Hiệu quả của vắcxin viêm gan b thế hệ ba trong điều trị viêm gan b mạn tính

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ ĐẠI HỌC Y DƯỢC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH PHẠM THỊ LỆ HOA HIỆU QUẢ CỦA VẮCXIN VIÊM GAN B THẾ HỆ BA TRONG ĐIỀU TRỊ VIÊM GAN B MẠN TÍNH LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC TP Hồ Chí Minh - Năm 2009 BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ ĐẠI HỌC Y DƯỢC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH PHẠM THỊ LỆ HOA HIỆU QUẢ CỦA VẮCXIN VIÊM GAN B THẾ HỆ BA TRONG ĐIỀU TRỊ VIÊM GAN B MẠN TÍNH Chuyên ngành: DỊCH TỄ HỌC Mã số: 62.72.70.01 LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC Người hướng dẫn khoa học: GS TS LÊ THẾ THỰ TP HCM - Năm 2009 i LỜI CAM ĐOAN Đây công trình nghiên cứu mà tham gia nghiên cứu, đứng tên danh sách đăng ký sở hữu công nghệ, chủ nhiệm đề tài nhóm nghiên cứu cho phép công bố Tôi xin cam đoan kiện kết nêu luận án trung thực chưa công bố công trình khác NCS PHẠM THỊ LỆ HOA ii MỤC LỤC Trang Trang phụ bìa Lời cam đoan i Mục lục ii-v Danh mục chữ viết tắt vi Danh mục bảng vii-viii Danh mục hình vẽ ix Danh mục biểu đồ x iii MỤC LỤC Trang PHẦN MỞ ĐẦU & MỤC TIÊU NGHIÊN CỨU 1-3 CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN TÀI LIỆU 4-39 1.1 Đặc điểm virút chu trình chép HBV 1.2 Quá trình diễn tiến tự nhiên nhiễm HBV 1.3 Đáp ứng miễn dịch tổn thương gan miễn dịch 11 1.4 Điều trị viêm gan B mạn 17 1.4.1 Mục tiêu trị liệu định nghĩa hiệu trị liệu 18 1.4.2 Các biện pháp trị liệu & thuốc điều trị 1.4.2.1 Nhóm Interferon 19 1.4.2.2 Nhóm tương tự nucleoside 22 1.4.2.3 Điều trị phối hợp 27 1.4.2.4 Trị liệu vắc xin 30 1.4.2.5 Phối hợp vắc xin trị liệu khác 37 CHƯƠNG 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 40-51 CHƯƠNG 3: KẾT QUẢ 52-79 3.1 ĐẶC ĐIỂM CỦA MẪU NGHIÊN CỨU 3.2 ĐÁP ỨNG TRỊ LIỆU 52 54-81 3.2.1 Đáp ứng huyết HBeAg 3.2.1.1 Mất HBeAg & chuyển đổi huyết HBeAg 54 3.2.1.2 Chuyển đổi huyết HBeAg ngược 56 3.2.1.3 Ảnh hưởng đặc tính trước trị liệu đáp ứng HBeAg 56 3.2.1.4 Tính chất kéo dài đáp ứng HBeAg 57 iv 3.2.2 Đáp ứng virút 58-67 3.2.2.1 Đáp ứng virút sớm 3.2.2.1.1 Ở nhóm trị liệu 3.2.2.1.2 Ảnh hưởng đặc tính trước trị liệu đáp ứng virút sớm 58 60 3.2.2.2 Đáp ứng virút sau trị liệu 9, 12 18 tháng 3.2.2.2.1 Đáp ứng virút sau tháng 61 3.2.2.2.2 Đáp ứng virút sau 12 18 tháng 62 3.2.2.2.3 Ảnh hưởng đặc tính trước trị liệu đáp ứng virút 63 3.2.2.2.4 Diễn tiến đáp ứng virút nhóm trị liệu 65 3.2.2.2.5 Tính chất kéo dài đáp ứng virút 67 3.2.3 Đáp ứng huyết HBsAg 69-72 3.2.3.1 Đáp ứng kháng thể antiHBs 3.2.3.1.1 Đáp ứng antiHBs nhóm trị liệu 3.2.3.1.2 Ảnh hưởng đặc tính trước trị liệu đáp ứng antiHBs 3.2.3.1.3 Tính chất kéo dài đáp ứng antiHBs 3.2.3.2 Đáp ứng HBsAg 3.2.4 Đáp ứng sinh hóa 3.2.4.1 Đáp ứng sinh hóa nhóm trị liệu 3.2.4.2 Ảnh hưởng đặc tính dân số nghiên cứu đáp ứng sinh hóa 3.2.5 Diễn biến đáp ứng theo nhóm can thiệp 3.2.6 Tổng kết đáp ứng theo thời gian 3.2.7 Vai trò phác đồ can thiệp yếu tố trước trị liệu đáp ứng trị liệu 69 70 71 72 72-73 72 73 74 77 78 v 3.2.8 LIÊN QUAN GIỮA CÁC ĐÁP ỨNG TRỊ LIỆU 3.2.8.1 Giữa đáp ứng antiHBs & đáp ứng virút 81 3.2.8.2 Giữa đáp ứng sinh hóa & đáp ứng virút 81 CHƯƠNG 4: BÀN LUẬN 84-108 4.1 Về thiết kế nghiên cứu 85 4.2 Về đáp ứng HBeAg chuyển đổi huyết HBeAg 89 4.3 Về đáp ứng virút 96 4.4 Về đáp ứng kháng thể antiHBs chuyển đổi huyết HBsAg 100 4.5 Về đáp ứng sinh hóa 105 4.6 Những điểm nghiên cứu 107 4.7 Những điểm hạn chế nghiên cứu 107 KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ TÀI LIỆU THAM KHẢO DANH MỤC CÁC CÔNG TRÌNH CÓ LIÊN QUAN VỚI ĐỀ TÀI PHỤ LỤC DANH SÁCH BỆNH NHÂN GIẤY ĐỒNG THUẬN NGHIÊN CỨU GIẤY PHÉP LƯU HÀNH VẮC XIN PHIẾU ĐĂNG KÝ KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU KHOA HỌC CÔNG NGHỆ 109-111 112-124 vi DANH MỤC CÁC CHỮ VIẾT TẮT Từ viết tắt Ý nghĩa AntiHBcIgG Kháng thể IgG chống kháng nguyên lõi HBV AntiHBcIgM Kháng thể IgM chống kháng nguyên lõi HBV AntiHBe Kháng thể chống kháng nguyên e HBV AntiHBs Kháng thể chống kháng nguyên bề mặt HBV cccDNA covalent closed circular DNA - DNA dạng vòng kín đồng hóa trị DC Dendritic cell - Tế bào đuôi gai HBcAg Kháng