chẩn đoán và điều trị nhiễm khuẩn huyết theo Hội Nghị Đồng Thuận Quốc Tế lần 3 (tháng 12016)

chuyên đề này nhằm mục tiêu giúp chẩn đoán NKH theo hướng dẫn mới nhất của Hội Nghị Đồng Thuận Quốc Tế lần 3 (tháng 12016). Từ đó tiếp cận điều trị kháng sinh theo kinh nghiệm dựa trên các khuyến cáo và các nghiên cứu có giá trị nhất hiện nay.

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ

ĐẠI HỌC Y DƯỢC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH

CHUYÊN ĐỀ

ĐIỀU TRỊ KHÁNG SINH THEO KINH NGHIỆM TRÊN

BỆNH NHÂN NHIỄM KHUẨN HUYẾT

CẬP NHẬT 2016

BSCK2: Nguyễn Xuân Ninh Chuyên ngành: Hồi Sức Cấp Cứu

THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH – 2016

MỤC LỤC

Chương 1

ĐẶT VẤN ĐỀ 1

Chương 2 CHẨN ĐOÁN NHIỄM KHUẨN HUYẾT 2

2.1 Định nghĩa và tiêu chuẩn chẩn đoán nhiễm khuẩn huyết 2

2.1.1 Hội nghị đồng thuận quốc tế lần thứ nhất năm 1991 2

2.1.2 Hội nghị đồng thuận lần 2 về NKH năm 2001 3

2.1.3 Hội nghị đồng thuận lần thứ 3 về NKH vào tháng 1 năm 2016 3

2.2 Yếu tố nguy cơ 6

2.3 Dịch tễ học 7

2.3.1 Tỷ lệ nhiễm khuẩn huyết 7

2.3.2 Tác nhân gây bệnh 8

2.3.3 Mức độ nghiêm trọng bệnh 9

2.3.4 Tỷ lệ tử vong 9

2.3.5 Yếu tố tiên lượng 10

2.4 Sinh lý bệnh học nhiễm khuẩn huyết 11

2.5 Các vấn đề hỗ trợ chẩn đoán và điều trị kháng sinh theo kinh nghiệm 15

2.5.1 Đặc điểm lâm sàng 15

2.5.2 Cấy và nhuộm Gram hỗ trợ điều trị kháng sinh theo kinh nghiệm 16

2.5.3 Cấy máu 17

2.5.4 Vai trò của chẩn đoán vi sinh nhanh trong hướng dẫn điều trị kháng sinh theo kinh nghiệm 18

2.5.5 Các xét nghiệm khác hướng dẫn kháng sinh trị liệu 19

Chương 3 ĐIỀU TRỊ KHÁNG SINH THEO KINH NGHIỆM 22

3.1 Bằng chứng sự hữu ích của điều trị kháng sinh sớm 22

3.2 Nguyên tắc lựa chọn kháng sinh thích hợp 26

3.3 Lựa chọn kháng sinh theo kinh nghiệm 28

3.3.1 Xem xét chung 28

3.3.2 Nguồn nhiễm và vi sinh học trong nhiễm khuẩn huyết 28

3.3.3 Kết hợp trị liệu hay đơn trị liệu trong NKH 31

3.3.4 Chọn kháng sinh theo nguồn nhiễm ở bệnh nhân NKH 32

3.3.4.1 Chọn kháng sinh theo hướng dẫn điều trị NKH của SSC: 32

3.3.4.2 Chọn kháng sinh theo hướng dẫn của Bộ Y Tế Việt Nam năm 2015 32

3.3.4.3 Chọn lựa kháng sinh theo kinh nghiệm dựa trên y học chứng cớ hiện nay 34 3.3.5 Điều trị kháng sinh theo kinh nghiệm đối với một số ổ nhiễm khuẩn chỉ điểm chuyên biệt 37

3.3.5.1 Viêm phổi mắc phải trong cộng đồng 37

3.3.5.2 Viêm phổi liên quan thở máy 40

3.3.5.3 Nhiễm khuẩn trong ổ bụng 42

3.3.5.4 Điều trị NKH do nấm 44

3.4 Đề kháng kháng sinh 47

3.5 Điều trị xuống thang 50

3.6 Kết luận 50

TÀI LIỆU THAM KHẢO

DANH MỤC CÁC HÌNH

Hình 2.1 Sơ đồ chẩn đoán NKH và sốc NK theo hội nghị đồng thuận 2016 5

Hình 2.2 Xu hướng chẩn đoán NKH từ 1993 đến 2009 7

Hình 2.3 Tỷ lệ NKH theo chủng tộc 8

Hình 2.4 Sơ đồ kết cục gây ra bởi các chất trung gian trong NKH 14

Hình 2.5 Tỷ lệ xâm thực khí quản của vi trùng và Candida theo thời gian đặt nội khí quản 17

Hình 2.6 Mối quan hệ giữa thế tích máu cấy và xác suất tìm thấy vi khuần, vi nấm 18

Hình 2.7 Nồng độ PCT huyết thanh ở bệnh nhân hồi sức 20

Hình 2.8 Diện tích dưới đường cong (AUC) của PCT, Interleukin-6 , CRP, Lactate 21 Hình 2.9 Tổng hợp AUC của 18 nghiên cứu (kích thước vòng tròn biểu thị tỷ lệ nghịch với phương sai) 21

Hình 3.1 Đường cong Kaplan-Meier ước tính xác suất tử vong ở ngày 90 ở EGDT so với nhóm chăm sóc thông thường trong vòng 6 giờ (P = 0,82) 23

Hình 3.2 Tỷ số chênh của tỷ lệ tử vong ở ngày 90 của nhóm EGDT, so với nhóm chăm sóc thông thường ở tất cả bệnh nhân và trong các phân nhóm (thử nghiệm ARISE) [60] 23

Hình 3.3 So sánh tỷ lệ tử vong 1 năm của nhóm EGDT và nhóm điều trị theo chăm sóc thông thường trong thử nghiệm PROCESS [90] 24

Hình 3.4 Sự liên quan giữa bắt đầu điều trị kháng sinh hiệu quả và thời gian khởi phát tụt huyết áp - sống còn trong sốc nhiễm khuẩn 24

Hình 3.5 Nguy cơ tử vong (tỷ số chênh tử vong) tăng theo thời gian trì hoãn cho kháng sinh [38] 25

Hình 3.6 Tỷ số chênh tử vong trong bệnh viện và xác suất tử vong có thể theo thời gian cho kháng sinh 26

Hình 3.7 Tỷ lệ tử vong dự đoán với KTC 95% cho thời gian bắt đầu cho kháng sinh 26

Hình 3.8 Số trường hợp NKH tại Hoa Kỳ theo tác nhân gây bệnh, 1979-2000 30

Hình 3.9 Sự tiến triển của nguyên nhân gây NKH trong 22 năm (1985-2006) 30

Hình 3.10 Sự phát triển của NKH do E coli tạo ESBL và E coli kháng ciprofloxacin (CIP-R) [71] 31

Hinh 3.11 Tỷ lệ tử vong do mọi nguyên nhân so sánh đơn trị và phối hợp trị liệu trên bệnh nhân NKH 34

Hình 3.12 Độc tính trên thận khi so sánh đơn trị và phối hợp trị liệu 35

Hình 3.13 Phân tích các nghiên cứu so sánh sự đơn trị và phối hợp trị liệu để giảm tỷ lệ tử vong trên bệnh nhân NKH do Pseudomonas spp 35

Hình 3.14 Đường hồi quy tuyến tính (với khoảng tin cậy 95%) thể hiện sự liên quan giữa tỷ số chênh tử vong/thất bại lâm sàng với liệu pháp phối hợp và tỉ lệ tử vong/tỷ lệ thất bại lâm sàng ở nhóm tham chiếu (đơn trị liệu) 36

Hình 3.15 Tỷ lệ bệnh nhân không đạt ổn định lâm sang 39

Hình 3.16 Tác dụng có lợi của Macrolide trên bệnh nhân COPD 40

Hình 3.17 Tỷ lệ bệnh nhân nhiễm trùng mắc phải theo thời gian nằm trong ICU 40

Hinh 3.18 so sánh tỷ lệ tử vong, thành công về mặt vi sinh và tác dụng phụ của Linezolid so với kháng sinh nhóm Glycopeptide (Vancomycine) 42

Hình 3.19 Tỷ lệ tử vong giữa nhóm đơn trị liệu và nhóm phối hợp trị liệu trong một số nghiên cứu 42

Hình 3.20 Tỷ lệ điều trị thành công giữa nhóm điều trị Moxifloxacin so với Ceftriaxon + metronidazole 44

Hình 3.21 Xu hướng nhiễm trùng máu do MRSA và MSSA từ 1985 đến 2006 48

Hình 3.22 Tỷ lệ tử vong liên quan điều trị kháng sinh phù hợp tại ba thời điểm khác nhau (trước khi lấy dịch rửa phế quản (RPQ) qua nội soi phế quản, sau khi nội soi và sau khi có kết quả cấy) 50

