Kỹ thuật bào chế thuốc nang và phương pháp kiểm nghiệm

Kỹ thuật bào chế thuốc nangvà phương pháp kiểm nghiệm

Chuyên đề 8

Kỹ thuật bào chế thuốc nang

và phương pháp kiểm nghiệm

Vũ Thị Thu Trà Trần Văn Kiên

Lê Đình Trường

Dec 8, 2023 CHUYÊN ĐỀ 8 2

I ĐẠI CƯƠNG

1/ Khái niệm

Thuốc nang là một dạng thuốc bao gồm:

- Một vỏ rỗng để đựng thuốc ( bằng tinh bột hoặc gelatin), vỏ gắn liền với thuốc và đưa vào cơ thể cùng với thuốc Sau khi tan giã giải phóng thuốc, vỏ đựng được tiêu hoá trong cơ thể.

- Một đơn vị phân liều của dược chất dã được bào chế dưới dạng thích hợp để đóng vào vỏ ( bột, hạt, dung dịch, viên nén…)

Có thể quan niệm thuốc nang là hình thức trình bày đặc biệt của nhiều dạng bào chế khác nhau như: Dung dịch, viên nén, cốm thuốc….

Thuốc nang chủ yếu dùng để uống, ngoái ra còn dùng

để đặt ( nang đặt trực tràng, nang đặt âm đạo) hoặc cấy dưới da.

2/ Phân loại

2.1/ Nang tinh bột ( viên nhện):

Thành phần chủ yếu của vỏ nang là tinh bột có loại gồm 2 nửa vỏ nang hình đĩa giống nhau, gắn với nhau bởi mép nang ( hình a) trông như trứng con nhện nên gọi là viên nhện. Có Loại lắp to hơn đáy lồng khít vào nhau như hộp kín ( hình b) Nang tinh bột chủ yếu đựng bột thuốc Do vỏ nang

dễ hút ẩm, bảo vệ dược chất không tốt, nang lại to, khó nuốt nên ít dùng

a b

Cấu tạo nang tinh bột

Nang mềm có nhiều hình dạng và dung tích khác nhau tuỳ theo phương pháp điều chế ( hình vẽ)

A B C D

Hình dạng của các nang mềm (A: Hình tròn, kích thước: 0,05 - 6 ml; B: Hình oval, kích thước; 0,05 -6,5 ml; C:Hình thuôn, kích thước:0,15 -25 ml; D: Hình ống, kích thước: 0,15 - 30 ml)

Các cỡ và dung tích của nang cứng

Nang cứng do một dược sĩ người pháp Lehuby phát minh vào năm 1846

Hiện nay nang cứng được sản xuất rộng rãi bởi nhiều hãng sản xuất vỏ nang nổi tiếng như Eli Lily và Parke Davis ( mỹ )

Các hãng này chỉ sản xuất vỏ nang, còn bào chế thuốc đóng vào nang là nhiệm vụ của các nhà bào chế

Dung tích nang 0,13 0,20 0,27 0,37 0,48 0,67 0,95 1,36

Dec 8, 2023 CHUYÊN ĐỀ 8 6

Mục đích đóng thuốc vào nang

- Che dấu mùi, vị khó chịu của dược chất

VD: nang dầu giun, dầu cá, chloramphenicol, nang tetracyclin…

- bảo vệ dược chất tránh tác đông bất lợi của ngoại môi như: ẩm, ánh sáng

- Hạn chế tương kỵ của dược chất

- Khu trú tác động của thuốc ở ruột, tránh phân huỷ thuốc bởi dịch vị ( nang bao tan ở ruột )

- Kéo dài tác dụng của thuốc: Nang tác dụng kéo dài ( Spansules )

4/ Ưu nhược điểm của nang thuốc

- Dễ sản xuất lớn: Hiện nay có những máy đóng nang hiện đại, năng suất cao

- Tính sinh khả dụng cao: do công thức bào chế đơn giản, ít sử dụng tá dược,

ít tác động của kỹ thuật bào chế so với viên nén, vỏ nang lại dễ tan rã giải phóng dược chất trong đường tiêu hoá nên thuốc nang là loại thuốc có sinh khả dụng cao

Nhược điểm:

- Các dược chất kích ứng niêm mạc đường tiêu hoá thì không nên đóng

nang vì sau khi vỏ nang rã sẽ tập trung nồng độ thuốc cao tại nơi giải

phóng thuốc VD Natri nitrfurantoin

Tinh bột dùng để chế vỏ nang thường là hỗn hợp gồm 9 phần tinh bột

mì, một phần tinh bột ngô Tinh bột được nhào với nước để trương nở tạo gel Glycerin giữ độ bóng và dai cho vỏ nang Nước được phối hợp với

glycerin, thêm từ từ tinh bột vào hỗn hợp trên, nhào trộn để tạo khối dẻo đồng nhất Cho khối dẻo vào các giữa hai trục nóng ( khoảng 70-800C)

thành tấm mỏng, làm chín tinh bột và sấy khô tấm mỏng Trải tấm tinh bột trên khuôn, dùng áp lực ép tấm tinh bột vào khuôn để tạo màng Đột vỏ nang, loại bỏ những tinh bột thừa, chon bỏ những nang hỏng