nguyên lõi HBV HBeAg Kháng nguyên e HBV HBsAg Kháng nguyên bề mặt HBV HBV Hepatitis B Virus - Virút viêm gan B HBV DNA Cấu trúc DNA HBV HCC Ung thư biểu mô tế bào gan IFN-α Interferon alpha IL Interleukin MHC Phức hợp kháng nguyên hòa hợp tổ chức NK Natural killer - Tế bào tìm diệt tự nhiên NK-T Tế bào miễn dịch tự nhiên mang dấu ấn NK lymphô T pg-RNA pregenomic RNA - Sợi RNA tiền gen PEG-IFN Pegylated Interferon rc-DNA relaxed circular DNA - Cấu trúc DNA dạng vòng duỗi T-CTL Tế bào lymphô T độc tế bào Th1 & Th2 Tế bào lymphô T trợ giúp nhóm TNF-α Tumor necrosis factor - Yếu tố hoại tử bướu alpha YMDD Đột biến kháng thuốc polymerase, motíp YMDD ULN Upper limit normal, giá trị giới hạn trị số bình thường Log cp/ml Log 10 số lượng HBV ml máu vii DANH MỤC CÁC BẢNG Bảng Tên bảng Trang 1.1 Định nghĩa từ ngữ dùng chẩn đoán nhiễm HBV 17 1.2 Định nghĩa đáp ứng trị liệu 18 1.3 Đáp ứng trị liệu với Peg-Interferon-α2a Peg-Interferon-α2b 21 1.4 Đáp ứng virút, sinh hóa huyết với Entecavir 25 1.5 Các nghiên cứu phối hợp Interferon Lamivudine 29 1.6 Nghiên cứu vắc xin đơn trị liệu 35 1.7 Phối hợp Interferon vắc xin 37 1.8 Đáp ứng nghiên cứu phối hợp vắc xin & Lamivudine 38 2.9 Các biến số theo dõi lịch đánh giá đáp ứng 42 2.10 Các biến số dùng tính cở mẫu 45 3.11 Đặc điểm mẫu khảo sát 52 3.12 Đáp ứng HBeAg chuyển đổi huyết HBeAg 54 3.13 Ảnh hưởng đặc tính trước trị liệu đáp ứng HBeAg 57 3.14 Tính chất kéo dài đáp ứng HBeAg 58 3.15 Đáp ứng virút sớm 59 3.16 Ảnh hưởng đặc tính trước trị liệu đáp ứng virút sớm 60 3.17 Đáp ứng virút sau 9, 12 18 tháng 62 3.18 Biên độ giảm HBV-DNA sau 12 18 tháng 63 3.19a Ảnh hưởng đặc tính trước trị liệu đáp ứng virút sau 64 tháng 3.19b Ảnh hưởng đặc tính trước trị liệu đáp ứng virút sau 18 tháng 65 viii 3.20 Tính chất kéo dài đáp ứng virút theo nhóm trị liệu 68 3.21 Đáp ứng antiHBs nhóm nghiên cứu 70 3.22 Ảnh hưởng đặc tính trước trị liệu đáp ứng antiHBs 70 3.23 Tính chất kéo dài đáp ứng antiHBs 71 3.24 Đáp ứng sinh hóa nhóm nghiên cứu 73 3.25 Ảnh hưởng đặc tính trước trị liệu đáp ứng sinh hóa 74 3.26 Tổng kết đáp ứng theo thời gian 77 3.27 Phân tích đa biến ảnh hưởng can thiệp yếu tố trước trị 79 liệu đáp ứng virút sớm 3.28 Phân tích đa biến ảnh hưởng can thiệp yếu tố trước trị 80 liệu đáp ứng virút sau 12 tháng 3.29 Phân tích đa biến ảnh hưởng can thiệp yếu tố trước trị 80 liệu đáp ứng virút sau 18 tháng 3.30 Phân tích đa biến ảnh hưởng can thiệp yếu tố trước trị 80 liệu đáp ứng sinh hóa 3.31 Liên quan đáp ứng AntiHBs đáp ứng virút 81 3.32 Liên quan đáp ứng sinh hóa đáp ứng virút 82 3.33 Liên quan đáp ứng sinh hóa virút nhóm can thiệp 82 4.34 Tỷ lệ chuyển đổi huyết HBeAg nghiên cứu vắc 92 xin trị liệu 4.35 Đáp ứng virút theo nghiên cứu 97 117 43 Horiike N., Akbar S., Michitaka K., et al (2005) In vivo immunization by vaccine therapy following virus suppression by Lamivudine: a novel approach for treating patients with chronic hepatitis B Journal of clinical Virology, 32, 156-161 44 Horiike N., Akbar S., Ninomiya T et al (2002) Activation and maturation of antigen presenting dendritic cells during vaccine therapy in patients with chronic hepatitis B due to hepatitis B virus Hepatology Research, 23, 38-47 45 Howard C (1995) The structure of hepatitis B envelope and molecular variants of hepatitis B virus Journal of viral hepatitis, 2, 165-170 46 Iloeje U.H., Yang H.I., Su J et al (2005) Viral load not serum ALT is the primary predictor of progression to cirrhosis in persons chronically infected with HBV: Results from a long-term prospective study Journal of Hepatology, 42, S180 47 Janssen H.L.A., Flink H.J., van Zonneveld M et al (2004) HBsAg Seroconversion in chronic HBV patients treated with Pegylated Interferon alpha-2b alone or in combination with Lamivudine The role of HBV genotype The 55th annual meeting of the American association for the study of liver diseases Boston, Massachusett 48 Janssen H.L.A., Van Zonneveld M., Senturk H et al (2005) Pegylated interferon alpha 2b alone or in combination with lamivudine for HBeAg (+) chronic hepatitis B: a randomized trial Lancet, 123-129 49 Jones C., Page M., Bacon A et al (1998) Characterization of