DANH MỤC CÁC BẢNG Bảng 2.1 Thang điểm SOFA 6

Bảng 2.2 Tác dụng của các cytokine tiền viêm TNF và IL-1 12

Bảng 2.3 Nồng độ nội độc tố trong huyết tương bệnh nhân NKH 13

Bảng 3.1 Liều dùng và đường dùng cụ thể của một số kháng sinh 27

Bảng 3.2 Tỷ lệ vị trí nhiễm trùng [75] (JAMA 1997) 28

Bảng 3.3 Tỷ lệ vị trí nhiễm trùng khu vực châu Á 29

Bảng 3.4 Năm vi khuẩn gram âm thường gặp nhất trong NKOB 43

DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU, CÁC TỪ VIẾT TẮT

AIDS (Acquired Immune Deficiency Syndrome) Hội chứng suy giảm miễn dịch

mắc phải ARDS (Acute respiratory distress syndrome) Hội chứng suy hô hấp cấp

AUC (Area Under the ROC Curve) Diện tích dưới đường cong BUN (Blood urea nitrogen) Nồng độ nitrogen (trong urê)

trong máu Bilirubin TP Nồng độ bilirubin máu toàn phần CRP C – reactive protein

FiO2 (Fraction of inspired oxygen concentration) Phân suất oxy trong khí hít vào

ICU (Intensive unit care) Khoa săn sóc tích cực

INR International Normalized Ratio Tỷ số chuẩn hóa quốc tế

LODS (The Logistic Organ Dysfunction

System)

Thang điểm RLCN cơ quan

MAP (mean arterial pressure) Huyết áp động mạch trung bình MODS (Multiple organ dysfunction syndrome) Hội chứng rối loạn chức năng đa

cơ quan

NPV (Negative predictive value) Giá trị tiên đoán âm

OR (odds ratio) Tỷ số chênh

PaCO2 Phân áp CO2 máu động mạch PaO2 Phân áp O2 máu động mạch

PT (Prothrombin time) Thời gian prothrombin

PPV (Positive predictive value) Giá trị tiên đoán dương

qSOFA (quick Sequential organ failure

assessment score)

Thang điểm lượng giá nhanh suy

cơ quan theo thời gian

RLCNĐCQ Rối loạn chức năng đa cơ quan ROC (The receiver operating characteristic ) Đường cong tiên đoán

SE (standard error) Độ lệch chuẩn

TCK (Cephalin Kaolin time) Thời gian Cephalin Kaolin

TNF (Tumor Necrosis Factor) Yếu tố hoại tử u

Chương 1 ĐẶT VẤN ĐỀ

Theo báo cáo của Tổ Chức Y Tế Thế Giới, hiện nay nhiễm trùng là một trong ba nguyên nhân gây tử vong hàng đầu trên toàn thế giới [12] Mỗi năm có hàng triệu người trên thế giới bị nhiễm khuẩn huyết (NKH) [41],[54] NKH làm tiêu tốn hơn 20 tỉ USD, chiếm 5,2% tổng chi phí nằm viện ở Mỹ vào năm 2011[77]

Bệnh có thể tiến triển rất nhanh thành NKH nặng, sốc nhiễm khuẩn, suy đa cơ quan

và tử vong Bệnh là nguyên nhân gây tử vong hàng đầu ở các khoa hồi sức cấp cứu, dù được điều trị với kháng sinh và các biện pháp hồi sức hiện đại [2] NKH đã trở thành vấn

đề y tế quan trọng trên toàn thế giới Với bệnh nhân được chẩn đoán là NKH thì tỷ lệ tử vong trong bệnh viện là 10%, nguy cơ này cao hơn so với tỷ lệ tử vong của bệnh nhân nhồi máu cơ tim cấp có ST chênh lên (8,1%) [13] Chính vì vậy, công tác chẩn đoán, điều trị đúng và phù hợp trong giai đoạn sớm đóng vai trò rất quan trọng, giúp giảm tỉ lệ tử vong, rút ngắn thời gian nằm viện và giảm chi phí cho bệnh nhân

Trong 30 năm qua, tỷ lệ tử vong do NKH nặng đã giảm từ trên 80% thành 20% đến 30%

do các tiến bộ trong đào tạo, giám sát, theo dõi tốt hơn, khởi đầu điều trị sớm và các điều trị nâng đỡ [6]

Nhận định kịp thời, chính xác tình trạng nhiễm trùng sau đó điều trị kháng sinh thích hợp

là yếu tố quan trọng nhất để giảm tỷ lệ tử vong ở bệnh nhân NKH Hướng dẫn mới nhất trong điều trị NKH nặng và sốc NK của SSC khuyên nên bắt đầu cho kháng sinh phổ rộng đường tĩnh mạch ngay sau chẩn đoán NKH có thể xảy ra và được cấy vi trùng (khuyến cáo mức 1B / 1C dùng kháng sinh trong vòng 1 giờ sau khi chẩn đoán NKH hoặc sốc NK) [14] Tuy nhiên, chẩn đoán chính xác tình trạng nhiễm trùng ở những bệnh nhân nặng dễ

bị sai khi dùng hội chứng đáp ứng viêm toàn thân (SIRS) vì SIRS có thể gặp trên nhiều bệnh lý nặng khác Các bác sĩ lâm sàng thường phải sử dụng thêm các tiêu chuẩn khác như sốt, tăng bạch cầu, nhịp tim nhanh, thở nhanh,… để phân biệt bệnh nhân có SIRS bị nhiễm trùng hay không Vì tiêu chuẩn chẩn đoán không rõ ràng nên thường có vấn đề chỉ định kháng sinh không kịp thời hoặc lạm dụng kháng sinh [24]

Sử dụng không đúng thuốc kháng sinh phổ rộng có thể gây ra những hậu quả nghiêm trọng, bao gồm nhiễm Clostridium difficile, độc tính trên thận, tăng nguy cơ gây ra các nhiễm trùng đa kháng thuốc,… Những điều này có thể dẫn đến kéo dài thời gian nằm ICU, chi phí chăm sóc y tế cao hơn và tỷ lệ tử vong cao hơn [24]

Chính vì những khó khăn trong chẩn đoán và điều trị trên, chuyên đề này nhằm mục tiêu giúp chẩn đoán NKH theo hướng dẫn mới nhất của Hội Nghị Đồng Thuận Quốc Tế lần 3 (tháng 1/2016) Từ đó tiếp cận điều trị kháng sinh theo kinh nghiệm dựa trên các khuyến cáo và các nghiên cứu có giá trị nhất hiện nay

Chương 2 CHẨN ĐOÁN NHIỄM KHUẨN HUYẾT 2.1 Định nghĩa và tiêu chuẩn chẩn đoán nhiễm khuẩn huyết:

Từ "sepsis" (NKH) có nguồn gốc từ tiếng Hy Lạp cổ đại, từ có nghĩa là “thịt thối” (rotten flesh) và “thối rữa” (putrefaction) Kể từ đó, một loạt các định nghĩa đã được áp dụng gồm: hội chứng NKH (sepsis syndrome), nhiễm khuẩn nặng (severe sepsis), du khuẩn huyết (bacteremia), nhiễm trùng huyết (septicemia) và sốc nhiễm khuẩn (septic shock) [16] Từ năm 1991, Hội nghị đồng thuận quốc tế ra đời và đã đề xuất thuật ngữ và định nghĩa chính xác hơn về NKH

2.1.1 Hội nghị đồng thuận quốc tế lần thứ nhất năm 1991: đã đề xuất thuật ngữ và định nghĩa về NKH [89]:

Nhiễm khuẩn huyết là bệnh lý hệ thống gây ra bởi sự xâm nhập của vi sinh vật vào

các bộ phận cơ thể bình thường vô khuẩn

Du khuẩn huyết (Bacteremia) là sự hiện diện của vi khuẩn sống trong máu Hội chứng đáp ứng viêm toàn thân (SIRS) là đáp ứng viêm lan rộng do nhiễm

khuẩn hoặc có thể không do nhiễm khuẩn (ví dụ viêm tụy cấp, dập phổi) SIRS khi có hai trong các tiêu chuẩn sau:

 Nhiệt độ > 380C hoặc < 360C

 Tần số tim > 90 lần/phút

 Tần số hô hấp > 20 lần/phút hoặc PaCO2 < 32 mmHg

 Số lượng bạch cầu > 12000/mm3 hoặc > 10% dạng chưa trưởng thành Nhiễm khuẩn huyết là sự đáp ứng của cơ thể đối với sự nhiễm khuẩn Gọi là NKH khi

có SIRS và bằng chứng của sự nhiễm khuẩn

Nhiễm khuẩn huyết nặng: khi NKH kèm với rối loạn chức năng cơ quan, giảm tưới

máu, hoặc hạ huyết áp Biểu hiện của giảm tưới máu gồm nhiễm toan do lactic, thiểu niệu, hoặc rối loạn trạng thái tâm thần cấp

