thuốc sau: * Thuốc tạo MetHb: Các thuốc tạo MetHb là thuốc có khả năng chuyển Hb (Fe 2+ ) thành MetHb (Fe 3+ ). Do ion CN- có ái lực hóa học mạnh với Fe 3+ nên khi tạo được một lượng MetHb nhất định trong máu sẽ làm tách CN- ra khỏi phức hợp với xytocromoxydase để kết hợp với MetHb tạo thành CN-MetHb. Xytocromoxydase được giải phóng và nguyên nhân nhiễm độc được giải quyết. Nhưng MetHb không có khả năng vận chuyển và nhường oxy cho tế bào vì vậy phải dùng liều thuốc đủ để chuyển 25-30% Hb thành MetHb, lượng Hb còn lại vận chuyển oxy cho tế bào. Những thuốc tạo MetHb thường dùng là: - Amylnitrit: đóng trong ống 1ml, bẻ để ngửi , tiện dùng ở tuyến trước. - Natrinitrit (NaNO 2 ) dung dịch 1% × 20-40ml tiêm tĩnh mạch chậm. Thuốc có thể gây dãn mạch, hạ huyết áp nên khi dùng phải theo dõi. - Xanh methylen dung dịch 1% pha trong huyết thanh mặn đẳng trương hoặc dung dịch glucoza 25% (gọi là dung dịch crommosmon), tiêm tĩnh mạch chậm. Cần chú ý là xanh methylen khi dùng liều cao có tác dụng chuyển Hb thành MetHb, nhưng với liều thấp có tác dụng ngược lại, chuyển MetHb thành Hb. Để điều trị nhiễm độc axit xyanhydric có thể sử dụng dung dịch crommoson, tiêm tĩnh mạch chậm với liều 40-60ml. - 4-dimethylaminophenol (4-DAMP) là loại thuốc tạo MetHb mới có các ưu điểm sau: 6 - ít tác dụng phụ (không gây dãn mạch, hạ huyết áp). - Có thể dùng đường tiêm tĩnh mạch, tiêm bắp hoặc uống . - Thời gian tạo MetHb nhanh (thời gian tạo được nồng độ MetHb tối đa trong máu khi tiêm tĩnh mạch là 1 phút, khi tiêm bắp thịt là 5 phút và khi uống là 10 phút). Liều dùng: 3-5mg/kg thể trọng. Phức hợp CN-MetHb được tạo thành không bền vững, có thể phân ly và giải phóng ion CN -gây nhiễm độc trở lại. Vì vậy để điều trị nhiễm độc axit xyanhydric có hiệu quả triệt để, cần kết hợp các thuốc tạo MetHb với các thuốc có khả năng trung hoà CN- và thải ra khỏi cơ thể. * Thuốc trung hoà: - Thuốc có lưu huỳnh: Dựa trên cơ chế tự giải độc của cơ thể bằng các thành phần chứa lưu huỳnh kết hợp với ion CN- tạo thành rhodanit dưới tác dụng của rhodanase, người ta đã sử dụng thuốc có lưu huỳnh là natri thiosulphat (Na 2 S 2 O 3 ), để điều trị nhiễm độc axit xyanhydric. Quá trình tạo thành thioxyanat trong cơ thể diễn ra tương đối chậm, trong khi diễn biến của nhiễm độc axit xyanhydric lại rất nhanh, vì vậy, cần phải kết hợp natri thiosulphat với các thuốc tạo MetHb. Natri thiosulphat thường dùng dung dịch 10% tiêm tĩnh mạch 40-50ml. Theo một số tác giả, hiệu quả nhất để điều trị nhiễm độc axit xyanhydric là kết hợp natri thiosulphat với 4-DMAP. Ngoài thuốc có lưu huỳnh, còn có một số thuốc khác cũng có tác dụng trung hoà ion CN - sau đây: - Glucose: Glucose kết hợp với CN- tạo thành xyanhydrin glucose không độc và được thải trừ qua đường nước tiểu: glucose xyanhydrin glucose. O OH C – H + CN - C – CN H (CHOH) 4 (CHOH) 4 CH 2 OH CH 2 OH Trong thực tế thường trộn lẫn glucose 25% với xanh methylen 1%, thành dung dịch crommosmon . 7 - Hydroxycobalamin: Hydroxycobalamin ( tiền vitamin B12) kết hợp với axit xyanhydric tạo thành xyancobalamin (vitamin B12): C 62 H 90 O 14 N 13 CO -OH+ HCN -→ C 62 H 90 O 14 N 13 CO-CN + H 2 O. Tiền Vitamin B12 Vitamin B12 bền vững * Điều trị đặc hiệu đối với nhiễm độc kim loại nặng Thuốc điều trị đặc hiệu đối với nhiễm độc thuỷ ngân (Hg) vô cơ và hữu cơ (trừ methyl thuỷ ngân), asen (As) là BAL (dimercaprol) hoặc unithiol. Đối với nhiễm độc chì (Pb) dùng thuốc EDTA canxi hoặc BAL. Chất độc loét nát lewisit (trong công thức hoá học có chứa asen nên thuốc chống độc đặc hiệu cũng dùng BAL hoặc unithiol. Cơ chế tác dụng chung của các thuốc chống độc đặc hiệu đối với kim loại nặng là thuốc khi vào cơ thể sẽ kết hợp với chất độc để giải phóng enzym có nhóm -SH. (Các kim loại nặng gây nhiễm độc cho cơ thể là do chất độc này kết hợp với các enzym có chứa nhóm -SH làm bất hoạt các enzym này). Thuốc BAL bắt đầu bằng liều 3 - 5 mg/kg tiêm bắp thịt sâu, sau đó duy trì ở liều 1,5 - 2mg/kg, cách quãng 4 giờ một lần. Unithiol bắt đầu bằng liều 5 mg/kg tiêm dưới da hoặc tĩnh mạch chậm, sau đó cứ cách 4 giờ tiêm nhắc lại với liều 3 mg/kg. Câu hỏi ôn tập: 1. Trình bày khái niệm, phân loại thuốc chống độc đặc hiệu ? 2. Trình bày các loại thuốc điều trị đặc hiệu thường dùng, thuốc này dùng để điều trị ngộ độc loại chất độc nào? 3. Trình bày cơ chế tác dụng của các thuốc chống độc đặc hiệu đối với chất độc thần kinh (lân hữu cơ), acid xyanhydric và kim loại nặng ? Tài liệu tham khảo: * Tài liệu chính: Độc học và phóng xạ quân sự. NXB Quân đội nhân dân, 2003. * Tài liệu tham khảo khác: - Tổn thương do vũ khí hoá học, vũ khí hạt nhân và biện pháp phòng chống. Học viện quân y; 1993. - Tổn thương do vũ khí hoá học và biện pháp phòng chống. Học viện quân y; 1978. 8 - Tổn thương do vũ khí hạt nhân và biện pháp phòng chống. Học viện quân y; 1981. Ngày 03 tháng 8 năm 2010 Người biên soạn PGS.TS Hoàng Công Minh 9