the T- and Bcell immune response to a new recombinant pre-S1, pre-S2 and SHBs antigen containing hepatitis B vaccine (Hepagene); evidence for superior anti-SHBs antibody induction in responder mice J Viral Hepatol, 5, 5-8 118 50 Jung M.C., Diepolder H.M., Pape G.R (1994) T cell recognition of hepatitis B and C viral antigens Eur J Clin Invest 24, 641-650 51 Jung M.C., Gruner N., Zachoval R et al (2002) Immunological monitoring during therapeutic vaccination as a prerequisite for the new effective therapies: Induction of a vaccine-specific CD4+ T-cell proliferative response in chronic hepatitis B carriers Vaccine, 20, 35983612 52 Jung M.C., Pape G.R (2002) Immunology of hepatitis B infection Lancet Infect Dis, 2, 43-50 53 Kakimi K., Guidotti L.G., Koezukab Y., Francis F.V (2000) Natural Killer T cell activation inhibits hepatits B virus replication in vivo The Journal of Experimental Medicine, 192, 921-930 54 Kao J (2006) Natural history of hepatitis B virus infection in Asian countries Abstract and program of the Management of Hepatitis B Virus National Institutes of Health Workshop Bethesda, Maryland 55 Kao J.H., Chen P.G., Lai M.Y., Chen D.S (2004) Hepatitis B virus genotypes and spontaneous hepatitis B e antigen seroconversion in Taiwanese hepatitis B carriers Journal of Medical Virology, 363-369 56 Keeffe E., Marcellin P (2007 ) New and emerging treatment of chronic hepatitis B Clin Gastroenterol Hepatol., 5, 285-294 57 Koziel M.J., Siddiqui A (2005) Hepatitis B virus and Hepatitis Delta virus In: Mandell, G.L., Benneth, G.E., Dolin, R Eds, Principles and Practice of Infectious Diseases, Elsevier Churchill Livingstone pp 18641890 58 Lada O., Yves Benhamou Y., Poynard T., Thibault V (2006) Coexistence of Hepatitis B Surface Antigen (HBs Ag) and Anti-HBs Antibodies in 119 Chronic Hepatitis B Virus Carriers: Influence of "a" determinant Variants Journal of Virology, 80, 2968-2975 59 Lai C., Chien R.-N., Leung N.W.Y et al (1998) A one year trial of Lamivudine for chronic Hepatitis B The New England Journal of Medicine, 339, 61-68 60 Lai C.L., Lim S.G., Brown N.A et al (2004) A dose-finding study of once-daily oral telbivudine in HBeAg-positive patients with chronic hepatitis B virus infection Hepatology, 40, 719–726 61 Lai C.L., Shouval D., Lok A.S et al (2006) Entecavir versus lamivudine for patients with HBeAg-negative chronic hepatitis B N Engl J Med, 354, 1011-1020 62 Lau G.K., Piratvisuth T., Luo K.X et al (2005) Peginterferon alfa-2a, lamivudine, and the combination for HBeAg-positive chronic hepatitis B N Engl J Med, 352, 2682-2695 63 Lau G.K.K., Pirathvisuth T., Luo K.X et al (2004) Peginterferon-α2a (40KD) (Pegasys) monotherapy and in combination with Lamivudine monotherapy in HBeAg(+) chronic hepatitis B: results from a large multinational study Hepatology, 40, 171A 64 Le Guerhier F., Thermet A., Guerret S et al (2003) Antiviral effect of adefovir in combination with a DNA vaccine in the duck hepatitis B virus infection model Journal of Hepatology, 38, 328–334 65 Leung N.W.Y., Lai C.L., Chang T.T et al (2001) Extended lamivudine treament in patient with chronic hepatitis B enhances hepatitis B antigen seroconversion rates: result after years of therapy Hepatology, 33, 15271532 120 66 Liaw Y.F., Leung N.W.Y., Chang T.T et al (2000) Effects of extended lamivudine therapy in Asian patients with chronic hepatitis B Gastroenterology, 119, 172-180 67 Liaw Y.F., Liu S.M., Chan T.J et al (1994) Beneficial effect of prednisolone withdrawal followed by human lymphoblastoid interferon on the treatment of chronic type B hepatitis in Asian: a randomized controlled trial Hepatology, 20, 175-180 68 Liaw Y.F., Tsai S.L., Chien R.N et al (2000) Prednisolone priming enhances Th response and efficacy of subsequent lamivudine therapy in patients with chronic hepatitis B Hepatology, 32, 604-609 69 Lok A., Vierling J., Liang T et al (2006) Standardization of nomenclature, definitions, and therapeutic endpoints in hepatitis B Document in support National Institutes of Health workshop 70 Lok A.S (1989) Treatment of chronic hepatitis B with interferon: experience in Asian patients