Sốc nhiễm khuẩn: là NKH có hạ huyết áp dù đã được bồi hoàn dịch đầy đủ, kèm theo

có bất thường tưới máu (gồm nhiễm toan do lactic, thiểu niệu, hoặc rối loạn tâm thần cấp) Những bệnh nhân đang dùng thuốc vận mạch và tăng co bóp cơ tim có thể không bị hạ huyết áp nhưng có bất thường tưới máu

Hạ huyết áp được định nghĩa là huyết áp tâm thu < 90 mmHg hoặc giảm đi > 40

mmHg so với giá trị ban đầu mà không có những những nguyên nhân nào khác gây hạ huyết áp

RLCN đa cơ quan (MODS: multi-organ dysfunction syndrome) là sự thay đổi chức

năng cơ quan ở những bệnh nhân bệnh cấp tính trong đó sự cân bằng nội môi không thể được duy trì nếu không được can thiệp MODS là giai đoạn nặng của NKH và SIRS MODS được phân loại thành nguyên phát hoặc thứ phát:

 MODS nguyên phát là kết quả của một bệnh lý được xác định rõ trong đó sự rối

loạn cơ quan xảy ra sớm và có thể quy trực tiếp cho chính bệnh lý đó (ví dụ, suy thận do

ly giải cơ)

 MODS thứ phát là RLCN cơ quan không phải do tác động trực tiếp của chính bệnh

lý đó mà là do hậu quả của sự đáp ứng của ký chủ đối với một tác nhân gây bệnh khác (ví

dụ, hội chứng suy hô hấp cấp ở bệnh nhân viêm tụy cấp)

Không có tiêu chuẩn chung xác định MODS cho từng cá nhân Tuy nhiên, các thang điểm (ví dụ thang điểm SOFA) và sự tiến triển bất thường của các xét nghiệm từng cơ quan

cụ thể sau đây thường được sử dụng để chẩn đoán MODS [46]:

2.1.2 Hội nghị đồng thuận lần 2 về NKH năm 2001: đã nhận ra những hạn chế của

các định nghĩa này nên đã mở rộng các tiêu chí chẩn đoán tuy nhiên không đưa ra những định nghĩa thay thế vì chưa đủ chứng cứ Như vậy, định nghĩa về NKH, sốc NK và MODS

về cơ bản gần như không thay đổi sau 2 thập niên [77]

Tuy nhiên khoảng thời gian đó đã có rất nhiều tiến bộ về sinh lý bệnh học, dịch tễ học và điều trị học về NKH nên từ tháng 1 năm 2014 các chuyên gia về hồi sức trên thế giới đã nhiều lần nhóm họp để đưa ra những định nghĩa mới về NKH dựa trên nguyên tắc đồng thuận

2.1.3 Hội nghị đồng thuận lần thứ 3 về NKH vào tháng 1 năm 2016 [77]:

Định nghĩa NKH: là tình trạng rối loạn chức năng cơ quan đe dọa mạng sống do rối

loạn điều hòa của cơ thể với tình trạng nhiễm trùng [16],[77] Sự rối loạn điều hòa này làm phóng thích rất nhiều và không kiểm soát được các chất trung gian gây viêm, tạo ra một chuỗi các biến cố gây tổn thương mô lan rộng

Định nghĩa mới này nhấn mạnh đến ba vấn đề: đáp ứng mất cân bằng của vật chủ đối với nhiễm trùng, nguy cơ tử vong của NKH cao hơn rõ rệt so với các nhiễm trùng thông thường khác và tính cấp thiết của việc nhận biết sớm NTH

Rối loạn chức năng cơ quan: là sự thay đổi cấp tính của tổng điểm SOFA ≥ 2 do hậu

quả của nhiễm trùng Điểm SOFA ≥ 2 thì tỷ lệ tử vong trong bệnh viện là 10% Nguy cơ này cao hơn so với tỷ lệ tử vong của bệnh nhân nhồi máu cơ tim cấp có ST chênh lên (8,1%)

Chú ý: rối loạn chức năng cơ quan do NKH có thể ẩn do đó cần phải tích cực phát hiện ở những bệnh nhân nhiễm trùng Ngược lại, một bệnh nhân mới xuất hiện rối loạn chức năng

cơ quan cũng cần phải khảo sát nguyên nhân nhiễm trùng

Quy trình chẩn đoán NKH: Bệnh nhân có nghi ngờ nhiễm trùng, nếu có biểu hiện của

ít nhất hai trong ba tiêu chí lâm sàng sau: tần số thở ≥ 22 lần/phút, thay đổi trạng thái tinh thần, huyết áp động mạch tâm thu ≤ 100mmHg (thang điểm SOFA nhanh -qSOFA) Tiến hành tính điểm SOFA, nếu điểm SOFA ≥2  NKH

Hội chứng đáp ứng viêm toàn thân (SIRS) không đặc hiệu nhưng vẫn là công cụ giúp

chẩn đoán nhiễm trùng SIRS hỗ trợ chẩn đoán cho những trường hợp có biểu hiện nhiễm trùng đặc hiệu (như viêm mô tế bào, đông đặc phổi, tiểu khó, viêm phúc mạc…) Những biểu hiện đặc hiệu này giúp hướng dẫn thầy thuốc đến vị trí nhiễm trùng và giúp định hướng tác nhân gây nhiễm

Chẩn đoán NKH nặng: không cần thiết vì bản thân NKH đã cảnh báo cần phải theo

dõi và can thiệp tích cực

Sốc NK: là phân nhóm của NKH trong đó có sự hiện diện của những bất thường về tuần

hoàn, chuyển hóa tế bào đủ nặng để làm tăng cao nguy cơ tử vong so với NKH đơn thuần

Chẩn đoán sốc NK: NKH cần phải dùng thuốc vận mạch để duy trì huyết áp động mạch

trung bình ≥ 65 mmHg và nồng độ lactate máu > 2 mmol/l (>18mg/dl) sau khi đã bồi hoàn

đủ dịch

Sự kết hợp tiêu chí huyết áp và lactate phản ánh được hai cấu phần trong định nghĩa sốc

NK là rối loạn chức năng tế bào và suy giảm chức năng tim mạch Sự kết hợp của cả hai yếu tố này đi kèm với tăng cao tỷ lệ tử vong

Hiện còn nhiều tranh cãi về tiêu chí truyền bao nhiêu dịch tinh thể thì gọi là đủ, tác giả Paul Ellis Marik cho rằng: sốc nhiễm trùng được xác định tốt nhất khi huyết áp đông mạch trung bình (MAP) dưới 65 mmHg sau truyền 20 ml/kg trọng lượng cơ thể (trong 30-60 phút) ở bệnh nhân NKH và không có nguyên nhân khác gây hạ huyết áp [57] Sốc NK có

tỉ lệ tử vong nội viện lên đến hơn 40%

Phần lớn các thành viên của hội nghị đồng thuận rằng tăng lactate máu phản ánh rối loạn chức năng tế bào mặc dù có nhiều yếu tố có thể ảnh hưởng đến nồng độ lactate như cung cấp ôxy cho mô không đủ, suy hô hấp tế bào theo đường ái khí, tăng phân hủy glucose và giảm khả năng thanh thải của gan Tuy nhiên dù sao thì tăng lactate máu vẫn đi kèm với tăng tỉ lệ tử vong, phản ánh mức độ nặng của bệnh

Biểu hiện lâm sàng và sinh học của NKH có thể thay đổi nếu BN có sẵn các bệnh lý trước đó, do thuốc và do can thiệp điều trị

Hình 2.1 Sơ đồ chẩn đoán NKH và sốc NK theo hội nghị đồng thuận 2016

 Điểm qSOFA ≥ 2: nguy cơ cao về kết cục xấu, những bệnh nhân này cần được đánh giá

rối loạn chức năng cơ quan (tính điểm SOFA) và nồng độ lactate máu Với điểm SOFA ≥

2 (xem như có rối loạn chức năng nội tạng) là đạt tiêu chuẩn chẩn đoán NKH Bệnh nhân cần được điều trị NKH theo phác đồ, bao gồm truyền dịch đầy đủ, kháng sinh và kiểm soát nguồn nhiễm

 Điểm qSOFA < 2: không kết luận ngay là bệnh nhân không có nguy cơ cao, nếu lâm sàng

còn nghi ngờ nên tiếp tục theo dõi NKH Điểm qSOFA có thể dễ dàng được tính lặp đi lặp lại nhiều lần

Hội nghị cũng gợi ý rằng qSOFA ≥ 2 có thể được sử dụng để thúc đẩy thầy thuốc thực hiện những khảo sát sâu hơn về rối loạn chức năng cơ quan, để khởi đầu tăng cường điều trị một cách thích hợp, để tăng cường theo dõi và cân nhắc chuyển bệnh nhân vào khoa hồi

sức Ngoài ra, một qSOFA dương tính cũng nên được xem là bằng chứng để thầy thuốc lâm sàng tiến hành khảo sát tình trạng nhiễm trùng của BN nếu trước đó chưa phát hiện được nhiễm trùng

Bảng 2.1 Thang điểm SOFA [56]

Tim mạch

Hạ huyết áp (mmHg) + Vận mạch (μg/kg/min)

Dopa 5.1-15 hoặc NA ≤ 0.1 hoặc Epi ≤ 0.1

Dopa > 15 hoặc

NA>0.1 hoặc Epi>0.1 Huyết học Tiểu cầu

(x109/L) ≥150 <150 <100 <50 <20 Gan Bilirubin

(mg/dl) <1,2 1,2-1,9 2.0-5.9 6,0-11,9 >12 Thần kinh

trung ương Điểm GCS 15 13-14 10-12 6-9 3-5

Thận

Creatinine (mg/dl) Lượng nước tiểu

2.2 Yếu tố nguy cơ:

Dân số nguy cơ có khả năng phát triển NKH cao hơn dân số không có nguy cơ [82]

 Khoảng 50 phần trăm bệnh nhân ICU có nguy cơ nhiễm trùng bệnh viện do đó có nguy cơ cao NKH [94]

 Du khuẩn huyết: Bệnh nhân bị du khuẩn huyết thường dễ bị NKH Trong một nghiên cứu

270 trường hợp cấy máu, 95% trường hợp cấy máu dương tính bị NKH, NKH nặng hoặc sốc nhiễm khuẩn [33]

 Tuổi cao (≥ 65 tuổi): tỷ lệ NKH tăng ở bệnh nhân lớn tuổi và tuổi cao là một yếu tố tiên đoán độc lập về tỷ lệ tử vong do NKH Ngoài ra, nhóm tử vong trong bệnh viện thì người lớn tuổi có xu hướng tử vong sớm hơn người trẻ tuổi Nhóm người lớn tuổi sống sót thường cần chăm sóc điều dưỡng hoặc phục hồi chức năng sau khi nhập viện hơn người trẻ [48]

 Ức chế miễn dịch: bệnh phối hợp làm giảm sức đề kháng của người bệnh (ví dụ: suy thận, suy gan, AIDS, ) và các thuốc ức chế miễn dịch

 Bệnh đái tháo đường và ung thư: có thể làm thay đổi hệ thống miễn dịch, dẫn đến nguy cơ cao phát triển NKH và làm tăng nguy cơ nhiễm trùng bệnh viện

 Viêm phổi mắc phải trong cộng đồng: phát triển nhiễm trùng huyết nặng 48% và sốc nhiễm trùng 5% [18]

 Nhập viện trước đó: làm thay đổi chủng vi trùng, đặc biệt ở những bệnh nhân được điều trị trước đó bằng thuốc kháng sinh Nhập viện trước đó làm tăng ba lần nguy cơ phát triển NKH nặng trong 90 ngày tiếp theo [64] Bệnh nhân nhập viện vì tình trạng nhiễm trùng, đặc biệt là nhiễm Clostridium difficile, có nguy cơ cao nhất

 Yếu tố di truyền: nhiều nghiên cứu đã xác nhận rằng yếu tố di truyền có thể làm tăng nguy

cơ nhiễm trùng Nghiên cứu về tính nhạy cảm của gen với nhiễm trùng đã bước đầu phát hiện nguyên nhân do các khiếm khuyết trong sản xuất kháng thể, hoặc thiếu các tế bào T, đại thực bào, tế bào tiêu diệt tự nhiên, hoặc bổ thể Gần đây, người ta đã phát hiện một số các khiếm khuyết gen làm suy yếu hệ thống miễn dịch bẩm sinh trong việc nhận diện các tác nhân gây bệnh, làm tăng nhạy cảm với một số vi sinh vật [53]

2.3 Dịch tễ học

2.3.1 Tỷ lệ nhiễm khuẩn huyết

Người ta ước tính có khoảng 164.000 trường hợp NKH xảy ra ở Hoa Kỳ mỗi năm vào những năm 1970 Sau đó, tỷ lệ NKH ở Mỹ và các nơi khác đã tăng lên đáng kể [35] Phân tích hồ sơ bệnh án từ các bệnh viện ở Hoa Kỳ ước tính có hơn 1.665.000 trường hợp NKH mỗi năm (từ 1979 đến 2000) [68]

Hình 2.2 Xu hướng chẩn đoán NKH từ 1993 đến 2009

“Nguồn Uptodate cập nhật ngày 5-1-2016” [68]

Một phân tích hồi cứu báo cáo việc tăng tỷ lệ NKH và sốc nhiễm khuẩn tại Hoa Kỳ từ

13 trường hợp lên 78 trường hợp trên 100.000 dân từ năm 1998 đến năm 2009 [86] Tỷ lệ NKH toàn cầu là 437 trường hợp trên 100.000 dân mỗi năm (từ 1995 đến 2015) [25]

Nguyên nhân tăng tỷ lệ NKH được cho là do tăng tuổi thọ, suy giảm miễn dịch, và nhiễm trùng đa kháng thuốc Nó cũng có khả năng là do tăng khả năng phát hiện NKH từ các chiến dịch giáo dục và tăng nhận thức về NKH, mặc dù giả thuyết này chưa được chứng minh.[68]

Tỷ lệ NKH khác nhau giữa các nhóm chủng tộc và dân tộc khác nhau, nhưng cao nhất

ở nam giới người Mỹ gốc Phi (hình 1.3) Tỷ lệ cũng cao nhất về mùa đông, có thể là do tăng các bệnh nhiễm trùng đường hô hấp Bệnh nhân tuổi ≥65 chiếm phần lớn (60-85%) trường hợp NKH Với dân số ngày càng già thì trong tương lai, tỷ lệ NKH sẽ ngày càng tăng [68]

2.3.3 Mức độ nghiêm trọng bệnh:

Mức độ nghiêm trọng của bệnh ngày càng tăng [88] Trong một phân tích hồi cứu, tỷ lệ bệnh nhân bị NKH có ít nhất một rối loạn chức năng cơ quan tăng từ 26% lên 44% trong khoảng thời gian mười năm [21] Các biểu hiện thường gặp nhất của rối loạn chức năng cơ quan nặng là hội chứng suy hô hấp cấp, tổn thương thận cấp và đông máu nội mạch lan tỏa

2.3.4 Tỷ lệ tử vong:

NKH có tỷ lệ tử vong cao, khoảng 10-52 phần trăm [21],[48] Tỷ lệ tử vong tăng tuyến tính theo độ nặng của NKH [34] Trong một nghiên cứu ghi nhận tỷ lệ tử vong của SIRS, NKH, NKH nặng và sốc nhiễm khuẩn lần lượt là 7, 16, 20, và 46 phần trăm [36] Tỷ lệ tử vong thấp hơn ở bệnh nhân trẻ (<44 tuổi) mà không có bệnh đi kèm (<10%) [35]

Một số nghiên cứu báo cáo tỷ lệ tử vong do NKH giảm theo thời gian Ví dụ, một nghiên cứu trên 101.064 bệnh nhân bị NKH nặng và sốc nhiễm khuẩn từ 171 khoa HS tại Úc và New Zealand kéo dài 12 năm báo cáo giảm 50% nguy cơ tử vong trong bệnh viện (từ 35% xuống còn 18%) từ năm 2000 đến 2012, sau khi đã điều chỉnh nhiều biến như mức độ nặng của bệnh, bệnh đi kèm, tuổi, và sự gia tăng tỉ lệ nhiễm khuẩn theo thời gian Điều này cho thấy việc giảm tỷ lệ tử vong trong nghiên cứu này là ít có khả năng do tăng phát hiện nhiễm trùng sớm và có thể do cải thiện chiến lược điều trị NKH Tuy nhiên, mặc dù đã cải thiện hướng dẫn thực hành điều trị NKH nhưng tỷ lệ tuân thủ điều trị còn khác nhau, có nơi cao, nơi thấp [68]

Sau khi bệnh nhân NKH xuất viện có khả năng tăng nguy cơ nhiễm trùng và nhập viện Hầu hết các trường hợp tử vong xảy ra trong vòng sáu tháng đầu năm nhưng vẫn có nguy

cơ cao trong vòng một năm Bệnh nhân sống sót sau NKH có nhiều nguy cơ cần chăm sóc điều dưỡng trong vòng một năm đầu sau khi xuất viện, và có nguy cơ giảm chất lượng cuộc sống [66] Các chẩn đoán thường gặp khi tái nhập viện trong 90 ngày (kể từ khi xuất viện

do NKH) bao gồm suy tim, viêm phổi, đợt cấp COPD, nhiễm trùng đường tiết niệu [65]

2.3.5 Yếu tố tiên lượng:

Bao gồm: Đáp ứng của bệnh nhân NKH, vị trí nhiễm trùng, loại tác nhân gây nhiễm, thời gian và chiến lược điều trị kháng sinh