Seminar in Liver Diseases, 9, 249-253 71 Mancini- Bourgine M., Fontaine H., Bréchot C., Pol S., Michel M.L (2006) Immunogenicity of a hepatitis B DNA vaccine administered to chronic HBV carriers Vaccine, 24, 4482-4489 72 Mancini-B M., Fontaine H., Scott-Algara D et al (2004) Induction or expansion of T-cell responses by a hepatitis B DNA vaccine administered to chronic HBV carriers Hepatology, 40, 874-882 73 Mancini B.M., Fontaine H., Bréchot C., Pol S., Michel M.L (2006) Immunogenicity of a hepatitis B DNA vaccine administered to chronic HBV carriers Vaccine, 24, 4482-4489 74 Mancini M., Hadchouel M., Tiollais P., Michel M.L (1998) Regulation of hepatitis B virus mRNA expression in a hepatitis B surface antigen 121 transgenic mouse model by IFN-gamma-secreting T cells after DNAbased immunization Journal of Immunology, 161, 5564-5570 75 Manesis E.K., Hadziyannis E.S., Angelopoulou O.P., Hadziyannis S.J (2007) Prediction of treatment-related HBsAg loss in HBeAg-negative chronic hepatitis B: a clue from serum HBsAg levels Antivir Ther., 12 7382 76 Marcellin P., Chang T.T., Lim S.G., the Adefovir divipoxil 437 study group et al (2003) Adefovir divipoxil for the treatment of Hepatitis B e antigen-positive chronic hepatitis B New Engl J Med, 348, 808-816 77 Marcellin P., Lau G.K.K., Bonino F et al (2004) Peginterferon alpha-2a alone, lamivudine alone and the two in combination in patients with HBeAg negative chronic hepatitis B New Engl J Med, 351, 1206-1217 78 Milich D.R (1997) Influence of T-helper cell subsets and cross-regulation in hepatitis B virus infection Journal of Viral Hepatitis, 2, 48-59 79 Millan C.L.B., Weeratna R., Krieg A.M., Siegrist C.-A., Davis H.L (1998) CpG DNA can induce strong Th1 humoral and cell-mediated immune responses against hepatitis B surface antigen in young mice Proc Natl Acad Sci, 95, 15553-15558 80 Mizukoshi E., Sidney J., Livingston B., Marc Ghany M., Hoofnagle J., Sette A., Rehermann B (2004) Cellular Immune Responses to the Hepatitis B Virus Polymerase The Journal of Immunology, 173, 5863– 5871 81 Oka Y., Akbar S.M., Horiike N., Joko K., Onji M (2001) Mechanism and therapeutic potential of DNA-based immunization against the envelope proteins of hepatitis B virus in normal and transgenic mice Immunology, 103, 90-97 122 82 Perrillo R.P., Lai C.L., Liaw Y.F et al (2002) Predictors of HBeAg loss after lamivudine treatment for chronic hepatitis B Hepatology, 36, 186194 83 Pol S., Nalpas B., Driss F et al (2001) Efficacy and limitations of a specific immunotherapy in chronic hepatitis B J Hepatol, 34, 917-921 84 Rollier C., Sunyach C., Barraud L et al (1999) Protective and therapeutic effect of DNA-based immunization against hepadnavirus large envelope protein Gastroenterology, 116, 658-665 85 Schalm S.W., Heathcote E.J., Cianciara J et al (2000) Lamivudine and alpha interferon combination treatment of patients with chronic hepatitis B infection: a randomized trial Gut, 46, 562-568 86 Sherman M., Yurdaydin C., Sollano J et al (2006) Entecavir for Treatment of Lamivudine-Refractory, HBeAg-Positive Chronic Hepatitis B Gastroenterology, 130, 2039-2049 87 Shimizu Y S., Guidotti L., Fowler P., Chisari F.V (1998) Dendritic cell immunization breaks cytotoxic T lymphocyte tolerance in hepatitis B virus transgenic mice J Immunol, 161, 4520-4529 88 Shouval D (2003) Hepatitis B vaccines Journal of Hepatology, 39, S70S76 89 Stoop J.N., van der Molen R.G., Baan C.C et al (2004) Regulatory T Cells Contribute to Immunologic Hyporesponsiveness in Chronic HBV Patients The 55th Annual Meeting of the American Association for the Study of Liver Diseases Boston, Massachusetts 90 Sumi H., YokosukaO., Seki N et al (2003) Influence of HBV genotypes on the progression of chronic type B liver diseases Hepatology, 19-26 91 Thakur V., Guptan R.C., Kazim S.N., Malhotra V., Sarin S.K (2002) Profile, spectrum and significance of HBV genotype in chronic liver 123 disease patients in the Indian subcontinent Journal of Gastroenterology and Hepatology, 165-170 92 Trepo C., Guillevin L (2001) Polyarteritis nodosa and extrahepatic manifestations of HBV infection: the case