Đáp ứng của người bệnh: phản ứng viêm bất thường của bệnh nhân làm tăng mức độ

nặng và tử vong Ví dụ: hạ thân nhiệt, giảm bạch cầu, tăng chlor máu, bệnh đi kèm, và tăng đông máu thường dẫn đến kết cục xấu Hạ thân nhiệt (định nghĩa là nhiệt độ dưới 35.5ºC) gặp ở bệnh nhân tử vong do NKH nhiều hơn bệnh nhân sống sót (17% so với 5%) trong nghiên cứu trên 519 bệnh nhân bị NKH Giảm bạch cầu ( <4000 / mm3) cũng gặp ở bệnh nhân tử vong hơn bệnh nhân sống sót (15% so với 7%) trong nghiên cứu 612 bệnh nhân bị NKH gram âm [61],[68]

Bệnh đi kèm: bệnh phối hợp và tình trạng sức khỏe cũng ảnh hưởng kết cục NKH Yếu

tố nguy cơ tử vong bao gồm: rung nhĩ mới khởi phát, tuổi trên 40, và các bệnh đi kèm như AIDS, bệnh gan, ung thư, nghiện rượu, tình trạng ức chế miễn dịch Tuổi là yếu tố nguy

cơ tử vong vì nó liên quan đến các bệnh kèm theo, phản ứng miễn dịch bị suy yếu, suy dinh dưỡng, tăng tiếp xúc với mầm bệnh kháng thuốc, ở trong nhà dưỡng lão, và tăng sử dụng các thiết bị y tế, như ống thông tiểu, đường truyền tĩnh mạch trung tâm [68],[85]

Giảm khả năng đông máu cũng làm tăng tỷ lệ tử vong Một nghiên cứu tiền cứu 260 bệnh nhân bị NKH nặng giảm khả năng đông máu làm tăng gấp sáu lần nguy cơ tử vong, đặc biệt ở những bệnh nhân được điều trị với hydroxyethyl starch [28]

Vị trí nhiễm trùng: vị trí nhiễm trùng ở bệnh nhân NKH có thể là một yếu tố quyết

định quan trọng kết cục, NKH do nhiễm trùng đường tiết niệu thường có tỷ lệ tử vong thấp nhất Một nghiên cứu cho thấy tỷ lệ tử vong do NKH là 50% đến 55% khi nguồn nhiễm là đường tiêu hóa, phổi, hoặc không rõ, so với chỉ 30% khi nhiễm trùng đường tiết niệu [68]

Tỷ lệ cấy máu dương tính dao động từ 17% đến 69% bệnh nhân bị sốc nhiễm khuẩn Tuy nhiên, cấy máu dương hay âm dường như không ảnh hưởng đến kết cục Điều này cho thấy cho thấy tiên lượng có liên quan chặt chẽ với mức độ nặng của NKH hơn là mức độ nặng của nhiễm trùng tiềm ẩn [93]

Loại tác nhân gây nhiễm: Nhiễm khuẩn huyết do tác nhân trong bệnh viện có tỷ lệ tử

vong cao hơn so với nhiễm trùng do mầm bệnh trong cộng đồng Một nghiên cứu nguyên nhân tử vong của bệnh nhân viêm phổi biến chứng ARDS của tác giả Phan Thị Xuân tại bệnh viện Chợ Rẫy cho thấy tỷ lệ tử vong của viêm phổi cộng đồng là 50%, của viêm phổi bệnh viện là 83,3% [4] Tỷ lệ tử vong tăng lên khi NKH do tụ cầu kháng methicillin (methicillin-resistant Staphycoccus aureus) (OR 2.70, 95% KTC 2,03-3,58), nhiễm nấm không phải candida (OR 2.66, 95% KTC 1,27-5,58), nhiễm nấm candida (OR 2.32 95 % KTC 1,21-4,45), tụ cầu nhạy methicillin (methicillin-sensitive Staphylococcus aureus) (OR 1.9, 95% KTC 1,53-2,36), pseudomonas (OR 1.6, 95% KTC 1,04-2,47), hoặc nhiễm

đa khuẩn (OR 1.69, 95% KTC 1,24-2,30) [7] Khi NKH nghiêm trọng (ví dụ, NKH nặng hoặc sốc nhiễm trùng) thì kết cục là như nhau bất chấp tác nhân gây bệnh là vi khuẩn gram

âm hoặc gram dương [40]

Kháng sinh liệu pháp: Các nghiên cứu đã cho thấy điều trị kháng sinh thích hợp có tác

động có lợi trên bệnh nhân NKH Điều trị kháng sinh ban đầu thích hợp làm giảm 50% tỷ

lệ tử vong so với điều trị kháng sinh mà đã bị kháng Ngược lại, điều trị kháng sinh trước

đó (ví dụ trong vòng 90 ngày trước) có thể gây tăng tỷ lệ tử vong Có lẽ vì điều trị kháng sinh trước làm tăng tỷ lệ kháng kháng sinh, dẫn đến khó khăn trong chọn kháng sinh thích hợp theo kinh nghiệm [32]

Phục hồi tưới máu: Không tích cực phục hồi tưới máu sớm (tức là thất bại điều trị

hướng mục tiêu ban đầu sớm) cũng làm tăng tỷ lệ tử vong Lactate máu tăng cao (> 4 mmol/L) cũng là một tiên lượng xấu ở bệnh nhân NKH Một nghiên cứu báo cáo tỷ lệ tử vong là 78% trong tổng số bệnh nhân nặng, một phần ba trong số đó có NKH [27]

2.4 Sinh lý bệnh học nhiễm khuẩn huyết:

Đáp ứng bình thường của cơ thể khi bị nhiễm trùng là một quá trình phức tạp, bao gồm khu trú và kiểm soát sự xâm nhập của vi khuẩn, đồng thời bắt đầu sửa chữa các mô bị tổn thương Nó liên quan đến sự kích hoạt thực bào, hệ tuần hoàn, cũng như tạo ra các chất

tiền viêm và kháng viêm Trong NKH đáp ứng với nhiễm trùng xảy ra toàn thân và ảnh hưởng đến mô bình thường ở xa vị trí nhiễm trùng [69]

Đáp ứng bình thường với nhiễm trùng: Tình trạng bình thường, khi vi khuẩn gây bệnh

xâm nhập vào cơ thể, các tế bào thường trú có thể phát hiện và bắt đầu quá trình đáp ứng của cơ thể Cơ thể bắt đầu phản ứng bằng việc khởi động các tế bào miễn dịch bẩm sinh, đặc biệt là các đại thực bào, nhận diện và liên kết với các thành phần vi sinh vật Sự gắn kết giữa thụ thể bề mặt tế bào miễn dịch với các thành phần vi khuẩn khởi phát một loạt các bước mà kết quả là thực bào xâm nhập vi khuẩn, diệt vi khuẩn, và thực bào các mảnh

vỡ từ mô bị tổn thương Các quá trình này có liên quan đến việc sản xuất và phóng thích một loạt các cytokine tiền viêm bởi các đại thực bào, dẫn đến việc huy động thêm các tế bào viêm, như bạch cầu Đáp ứng này được điều hòa chính xác bởi sự phối hợp của các yếu tố trung gian tiền viêm và chống viêm Khi số lượng vi khuẩn xâm nhập có giới hạn thì đáp ứng khu trú của cơ thể đủ để tiêu diệt các mầm bệnh Kết quả cuối cùng là mô bệnh được sửa chữa và lành bệnh

Hai yếu tố trung gian tiền viêm quan trọng là TNFa (tumor necrosis factor-alpha) và interleukin-1 (IL-1)

Bảng 2.2 Tác dụng của các cytokine tiền viêm TNF và IL-1

Tác dụng của các cytokine tiền viêm TNF và IL-1 Sốt

Huyết áp thấp Phản ứng protein pha cấp Cảm ứng IL-6 và IL-8 Kích hoạt đông máu Kích hoạt tiêu sợi huyết Tăng bạch cầu

Tăng biểu hiện kháng nguyên (TNF) Đáp ứng nội tiết tố khi căng thẳng Tăng tân sinh đường (TNF)

Tăng ly giải mỡ (TNF)

Giai đoạn NKH:

Ảnh hưởng của vi sinh vật: Thành tế bào vi khuẩn (nội độc tố (endotoxin),

peptidoglycan, muramyl dipeptide, và acid lipoteichoic) và các sản phẩm của vi khuẩn có thể góp phần dẫn đến tiến triển nhiễm trùng tại chỗ thành NKH Nghiên cứu về nội độc tố trong tế bào vi khuẩn gram âm các nhà nghiên cứu kết luận rằng:

 Nội độc tố có thể được phát hiện trong máu của bệnh nhân NKH

 Nồng độ nội độc tố tăng có liên quan đến sốc và nhiều rối loạn chức năng cơ quan

 Nội độc tố tạo ra nhiều đặc điểm trên bệnh nhân NKH khi nó hiện diện trong cơ thể, bao gồm kích hoạt bổ thể, đông máu, và các hệ thống tiêu sợi huyết Những ảnh hưởng này có thể dẫn đến huyết khối vi mạch và sản xuất các sản phẩm vận mạch, như bradykinin

Bảng 2.3 Nồng độ nội độc tố trong huyết tương bệnh nhân NKH [16]

Nhiễm trùng gram âm (n = 46) 31 (67%) 15 (32%) <0.05

Du khuẩn huyết gram âm (n = 33) 24 (72%) 9 (28%) <0.05

khi lan ra toàn thân gây NKH Nguyên nhân có thể là đa yếu tố, có thể do tác động trực tiếp của vi khuẩn xâm nhập và các độc tố của chúng, dẫn đến việc giải phóng lượng lớn các chất trung gian tiền viêm và kích hoạt bổ thể Phản ứng chống viêm có thể làm giảm tác dụng độc hại của các phản ứng viêm quá mức, nhưng cũng có thể gây hại cho cơ thể Một số cá nhân có cơ địa dễ bị NKH

Hình 2.4 Sơ đồ kết cục gây ra bởi các chất trung gian trong NKH

“Nguồn: Sepsis book” [16]

Cơ chế viêm và đông máu được kích hoạt trong giai đoạn đầu của NKH nặng đã được biết tương đối rõ ràng, nhưng các nhà nghiên cứu vẫn chưa biết nhiều về các khía cạnh cơ chế tế bào dẫn đến rối loạn chức năng nội tạng và tử vong Tổn thương tế bào lan rộng có thể xảy ra khi các phản ứng miễn dịch lan xa hơn vị trí nhiễm trùng ban đầu, gây ra NKH Tổn thương tế bào là tiền đề của rối loạn chức năng nội tạng Cơ chế chính xác của tổn thương tế bào không được biết, nhưng cơ chế có thể bao gồm thiếu máu mô (cung cấp oxy thiếu tương đối so với nhu cầu oxy), tổn thương tế bào (các chất trung gian tiền viêm hoặc

Tổn thương tế bào

-Chấn thương -NKH

-SIRS khác

Phản ứng viêm

Hệ thống tiền viêm Hệ thống chống viêm

Sửa chữa tế bào

các sản phẩm của phản ứng viêm gây độc tế bào trực tiếp) và thay đổi tốc độ chết tế bào theo chương trình (apoptosis) Cơ chế suy cơ quan nội tạng trong NKH có thể do giảm cung cấp oxy kết hợp với rối loạn chức năng ty thể

Nhiễm khuẩn huyết có thể được xem là tình trạng viêm nội mạch ác tính Ác tính vì nó

là không kiểm soát được, mất điều hòa, và không tự giới hạn Nội mạch vì các chất trung gian lan rộng trong máu [16]

Tác động của NKH trên các cơ quan:

Tổn thương tế bào, kèm với việc phóng thích các chất trung gian tiền viêm và chống viêm, thường tiến triển đến rối loạn chức năng nội tạng Không có hệ thống cơ quan nào được bảo vệ khỏi những hậu quả của NKH Các hệ cơ quan bị ảnh hưởng nhiều nhất gồm hệ tuần hoàn, phổi, đường ruột, thận và hệ thần kinh

Vi tuần hoàn (các mao mạch) là đích quan trọng nhất trong NKH NKH liên quan đến

sự sụt giảm số lượng các mao mạch chức năng, dẫn đến việc mất khả năng nhả oxy tối đa

So với tình trạng được kiểm soát bình thường hoặc bệnh hồi sức mà không NKH, bệnh nhân bị NKH nặng bị giảm mật độ mạo mạch Điều này có thể do quá trình đè ép từ bên ngoài mao mạch do phù mô, phù nội mạch, và sự bám của bạch cầu và hồng cầu trên thành mao mạch (trong NKH các tề bào này mất tính biến dạng bình thường) [87]

2.5 Các vấn đề hỗ trợ chẩn đoán và điều trị kháng sinh theo kinh nghiệm

2.5.1 Đặc điểm lâm sàng

Chẩn đoán xác định nhiễm trùng là tối quan trọng để lựa chọn và sử dụng kháng sinh thích hợp Khi nghi ngờ nhiễm trùng trên bệnh nhân ICU, cần phải thực hiện đánh giá toàn diện để nhanh chóng xác định vị trí nhiễm trùng Khi đã biết vị trí nhiễm trùng thì sẽ

dự đoán được một số vi sinh vật có thể gây ra bệnh ở bệnh nhân nằm ICU Do đó lựa chọn kháng sinh thích hợp đúng cách nên bắt đầu bằng việc nhận định vị trí nghi ngờ nhiễm trùng Tuy nhiên vị trí nhiễm trùng thường không thể xác định chắc chắn Các nghiên cứu

ở những bệnh nhân nhiễm khuẩn huyết đã cho thấy không rõ nguồn nhiễm được xác định lên đến 30% đến 40% bệnh nhân [10] Các biểu hiện lâm sàng của NKH đa dạng, phụ thuộc vào vị trí nhiễm trùng ban đầu, vi sinh vật gây bệnh, kiểu rối loạn chức năng cơ quan cấp tính, cơ địa của bệnh nhân, và điều trị trước đó Các dấu hiệu của nhiễm trùng và rối loạn chức năng cơ quan có thể rất mơ hồ Do đó các hướng dẫn đồng thuận quốc tế đã cung cấp

một danh sách dài các dấu hiệu cảnh báo NKH mới khởi phát [42] Trong đó, có rất nhiều nguyên nhân gây sốt ở bệnh nhân nặng mà không liên quan đến nhiễm trùng Cơn sốt mới xuất hiện trên bệnh nhân ICU thì nên đánh giá toàn diện các nguyên nhân không do nhiễm trùng trước khi bắt đầu điều trị kháng sinh Những bệnh nhân đã bắt đầu được điều trị bằng kháng sinh và có sốt dai dẳng mặc dù đã xác định được các dấu hiệu và triệu chứng khác

do nhiễm trùng thì cũng nên đánh giá các nguyên nhân khác không do nhiễm trùng gây sốt

Rối loạn chức năng cơ quan cấp tính trong NKH thường ảnh hưởng nhiều nhất trên

hệ hô hấp và tim mạch Suy hô hấp thường biểu hiện bằng hội chứng suy hô hấp cấp (ARDS), trong đó NKH là nguyên nhân phổ biến nhất Rối loạn hệ tim mạch có thể biểu hiện chủ yếu là hạ huyết áp hay tăng lactate huyết thanh Sau khi đã truyền dịch đầy đủ, hạ huyết áp thường vẫn tồn tại, đòi hỏi phải sử dụng các thuốc vận mạch Khi đó, bệnh nhân thường có rối loạn chức năng cơ tim Các hệ cơ quan khác cũng thường bị ảnh hưởng Rối loạn chức năng hệ thần kinh trung ương thường được biểu hiện như lú lẫn, mê sảng, hoặc hôn mê Chẩn đoán hình ảnh thường không thấy tổn thương khu trú Điện não đồ thường phù hợp với bệnh não không khu trú Bệnh đa dây thần kinh và bệnh lý về cơ cũng khá phổ biến ở những bệnh nhân nằm ICU lâu ngày

Tổn thương thận cấp thường được biểu hiện bằng giảm cung lượng nước tiểu, tăng nồng độ creatinin huyết thanh và thường đòi hỏi phải điều trị liệu pháp thay thế thận Liệt ruột, tăng bilirubin, tăng men gan (aminotransferase), khó kiểm soát đường huyết, giảm tiểu cầu và đông máu nội mạch lan tỏa, rối loạn chức năng tuyến thượng thận, cũng tương đối phổ biến ở những bệnh nhân NKH nặng [24]

2.5.2 Cấy và nhuộm Gram hỗ trợ điều trị kháng sinh theo kinh nghiệm

Kháng sinh liệu pháp không nên trì hoãn vì chờ thực hiện các xét nghiệm chẩn đoán đầy đủ Nhuộm Gram từ các mẫu bệnh phẩm lấy từ vị trí nhiễm trùng nghi ngờ có thể giúp ích trong việc điều trị kháng sinh theo kinh nghiệm Mặc dù thông tin hữu ích từ các mẫu nhuộm Gram thường không cao ở những bệnh nhân bệnh HS, nhưng xét nghiệm này vẫn

có giá trị cho những bệnh nhân xác định được tác nhân gây bệnh Các mẫu nhuộm Gram

từ các mẫu bệnh phẩm ở những vị trí xác định như đường hô hấp và những vết thương cần được diễn giải một cách thận trọng vì tỷ lệ bội nhiễm cao các vi sinh vật không gây bệnh, đặc biệt là sự xâm thực của vi khuẩn (microbial colonization) ở những bệnh nhân đã nhập viện nhiều ngày Nhiều nghiên cứu đã chứng minh sự thay đổi với tần số cao và nhanh chóng của chủng vi khuẩn thường trú ở bệnh nhân ICU, gọi là sự xâm thực Một số nghiên cứu đã chứng minh rằng tỷ lệ thay đổi chủng vi khuẩn ở vùng hầu họng và phế quản của bệnh nhân hồi sức với vi khuẩn gram âm là 45% đến 65% trong vòng 5 ngày sau khi nhập ICU và hơn 90% khi vượt quá 10 ngày [19] Những bệnh nhân này cũng dễ bị xâm thực của cầu khuẩn gram dương và đặc biệt là nấm ngay sau khi nhập ICU