against autoimmune intervention in pathogenesis [Review] [27 refs] Journal of Autoimmunity, 16, 269-274 93 Tsai S.L., Chen P.J., Lai M.Y et al (1992) Acute exacerbation of chronic type B hepatitis are accompanied by increased T cell responses to hepatitis B core and e antigens Implication for hepatitis B e antigen seroconversion J Clin Invest, 89, 87-96 94 Tsai S.L., Huang S.N (1997) T cell mechanisms in the immunopathogenesis of viral hepatitis B and C [Review] [92 refs] Journal of Gastroenterology & Hepatology, 12 95 van Nunen A.B., Baumann M., Manns M.P et al (2001) Efficacy and safety of an intravenous monoclonal anti-HBs in chronic hepatitis B patients Liver 21, 207-212 96 Vandepapeliere, P., Lau, G K., Leroux-Roels, G., et al (2007) Therapeutic vaccination of chronic hepatitis B patients with virus suppression by antiviral therapy: a randomized, controlled study of co-administration of HBsAg/AS02 candidate vaccine and lamivudine Vaccine 25:8585-97 97 Vitiello A et al (1995) Development of a lipopeptid-based therapeutic vaccine to treat chronic HBV infection: Induction of a primary cytotoxic T lymphocyte response in human Journal of Clinical Investment, 95, 341349 98 Werle-Lapostolle B., Bowden S., Locarnini S et al (2004) Persistence of cccDNA during the natural history of chronic hepatitis B and decline during adefovir dipivoxil therapy Gastroenterology, 126, 1750–1758 124 99 Wong, D.K., Cheung, A.M., O'rourke, K & Et Al (1993 ) Effect of alphainterferon treatment in patients with hepatitis B e antigen-positive chronic hepatitis B A meta-analysis Ann Intern Med, 119 100 Wright T.L., Tong M.J., Hsu H.H (1999) Phase I study of a potent adjuvanted hepatitis B vacine (HBV/MF59) for therapy of chronic hepatitis Hepatology, 30, 421A 101 Yalcin K., Acar M., Detertekin H (2003) Specific hepatitis B vaccine therapy in inactive HBsAg carriers: a randomized controlled trial Infection, 31, 221-225 102 Yalcin K., Danis R., Degertekin H et al (2003) The lack of effect of therapeutic vaccination with a pre-S2/S HBV vaccine in the immunotolerant phase of chronic HBV infection Journal of Clinical Gastroenterology, 37, 330-335 103 Yang S.-H., Lee C.-G., Park S.-H et al (2006) Correlation of antiviral Tcell responses with suppression of viral rebound in chronic hepatitis B carriers: a proof-of-concept study Gene Therapy 13, 1110-1117 104 Yuen M., Lai C (2000) Natural history of chronic hepatitis B virus infection Journal of Gastroenterology & Hepatology, 15, E 20-24 105 Zhenga B.-J., Nga M.-H., Heb L.-F et al (2001) Therapeutic efficacy of hepatitis B surface antigen–antibodies-recombinant DNA composite in HBsAg transgenic mice Vaccine, 19, 4219-4225 DANH MỤC CÁC CÔNG TRÌNH CÓ LIÊN QUAN VỚI ĐỀ TÀI Phạm Thị Lệ Hoa, Lê Thế Thự (2005) Kết trị liệu viêm gan siêu vi B mạn tính vắc xin hệ thứ ba đơn trị liệu hay phối hợp lamivudine Y Học Thành phố Hồ Chí Minh, 9, 153-157 Phạm Thị Lệ Hoa, Cao Ngọc Nga (2006) Đáp ứng kháng thể chống kháng nguyên S với trị liệu vắc xin chứa kháng nguyên S/preS1/preS2 bệnh nhân viêm gan B mạn tính Y Học Thực Hành 12, 46-50 Phạm Thị Lệ Hoa (2007) Đáp ứng virút sớm điều trị Lamivudine bệnh nhân viêm gan B mạn Y Học Thực Hành 1, 39-42 Phạm Thị Lệ Hoa, Lê Thế Thự (2007) Đáp ứng virút bệnh nhân viêm gan B mạn điều trị vắc xin HBV chứa kháng nguyên S/preS1/preS2 Y Học TP HCM, 11, 385-390 PHỤ LỤC DANH SÁCH BỆNH NHÂN NGHIÊN CỨU STT Nhóm can thiệp VAC Họ tên bệnh nhân Tuổi Giới Ngày vào nghiên cứu Bùi T Th 46 Nữ 28.07.2004 VAC Đặng Văn Đ 28 Nam 23.11.2004 VAC Đào Anh S 46 Nam 21.12.2004 VAC Đinh Quang Nhật T 12 Nam 09.09.2003 VAC Đinh T Ng 47 Nữ 27.07.2004 VAC Đỗ Năng T 32 Nam 24.01.2003 VAC Đoàn T H 35 Nữ 12.07.2004 VAC Dương Tấn L 28 Nam 06.09.2004 VAC Dương Tấn S 37 Nam 26.01.2005 10 VAC Dương Thành Đ 14 Nam 18.06.2003 11 VAC Hồ Huy A 21 Nam 21.02.2003 12 VAC Huỳnh T Cẩm Nh 26 Nữ 07.09.2004 13 VAC Huỳnh Đức Q 29 Nam 15.12.2004 14 VAC Huỳnh T Mỹ L 23 Nữ 24.03.2003 15 VAC Huỳnh Văn X 27 Nam 25.04.2003 16 VAC Lê Bảo Kh 10 Nam 30.11.2004 17 VAC Lê Minh L 24 Nam 25.01.2005 18 VAC Lê T Nam 22.10.2004 19 VAC Lê Thị H 28 Nữ 25.10.2004 20 VAC Lê Văn D 47 Nam 07.03.2003 21 VAC Ngô Minh Th 24 Nữ 22.11.2004 22 VAC Nguyễn Anh H 28 Nam 01.04.2003 23 VAC Nguyễn Bá H 41 Nam 22.01.2003 24 VAC Nguyễn Hòa B 28 Nam 28.02.2003 25 VAC Nguyễn Hữu H 26 Nam 17.09.2004 26 VAC Nguyễn Phát H 28 Nam 17.09.2004 27 VAC Nguyễn Tấn Ph 19 Nam 20.01.2003 28 VAC Nguyễn Thanh B 26 Nam 07.12.2004 29 VAC Nguyễn Thanh V 44 Nam 22.12.2003 30 VAC Nguyễn T Bé Th 24 Nữ 19.12.2003 31 VAC Nguyễn T Diệu H 23 Nữ 11.01.2005 32 VAC Nguyễn T Kiều Th 27 Nữ 21.06.2004 33 VAC Nguyễn T L 42 Nữ 17.08.2004 34 VAC Nguyễn T Thanh H 26 Nữ 15.10.2004 35 VAC Nguyễn T Y (M.) 38 Nữ 27.08.2004 STT Nhóm can thiệp 36 VAC 37 Họ tên bệnh nhân Tuổi Giới Ngày vào nghiên cứu Nguyễn Văn B 19 Nam 14.09.2004 VAC Nguyễn Văn H 32 Nam 16.12.2004 38 VAC Nguyễn Văn L 48 Nam 21.09.2004 39 VAC Nguyễn Văn Ng 32 Nam 18.10.2004 40 VAC Nguyễn Văn Nh 29 Nam 24.09.2004 41 VAC Nguyễn Viết Đ 39 Nam 19.02.2005 42 VAC Phạm Thanh H 18 Nam 17.09.2004 43 VAC Phạm T Hoài V 24 Nữ 10.01.2005 44 VAC Phạm Xuân H 21 Nam 21.08.2004 45 VAC Phan Thanh N 37 Nam 20.01.2003 46 VAC Phan T Ngọc H 24 Nữ 27.02.2004 47 VAC Trần Kim Ph 18 Nam 29.02.2004 48 VAC Trần Kim Th 36 Nữ 13.01.2003 49 VAC Trần Lam S 22 Nam 21.12.2004 50 VAC Trần Minh Tân 21 Nam 05.11.2003 51 VAC Trần Ngọc Th 21 Nữ 26.02.2003 52 VAC Trần Quốc A 31 Nam 22.07.2003 53 VAC Trần Thanh T 29 Nam 13.09.2004 54 VAC Trần Th L 27 Nữ 22.12.2003 55 VAC Trần T Kim L 29 Nữ 24.03.2004 56 VAC Trần Văn Tr 38 Nam 27.08.2004 57 VAC Trịnh Đức Th 32 Nam 09.11.2004 58 VAC Trịnh Hữu L 28 Nam 02.01.2004 59 VAC Vũ Thị L 32 Nữ 22.01.2003 60 VAC Vũ Thị L 39 Nữ 19.08.2003 61 VAC+LAM Cao Hữu L 25 Nam 22.12.2003 62 VAC+LAM Đặng Phước Ng 32 Nam 05.07.2004 63 VAC+LAM Đặng T Ngọc H 30 Nữ 20.05.2003 64 VAC+LAM Đỗ Hải Tr 46 Nam 12.10.2004 65 VAC+LAM Đỗ T Thu H 32 Nữ 30.10.2003 66 VAC+LAM Hồ Đắc H 30 Nam 24.12.2004 67 VAC+LAM Huỳnh Minh Th 20 Nam 16.01.2004 68 VAC+LAM Huỳnh T L 36 Nữ 19.01.2004 69 VAC+LAM Lâm Trang 27 Nữ 09.07.2004 70 VAC+LAM Lê Hồng Ph 27 Nam 22.10.2004 71 VAC+LAM Lê Thanh D 13 Nam 11.06.2004 72 VAC+LAM Lê Thanh S 32 Nam 15.04.2003 73 VAC+LAM Lê Thụy Minh Tr 14 Nữ 24.01.2005 STT Nhóm can thiệp 74 VAC+LAM 75 Họ tên bệnh nhân Tuổi Giới Ngày vào nghiên cứu Lê Tuấn S Nam 24.12.2004 VAC+LAM Lương Thị Th 22 Nữ 25.03.2003 76 VAC+LAM Lương Thị Th 37 Nữ 27.08.2003 77 VAC+LAM Ngô Thanh Tr 18 Nam 15.04.2003 78 VAC+LAM Nguyễn Chí Tr 34 Nam 15.07.2003 79 VAC+LAM Nguyễn Duy Ch 29 Nam 25.04.2003 80 VAC+LAM Nguyễn Hoài Kh 34 Nam 09.01.2004 81 VAC+LAM Nguyễn Hùng Th 32 Nam 28.02.2003 82 VAC+LAM Nguyễn Phương Th 22 Nữ 12.08.2004 83 VAC+LAM Nguyễn Quốc Ph 27 Nam 30.11.2004 84 VAC+LAM Nguyễn Tấn L 30 Nam 10.10.2003 85 VAC+LAM Nguyễn Tấn T 26 Nam 15.09.2004 86 VAC+LAM Nguyễn Thanh C 30 Nam 05.08.2003 87 VAC+LAM Nguyễn Thanh Ph 32 Nam 05.03.2004 88 VAC+LAM Nguyễn T B 18 Nữ 19.07.2004 89 VAC+LAM Nguyễn T H 31 Nữ 27.10.2004 90 VAC+LAM Nguyễn T Hoàng K 15 Nữ 15.11.2004 91 VAC+LAM Nguyễn T Ngọc Th 26 Nữ 12.11.2003 92 VAC+LAM Nguyễn T Thụy V 26 Nữ 08.12.2003 93 VAC+LAM Nguyễn Trí H 28 Nữ 20.10.2003 94 VAC+LAM Nguyễn Trọng Tr 17 Nam 12.12.2003 95 VAC+LAM Nguyễn Trung H 32 Nam 31.05.2004 96 VAC+LAM Nguyễn văn D 30 Nam 02.01.2004 97 VAC+LAM Phạm Hh Minh T 17 Nữ 01.12.2003 98 VAC+LAM Phạm T Bích H 26 Nữ 15.09.2004 99 VAC+LAM Phạm Van B 33 Nam 23.07.2004 100 VAC+LAM Phan Tấn Ch 34 Nam 23.02.2004 101 VAC+LAM Phan Thanh H 21 Nam 17.10.2003 102 VAC+LAM Phan T Kim H 23 Nữ 21.12.2004 103 VAC+LAM Phan Văn L 39 Nam 19.09.2003 104 VAC+LAM Tất V 46 Nam 21.11.2003 105 VAC+LAM Trần Ngọc L 39 Nam 12.07.2004 106 VAC+LAM Trần Quốc B 28 Nam 17.11.2003 107 VAC+LAM Trần Quốc V 18 Nam 13.01.2004 108 VAC+LAM Trần Thanh H 31 Nam 08.12.2004 109 VAC+LAM Trần Thanh T 20 Nam 31.12.2003 110 VAC+LAM Trần T Lệ H 31 Nữ 30.01.2004 111 VAC+LAM Trần Văn D 33 Nam 29.03.2004 STT Nhóm can thiệp 112 VAC+LAM 113 Họ tên bệnh nhân Tuổi Giới Ngày vào nghiên cứu Trần Vũ T 10 Nam 17.02.2004 VAC+LAM Trần Xuân L 38 Nam 14.06.2004 114 VAC+LAM Trịnh Thanh T 21 Nam 07.09.2004 115 VAC+LAM Trương T Đ 31 Nữ 01.11.2004 116 VAC+LAM Trương Văn H 27 Nam 06.10.2003 117 VAC+LAM Võ Hà T 29 Nam 09.12.2003 118 VAC+LAM Võ Mỹ H 27 Nữ 02.08.2004 119 VAC+LAM Vũ Thanh Nhã 19 