Hình 2.5 Tỷ lệ xâm thực khí quản của vi trùng và Candida theo thời gian đặt nội khí

quản

Nguồn J Critical Care 2009 [19]

Để phân biệt các sinh vật xâm thực và các tác nhân gây bệnh thực sự, chúng ta có thể xem và so sánh kết quả nhuộm Gram và cấy máu từ các vùng cơ thể vô trùng hoặc từ các vùng có thể bị xâm thực, sau khi đặt các thiết bị ngoại lai như các ống thông (ví dụ, đường tiết niệu và đường hô hấp ) Sự xâm thực thường được nhận biết dựa trên kết quả nhuộm Gram thấy nhiều loại hình thái vi khuẩn hoặc không có các dấu hiệu và triệu chứng tương ứng với tình trạng nhiễm trùng trên lâm sàng Tuy nhiên, ở những bệnh nhân nằm hồi sức thì sự xâm thực thường rất khó phân biệt với tình trạng nhiễm trùng thực sự, và kháng sinh được khởi xướng dựa trên chẩn đoán nghi ngờ ban đầu [24]

2.5.3 Cấy máu

Vai trò của cấy máu là rất quan trọng để điều chỉnh đúng kháng sinh trong điều trị NKH Cấy máu hiện vẫn là "tiêu chuẩn vàng" trong chẩn đoán nhiễm trùng dòng máu và dựa trên phát hiện có các vi sinh vật trong máu Cấy máu có lợi ích trong việc đánh giá tính nhạy cảm kháng sinh của vi trùng Đặc điểm này vẫn chưa có kĩ thuật nào khác có thể thay thế cho đến nay Khía cạnh này rất quan trọng vì một số nghiên cứu đã chỉ ra rằng liệu pháp kháng sinh không phù hợp là một yếu tố nguy cơ độc lập đối với tử vong ở bệnh nhân NKH

Tuy nhiên, một số yếu tố có thể làm giảm độ nhạy cảm chung của cấy máu Một hạn chế nội tại của cấy máu là độ nhạy thấp khi cấy những vi sinh vật khó nuôi cấy và phát triển chậm như Bartonella spp, Francisella tularensis, Mycoplasma spp, Nocardia spp Một

số tác nhân gây bệnh khác khó nuôi cấy (bởi các hệ thống nuôi cấy vi khuẩn thông thường) như Rickettsia spp, Coxiella burnetii, Chlamydophila pneumoniae, và Tropheryma whipplei có thể được chẩn đoán tốt hơn bằng các kỹ thuật miễn dịch học hoặc phân tử [22] Nhiều yếu tố gây nhiễu có thể ảnh hưởng như liệu pháp kháng sinh trước đó, thu thập mẫu

không tối ưu, hoặc xử lý mẫu không đúng có thể cho kết quả âm tính giả, ngay cả khi bệnh nhân nhiễm những tác nhân dễ nuôi cấy như Staphylococcus và Streptococcus [22]

Một yếu tố quan trọng ảnh hưởng đến hiệu năng chẩn đoán cấy máu là thể tích máu Một số nghiên cứu đã cho thấy tỷ lệ cấy máu thành công tăng lên theo số lượng máu được cấy [11]

Hình 2.6 Mối quan hệ giữa thế tích máu cấy và xác suất tìm thấy vi khuần, vi nấm

Nguồn J Clin Microbiol 2007 [11]

Một yếu tố quan trọng khác là thời gian từ lúc rút máu cho vào chai cấy máu đến lúc đưa vào các thiết bị cấy máu tự động Lý tưởng nhất, những chai cấy máu này nên được đưa ngay vào các thiết bị cấy máu tự động để giảm thiểu thời gian phát hiện và giảm số lượng mẫu âm tính giả do sự chậm trễ Giảm khả năng cấy máu đã được quan sát thấy khi chai máu được để ở nhiệt độ phòng lâu hơn 12 giờ và thậm chí khi những mẫu này đã được

ủ ở 37 ° C nhưng chậm trễ cho vào các thiết bị cấy máu tự động [76]

2.5.4 Vai trò của chẩn đoán vi sinh nhanh trong hướng dẫn điều trị kháng sinh theo kinh nghiệm

Vai trò của các xét nghiệm vi sinh lâm sàng trong giai đoạn cấp của NKH có giới hạn vì phải mất ít nhất 24-72 giờ để xác định tình trạng nhiễm trùng, xác định tác nhân gây bệnh, và đánh giá sự nhạy cảm kháng sinh Tuy nhiên, với sự ra đời của phương pháp biệt hóa nhanh (rapid speciation technique), các nhà lâm sàng có thể rút ngắn được thời gian phát hiện tác nhân gây bệnh nhưng vẫn chưa biết được tính nhạy cảm kháng sinh của nó [30] Kỹ thuật hứa hẹn nhất là công nghệ protein học (proteomic technology) Kỹ thuật này

có thể xác định vi khuẩn hoặc nấm bằng cách xác định dữ liệu protein của chúng Kỹ thuật này cũng giúp xác định các yếu tố gây độc của vi khuẩn hay các chất chỉ điểm kháng kháng sinh Phương pháp này có ưu điểm chính là cho phép chẩn đoán xác định loại vi sinh vật

chỉ trong một vài phút Ngoài ra, với một số tác nhân gây bệnh cụ thể, kỹ thuật khuếch đại chuỗi phản ứng polymerase đã được sử dụng để hỗ trợ chẩn đoán xác định nhanh, trực tiếp

từ các mẫu cấy máu Phương pháp phân tử khác cũng đã được sử dụng như phương pháp lai tạo tại chỗ gắn huỳnh quang với các đầu dò oligonucleotide nhắm mục tiêu gen của vi khuẩn hoặc nấm (thường là các RNA ribosome) [36]

Với sự ra đời của các kỹ thuật biệt hóa nhanh, các nhà lâm sàng có cơ hội để cải thiện phạm vi bao phủ của kháng sinh, giảm dần việc sử dụng kháng sinh không cần thiết

và việc làm các kháng sinh đồ sẽ chuyên biệt hơn Hơn nữa, các nhà lâm sàng có thể nhanh chóng ngưng điều trị sau khi xác định được tác nhân gây bệnh (ví dụ, bạch hầu) hoặc nhanh chóng điều trị xuống thang sau khi xác định được vi khuẩn mà dự đoán còn nhạy cảm kháng sinh (ví dụ, Listeria monocytogenes) Trong một số trường hợp, khi xác định được tác nhân gây bệnh sẽ dẫn đến điều trị leo thang (ví dụ, Enterococcus hoặc Pseudomonas) [30]

Mặc dù có những tiến bộ kỹ thuật đáng kể của các phương pháp thử nghiệm dựa trên axit nucleic, việc sử dụng rộng rãi các kỹ thuật này trong chẩn đoán vi sinh của NKH vẫn còn một số hạn chế Ví dụ, việc phát hiện DNA của vi khuẩn trong máu (DNAemia) không chắc chắn chỉ ra sự hiện diện của một vi khuẩn gây ra NKH Độ nhạy cao là cần thiết trong chẩn đoán NKH nhưng lại làm tăng nguy cơ dương tính giả do phát hiện DNA lây nhiễm từ môi trường DNA vi khuẩn trong máu có thể chỉ là tình trạng du khuẩn huyết thoáng qua DNA vi khuẩn vẫn có thể phát hiện trong máu vài ngày sau khi đã điều trị thành công Một nhược điểm lớn của các xét nghiệm phân tử trong chẩn đoán NKH là không cung cấp thông tin về tính nhạy cảm kháng sinh của vi khuẩn gây bệnh [24]

Những kỹ thuật này giúp phát hiện nhanh chóng tác nhân gây bệnh, cho phép điều chỉnh liệu pháp kháng sinh theo kinh nghiệm, giúp tiết kiệm chi phí, nhưng việc thiếu phổ nhạy cảm kháng sinh cụ thể, đặc biệt ngày nay với tình trạng các mầm bệnh đa kháng thuốc ngày càng gia tăng, các kỹ thuật mới này bị hạn chế ích lợi về mặt lâm sàng Trong trường hợp bệnh nhân có một gen duy nhất liên quan đến kiểu hình kháng thuốc (phenotypic resistance), ví dụ gen mecA trong kháng oxacillin, gen Van trong kháng vancomycin, thì các kỹ thuật phân tử phát hiện được tương đối đơn giản Trong trường hợp kiểu hình kháng thuốc bị ảnh hưởng bởi nhiều yếu tố đồng thời thì việc phát hiện bằng các kỹ thuật phân tử trở nên rất khó khăn

2.5.5 Các xét nghiệm khác hướng dẫn kháng sinh trị liệu

Nấm hiện nay vẫn là nguyên nhân chính gây tử vong do nhiễm trùng ở bệnh nhân nằm ICU có bệnh lý máu ác tính Tuy nhiên, chẩn đoán sớm vẫn còn là một thách thức, chủ yếu là vì tính đặc hiệu thấp của các triệu chứng lâm sàng và độ nhạy thấp của cấy nấm