Nam 20.03.2003 120 VAC+LAM Vương Mỹ D 32 Nữ 28.01.2003 121 LAM Đào văn Tình 33 122 LAM Nguyễn T H 28 Nữ 18.10.2004 123 LAM Bùi Hoàng H 12 Nam 06.04.2004 124 LAM Bùi T Th 27 Nữ 27.01.2005 125 LAM Bùi Văn Q 22 Nam 16.03.2004 126 LAM Đặng Phán Ng 11 Nam 21.02.2005 127 LAM Đinh Phương B 29 Nam 10.05.2004 128 LAM Đỗ Minh S 34 Nam 06.09.2004 129 LAM Đỗ Quang D 25 Nam 25.07.2005 130 LAM Đỗ Quốc L 26 Nam 12.11.2003 131 LAM Đỗ Thanh H 21 Nam 07.12.2004 132 LAM Đường Thiện Ng 25 Nam 28.02.2005 133 LAM Dương Văn Q 27 Nam 10.07.2004 134 LAM Dương Văn Th 40 Nam 11.01.2004 135 LAM Hoàng T Huyền D 29 Nữ 30.08.2004 136 LAM Huỳnh Khắc H 34 Nam 05.12.2003 137 LAM Huỳnh Ngọc V 24 Nam 14.12.2004 138 LAM Huỳnh T Kim A 33 Nữ 04.05.2004 139 LAM Huỳnh T Ngọc Ch 31 Nữ 01.03.2005 140 LAM Huỳnh Văn Th 36 Nam 01.02.2005 141 LAM Lâm Chấn M 35 Nam 08.04.2005 142 LAM Lê Duy B 14 Nam 12.04.2004 143 LAM Lê Thị Mỹ L 44 Nữ 27.10.2004 144 LAM Lê Thị T 28 Nữ 02.12.2003 145 LAM Nguyễn Bảo Ng Nữ 23.02.2005 146 LAM Nguyễn Hh Ng Ph 28 Nữ 30.08.2004 147 LAM Nguyễn Minh Ch 27 Nam 31.10.2004 148 LAM Nguyễn Phúc H Nam 30.09.2004 149 LAM Nguyễn Quốc V 28 Nam 07.06.2004 Nam 15.11.2004 STT Nhóm can thiệp 150 LAM 151 Họ tên bệnh nhân Tuổi Giới Ngày vào nghiên cứu Nguyễn Tấn H 30 Nam 07.12.2004 LAM Nguyễn Thanh D 29 Nam 01.11.2004 152 LAM Nguyễn T Bich Ph 21 Nữ 09.02.2004 153 LAM Nguyễn T H 21 Nữ 20.06.2005 154 LAM Nguyễn T Kim L 27 Nữ 25.10.2004 155 LAM Nguyễn T M 38 Nữ 27.08.2005 156 LAM Nguyễn T Nh 32 Nữ 25.10.2004 157 LAM Nguyễn T Thu Ng 16 Nữ 06.11.2004 158 LAM Nguyễn T Thụy O 30 Nữ 21.09.2004 159 LAM Nguyễn Trọng Ch.H Nam 25.08.2004 160 LAM Nguyễn Văn M 44 Nam 01.11.2004 161 LAM Nguyễn Văn Ph 26 Nam 29.12.2004 162 LAM Phạm Gia T 31 Nam 11.01.2005 163 LAM Phạm Văn C 39 Nam 15.04.2005 164 LAM Phan Thanh T 29 Nam 15.11.2004 165 LAM Phan T Ph 42 Nữ 14.06.2004 166 LAM Trần Công M 36 Nam 25.05.2004 167 LAM Trần Đức Th 32 Nam 10.10.2003 168 LAM Trần Hồng Th 28 Nữ 11.08.2004 169 LAM Trần Hữu H 32 Nam 01.11.2004 170 LAM Trần Hữu L 28 Nam 23.01.2004 171 LAM Trần Huy Th 29 Nam 17.12.2003 172 LAM Trần K 38 Nam 14.01.2004 173 LAM Trần Minh Đ 14 Nam 17.10.2003 174 LAM Trần Quốc T 18 Nam 09.12.2003 175 LAM Trần T Ngọc D 27 Nữ 07.12.2004 176 LAM Trần T Thanh Th 26 Nữ 25.09.2004 177 LAM Trịnh Kim L 30 Nữ 15.12.2004 178 LAM Trương Bạch Th 30 Nữ 26.12.2003 179 LAM Võ Hữu Khánh Ng 24 Nữ 23.08.2005 180 LAM Vũ T N 22 Nữ 05.10.2004 Bệnh viện Bệnh Nhiệt Đới xác nhận danh sách 180 bệnh nhân bệnh nhân khám bệnh theo dõi phòng khám bệnh ngoại trú bệnh viện Trưởng khoa khám bệnh Trưởng phòng kế hoạch tổng hợp BV PHỤ LỤC GIẤY XÁC NHẬN TỰ NGUYỆN THAM GIA ĐỀ TÀI NGHIÊNCỨU “ HIỆU QUẢ CỦA VẮC XIN THẾ HỆ BA TRONG ĐIỀU TRỊ VIÊM GAN B MẠN TÍNH” Họ tên (chữ in hoa): Năm sinh: Địa chỉ: Sau giải thích hiểu rõ nghiên cứu, tự nguyện tham gia nghiên cứu Tôi biết có quyền từ chối tiếp tục tham gia vào nghiên cứu muốn mà không bị ảnh hưởng đến việc chọn lựa theo dõi điều trị tiếp tục Ngày Chữ ký người tham gia nghiên cứu tháng năm 200… Chữ ký người làm chứng Tôi xác nhận giải thích trả lời tất câu hỏi có liên quan nghiên cứu cho đối tượng tham gia nghiên cứu người tham gia tự nguyện Ngày tháng năm 200… Chữ ký người thu thập giấy tự nguyện [...]... vắc xin thế hệ ba đơn trị liệu hay vắc xin phối hợp với Lamivudine có hiệu < /b> quả < /b> hơn đơn trị liệu Lamivudine hay không? 3 MỤC TIÊU NGHIÊN CỨU MỤC TIÊU TỔNG QUÁT Xác định hiệu < /b> quả < /b> trị liệu của < /b> vắc xin viêm < /b> gan < /b> B thế hệ ba chứa ba định tố kháng nguyên S, PreS1 và Pre S2 đơn trị liệu hoặc phối hợp với Lamivudine so sánh với Lamivudine đơn trị liệu trong điều trị viêm < /b> gan < /b> B mạn tính MỤC TIÊU CHUYÊN BIỆT 1... về tính an toàn từ các nghiên cứu trị liệu vắc xin, về tính chất ứng dụng được của < /b> trị liệu vắc xin trong điều kiện chăm sóc y tế của < /b> Việt Nam và xuất phát từ sự cần thiết có một phác đồ trị liệu hữu hiệu < /b> hơn, hiệu < /b> quả < /b> trị liệu của < /b> vắc xin thế hệ ba liều cao trong phác đồ đơn trị liệu hay phối hợp với Lamivudine cần được đánh giá trên người Việt Nam CÂU HỎI NGHIÊN CỨU Trong điều trị viêm < /b> gan < /b> B mạn tính, ... cần điều trị Người b nh viêm < /b> gan < /b> HBeAg (+) hay HBeAg (-) có tổn thương gan < /b> tiến triển nên có chỉ định điều trị B ng 1.1: Định nghĩa từ ngữ dùng trong chẩn đoán Tình trạng nhiễm HBV Người lành mang HBV (Healthy carriers) Tiêu chuẩn chẩn đoán 1 HBsAg (+) > 6 tháng 2 ALT/AST b nh thường 3 HBeAg (+), HBV-DNA >105 cp/ml 4 Mô học gan < /b> b nh thường hay biến đổi nhẹ 1 HBsAg (+) > 6 tháng Viêm < /b> gan < /b> B mạn HBeAg (+)... ALT/AST 3.HBeAg (+), HBV-DNA >105 cp/ml 4 Mô học gan < /b> có viêm < /b> và hoại tử trung b nh hay nặng 1 HBsAg (+) > 6 tháng Viêm < /b> gan < /b> B mạn HBeAg (-) 2 Tăng gián đoạn hay liên tục ALT/AST 3 HBeAg (-), HBV-DNA 104– 105 cp/ml 4 Mô học gan < /b> có viêm < /b> và hoại tử trung b nh hay nặng 1 HBsAg (+) > 6 tháng Người mang HBV không hoạt tính 2 HBeAg (-), antiHBe (+) HBV-DNA không... cứu trong chủng ngừa đã chứng minh tác dụng gây đáp ứng miễn dịch thể dịch nhanh và mạnh hơn vắc xin thế hệ hai [49] Các nghiên cứu trị vắc xin liệu trên thực nghiệm và trên người viêm < /b> gan < /b> B mạn trên thế giới cũng cho thấy vắc xin thế hệ ba với liều chuẩn hay liều cao có ưu điểm hơn vắc xin thế hệ hai trong việc gây đáp ứng tế b o và thải trừ virút [51], [96] Mặc dầu vậy, hiệu < /b> quả < /b> của < /b> vắc xin thế hệ. .. HBV (Milich 1997) [78] Kháng nguyên b mặt (HBsAg, PreS1, PreS2) gây đáp ứng tế b o lymphô B sản xuất antiHBs và cần có trợ giúp của < /b> lymphô T Trên người mang HBV mạn đáp ứng của < /b> lymphô T với HBsAg lại có thể ly giải các tế b o B đặc hiệu < /b> với HBsAg gây giảm đáp ứng kháng thể antiHBs Vắc xin chứa 3 định tố kháng nguyên preS1, 15 PreS2, và S dùng cho người viêm < /b> gan < /b> B mạn gây được đáp ứng mạnh của < /b> tế b o... ảnh viêm < /b> quan trọng Hồi phục sau viêm < /b> gan < /b> B cấp hay mạn (Resolved) 1 Tiền sử nhiễm HBV hay antiHBs (+) & antiHBc (+) 2 HBsAg (-), HBV-DNA (-) 3 ALT b nh thường 4 Mô học gan < /b> không có tổn thương tiến triển 18 1.4.1 MỤC TIÊU TRỊ LIỆU & ĐỊNH NGHĨA HIỆU QUẢ TRỊ LIỆU B ng 1.2: Phân loại đáp ứng trị liệu Theo b n chất đáp ứng Định nghĩa Đáp ứng sinh hóa Có đáp ứng sinh hóa Giảm ALT về trị số b nh thường B ng... là chỉ điểm b o hiệu < /b> khả năng diễn tiến mạn tính Vai trò của < /b> kháng thể trong nhiễm HBV [18]: Tương tác giữa cấu trúc Fc của < /b> kháng thể với cảm thụ thể trên tế b o thực b o kích thích sự thực b o, tăng hiệu < /b> quả < /b> thải trừ các virion của < /b> tế b o trình diện kháng nguyên, loại trừ dần HBV lưu hành tự do trong huyết thanh Kháng thể trung hòa có vai trò ngăn chận xâm nhập của < /b> HBV vào các tế b o gan < /b> mới và chống... nhiên của < /b> nhiễm HBV 1.2.1 Hai hình thái diễn tiến tự nhiên của < /b> nhiễm HBV: Nhiễm trùng mắc phải ở tuổi trưởng thành (hình 1.4): Biểu hiện b ng viêm < /b> gan < /b> B cấp diễn biến qua các giai đoạn như: Hình 1.4: Diễn biến xét nghiệm huyết thanh trong viêm < /b> gan < /b> siêu vi B cấp 8 Giai đoạn ủ b nh kéo dài 2-4 tuần sau nhiễm HBV, tương đương với giai đoạn dung nạp miễn dịch HBsAg (+), HBeAg (+) và mật độ HBV-DNA cao trong. .. các gen chính của < /b> HBV 4 1.2 Chu trình sinh sản trong nhân tế b o gan < /b> 5 1.3 Các giai đoạn diễn tiến tự nhiên của < /b> nhiễm HBV 7 1.4 Diễn biến xét nghiệm huyết thanh trong viêm < /b> gan < /b> siêu vi B cấp 7 1.5 Diễn tiến của < /b> nhiễm HBV & dấu ấn huyết thanh của < /b> nhiễm HBV xảy ra thời kỳ chu sinh 9 1.6 Đáp ứng miễn dịch thích ứng với nhiễm HBV 13 1.7 Tác dụng của < /b> tế b o lymphô T-CTL 13 1.8 Diễn tiến điều trị với Interferon .. .B GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO B Y TẾ ĐẠI HỌC Y DƯỢC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH PHẠM THỊ LỆ HOA HIỆU QUẢ CỦA VẮCXIN VIÊM GAN B THẾ HỆ BA TRONG ĐIỀU TRỊ VIÊM GAN B MẠN TÍNH Chuyên ngành:... hóa trị DC Dendritic cell - Tế b o đuôi gai HBcAg Kháng nguyên lõi HBV HBeAg Kháng nguyên e HBV HBsAg Kháng nguyên b mặt HBV HBV Hepatitis B Virus - Virút viêm gan B HBV DNA Cấu trúc DNA HBV... liệu vắc xin hệ ba liều cao phác đồ đơn trị liệu hay phối hợp với Lamivudine cần đánh giá người Việt Nam CÂU HỎI NGHIÊN CỨU Trong điều trị viêm gan B mạn tính, phác đồ vắc xin hệ ba đơn trị liệu