Sự phát triển của xét nghiệm miễn dịch liên kết enzyme (enzyme-linked immunosorbent assay) để phát hiện galactomannan (GM) (thành phần thành tế bào của Aspergillus), đã là

một bước tiến quan trọng để chẩn đoán Aspergillosis xâm lấn [62] Hai mẫu xét nghiệm dương tính liên tiếp được coi là có giá trị trong chẩn đoán Aspergillosis xâm lấn theo tiêu chuẩn của EORTC (European Organisation for Research and Treatment) Phát hiện GM trong huyết thanh thì dễ thực hiện nhưng điểm bất lợi chủ yếu hiện nay là kết quả dương tính giả

β-Glucan (BG) là thành phần của thành tế bào nấm, hiện diện ở nhiều loài nấm, trong đó có Candida spp Hầu hết bệnh nhân bị nhiễm nấm xâm lấn, mức BG thường cao vài ngày trước khi được biểu hiện trên lâm sàng [24]

Những hạn chế của cấy máu đã thúc đẩy giới nghiên cứu quan tâm đến việc tìm ra các xét nghiệm có độ nhay cao và nhanh nhằm phát hiện các chất chỉ điểm sinh học không đặc hiệu của NKH Xét nghiệm CRP (C-reactive protein), procalcitonin (PCT), interleukin (IL) -6, và IL-8 đã được đánh giá là hữu ích trên lâm sàng PCT là một propeptide của calcitonin, thể hiện phản ứng viêm của ký chủ đối với tình trạng tổn thương Nếu xét nghiệm thấy PCT tăng chứng tỏ cơ thể đang bị nhiễm trùng nặng PCT còn giúp nhận biệt NKH ở nhưng bệnh nhân SIRS [52]

Hình 2.7 Nồng độ PCT huyết thanh ở bệnh nhân hồi sức

Nguồn Crit Care Med (2000) [52]

Đặc biệt, mức PCT cao trong huyết tương có tương quan với điểm suy cơ quan do NKH và hữu ích trong phân tầng nguy cơ Mức PCT cao kéo dài thường cho kết cục xấu ở bệnh nhân ICU Mặc dù nhiều nghiên cứu cho rằng PCT là một trong những chất chỉ điểm sinh học có triển vọng nhất đối với NKH, nhưng vẫn còn nhiều tranh cãi

Hình 2.8 Diện tích dưới đường cong (AUC) của PCT, Interleukin-6, CRP, Lactate

Tuy nhiên, một phân tích tổng hợp lại 18 nghiên cứu về độ chính xác của PCT lại cho thấy PCT không đáng tin cậy trong phân biệt NKH và các nguyên nhân khác ở bệnh nhân người lớn nằm ICU có SIRS [80]

Hình 2.9 Tổng hợp AUC của 18 nghiên cứu về PCT (kích thước vòng tròn biểu thị

tỷ lệ nghịch với phương sai)

Nguồn: Lancet Infect Dis 2007 [80]

Chương 3 ĐIỀU TRỊ KHÁNG SINH THEO KINH NGHIỆM

3.1 Bằng chứng sự hữu ích của điều trị kháng sinh sớm:

Trong một nghiên cứu nổi tiếng, Rivers và cộng sự đã chứng minh là việc giảm tuyệt đối ấn tượng 16% tỷ lệ tử vong trong bệnh viện ở bệnh nhân sốc NK và NKH nặng khi điều trị hướng mục tiêu sớm (EGDT) Đây là nghiên cứu đầu tiên chứng minh có “giờ vàng” (4-6 giờ) đối với bệnh nhân NKH nặng [70]

Kết quả của thử nghiệm ARISE (Australasian Resuscitation in Sepsis Evaluation) [60] và thử nghiệm PROCESS (Protocol-Based Care for Early Septic Shock) [91] đánh giá việc thực hiệc các mục tiêu hồi sức trong NKH, đã bác bỏ những phát hiện của Rivers và cộng sự Những thử nghiệm này không cho thấy lợi ích từ EGDT so với nhóm chứng Toàn

bộ EGDT thì có thể giảm tỷ lệ tử vong, nhưng khi xét mục tiêu riêng lẻ thì có những mục tiêu cho thấy không hiệu quả (ví dụ: mục tiêu theo dõi nồng độ oxy tĩnh mạch trộn) hoặc thậm chí có thể gây hại cho bệnh nhân NKH (ví dụ: truyền máu) Yếu tố duy nhất quan trọng trong các nghiên cứu cho thấy có lợi là điều trị kháng sinh sớm Thật vậy, trong thử nghiệm PROCESS và ARISE, hầu hết bệnh nhân sốc NK được nhận biết sớm 76% bệnh nhân được điều trị kháng sinh với thời gian ngẫu nhiên, trong đó 61% trước 3 giờ, 97% nhận kháng sinh trước 6 giờ (kể từ khi nhập khoa cấp cứu), điều này đã giúp tăng tỷ lệ sống còn hơn dự kiến

Hình 3.1 Đường cong Kaplan-Meier ước tính xác suất tử vong ở ngày 90 ở EGDT so

với nhóm chăm sóc thông thường trong vòng 6 giờ (P = 0,82)

Nguồn: Thử nghiệm ARISE (N Engl J Med 2014) [60]

Hình 3.2 Tỷ số chênh của tỷ lệ tử vong ở ngày 90 của nhóm EGDT, so với nhóm chăm sóc thông thường ở tất cả bệnh nhân và trong các phân nhóm (thử nghiệm

ARISE) [60]

Hình 3.3 So sánh tỷ lệ tử vong 1 năm của nhóm EGDT và nhóm điều trị theo chăm

sóc thông thường trong thử nghiệm PROCESS [91]

Houck và cộng sự nghiên cứu trên 13.771 bệnh nhân viêm phổi đã nhận thấy, bệnh nhân được chỉ định kháng sinh trước nhập viện hoặc sớm trước 4 giờ nhập viện đã giảm tỷ

lệ tử vong trong bệnh viện (6,8% so với 7,4%; OR: 0,85; KTC 95 %: 0,74-0,98) và giảm

tỷ lệ tử vong trong vòng 30 ngày kể từ ngày nhập viện (11,6% so với 12,7%; OR: 0,85; KTC 95%: 0,76-0,95) [29]

Ngoài ra, Kumar và cộng sự [38] trong một nghiên cứu đoàn hệ hồi cứu 15 năm (1989-2004) với 2.154 bệnh nhân sốc nhiễm khuẩn được điều trị kháng sinh theo kinh nghiệm sau khi đã bị hạ huyết áp, quan sát thấy tỷ lệ sống sót là 80% ở những bệnh nhân

hạ huyết áp kéo dài được dùng kháng sinh trong giờ đầu tiên Trong 6 giờ tiếp theo, mỗi giờ chậm trễ thì cơ hội sống sót giảm 7.6% Trong phân tích đa biến, yếu tố dự báo mạnh nhất kết cục là thời gian cho kháng sinh Điều quan trọng khác trong nghiên cứu này là nghiên cứu được thực hiện tại 10 bệnh viện (14 khoa ICU) nhưng chỉ có 12% bệnh nhân được dùng kháng sinh trong vòng một giờ đầu tiên, chỉ có 50% bệnh nhân được dùng kháng sinh có hiệu quả trong vòng 6 giờ từ khi hạ huyết áp, và 30% nhận trễ hơn 12 giờ

Hình 3.4 Sự liên quan giữa bắt đầu điều trị kháng sinh hiệu quả và thời gian khởi

phát tụt huyết áp - sống còn trong sốc nhiễm khuẩn

Nguồn Crit Care Med 2006 [38]

Hình 3.5 Nguy cơ tử vong (tỷ số chênh tử vong) tăng theo thời gian trì hoãn cho

kháng sinh [38]

Gần đây, một nghiên cứu hồi cứu dữ liệu lớn gồm 28.150 bệnh nhân bị NKH nặng

và sốc NK theo tiêu chuẩn của SSC ở châu Âu, Hoa Kỳ, và Nam Mỹ, Ferrer và các cộng

sự [23]cho thấy rằng sự chậm trễ trong chỉ định kháng sinh làm tăng tỷ lệ tử vong trong bệnh viện Nghiên cứu cho thấy có sự gia tăng tuyến tính nguy cơ tử vong mỗi giờ của sự chậm trễ cho kháng sinh Giảm thời gian cho kháng sinh đầu tiên từ hơn 6 giờ thành ít hơn

1 giờ có thể giảm tỷ lệ tử vong là 9,5% (33,1% xuống thành 24,6%) Nghiên cứu còn cho thấy cho kháng sinh sớm không chỉ giảm tỷ lệ tử vong ở bệnh nhân sốc nhiễm khuẩn mà còn giảm với bệnh nhân nhiễm khuẩn huyết nặng Điều quan trọng hơn trong nghiên cứu này là tác động có lợi của cho kháng sinh sớm dựa trên thời gian từ khi chẩn đoán NKH và không liên quan đến thời gian bắt đầu hạ huyết áp