Nang tinh bột đã dùng từ lâu trong ngành dược, chủ yếu đựng bột

thuốc, nhất là những bột kép có tương kỵ Khi đóng bột thuốc vào nang có thể đóng thủ công hoặc dùng thiết bị Nang tinh bột cỡ to nhất có thể đóng được từ 2-3g thuốc bột

Nang tinh bột to khó nuốt, khi dùng phải ngậm trong miệng cho nang thấm ướt nước bọt rồi mới nuốt Do có nhiều nhược điểm nên nang tinh bột hiện nay ít dùng

► Ví dụ: với phương pháp nhỏ giọt độ bền gel của gelatin không cần cao như

phương pháp ép khuôn Nếu độ bền gel cao quá nang nang sẽ khó " cắt gọt ", làm cho chất lỏng có thể nhỏ hai lần vào vỏ nang lam vỡ vỏ nang Nếu độ bền gel thấp quá, nang "cắt gọt" sớm quá, dược chất chưa kịp nhỏ vào nang Độ nhớt của dung dịch gelatin chế vỏ nang cũng ảnh hưởng đến độ cứng của vỏ và các thông số trong quá trình bào chế ( chủ yếu với phương pháp ép khuôn) Nếu độ nhớt thấp, vỏ nang thường mỏng, thời gian sấy khô lâu Nếu độ nhớt quá cao vỏ nang dầy và cứng, nhiệt độ đóng nang cao

Dec 8, 2023 CHUYÊN ĐỀ 8 10

- Chất dẻo dùng cho nang mềm có tỷ lệ cao hơn trong công thức của

vỏ nang cứng và màng bao phim Chất hoá dẻo thường dùng là glycerin, ngoài

ra có thể thêm chất khác để làm tăng độ dẻo dai của màng như: Propylen

glycol, sorbitol, methylcellulose…Tỷ lệ chất hoá dẻo phụ thuộc vào thành

phần và bản chất đóng nang Chất đóng nang thân nước, tỷ lệ hoá dẻo cao hơn chất đóng nang thân dầu

- Nước trong công thức chế vỏ nang chiếm tỷ lệ 0,7- 1,3 phần so với lượng gelatin, tuỳ thuộc vào độ nhớt của gelatin

- Để chế dung dịch vỏ nang, người ta hoà tan chất màu, chất bảo quản

và các phụ chất khác vào nước Ngâm gelati vào dung dịch này cho trương nở hoàn toàn Đun nóng glycerin, cho gelatin đã trương nở vào đun cách thuỷ để hoà tan Lọc giữ nóng để chế nang

2.2/ công thức đóng nang mềm

Thuốc đóng nang mềm thường là các chất lỏng, dung dịch dầu, hỗn dịch hoặc các bột nhão, đôi khi có thể đóng cả dạng nhũ tương Dung môi để bào chế thuốc đóng nang thường là dầu thực vật, dầu khoáng, các chất lỏng thân nước như: PEG 400-600, triacetin, polyglyceryl ester, Propylen glycol và glycerin có thể dùng được nhưng với nồng độ thấp ( 10% ) để tránh hoà tan làm mềm vỏ nang PH của dung dịch đóng nang cho phép từ 2,5-7,5 vì PH

thấp quá sẽ làm thuỷ phân gelatin, còn PH quá cao sẽ làm vỏ nang cứng lại

2.3/ Các phương pháp bào chế nang mềm:

2.3.1 Phương pháp nhúng khuôn:

Là phương pháp đầu tiên được áp dụng để chế nang mềm ở qui mô nhỏ

Khuôn là những giá kim loại hình trái xoan được gắn trên một chuỗi để cầm.Nhiều quả xoan được gắn trên một tấm kim loại để tăng hiệu suất chế nang ( hình C )

Hình C: Khuôn nhúng tạo vỏ nang mềm

Dung dịch vỏ nang được duy trì ở trang thái lỏng, ( khoảng 40-500C ) khuôn được nhúng vào vỏ nang trong vài giây, sau đó được nhấc lên và quay tròn nhẹ nhàng cho vỏ nang bám đầy khuôn Có thể nhúng vài ba lần chó đến khi vỏ nang đạt độ dày yêu cầu Sau khi nhúng xong, để nguội cho vỏ nang ổn định rồi đưa cắt đầu nang ( phía tiếp xúc với cán ) và kéo nhẹ nhàng vỏ ra khỏi khuôn ( tránh làm rách miệng nang ) Quạt gió để làm khô vỏ nang Vỏ nang đã khô được xếp vào giá và đóng dung dịch

thuốc vào vỏ bằng bơm tiêm, buret hoặc thiết bị thích hợp Sau đó đóng thuốc, nang được hàn kín bằng gelatin nóng

Quá trình điều chế nang thuốc bằng phương pháp nhúng khuôn là quá trình tạo vỏ và đóng thuốc riêng Sai số khối lượng nang tương đối nhỏ ( khoảng 10-15% ),

vỏ nang làm cho nang " cắt giọt" và vỏ nang được đóng kín Nang được đón bằng dầu parafin lạnh (3) ( khoảng 100C ) sẽ đông rắn lại.

Chọn những nang đạt yêu cầu, tản đều ra, thổi gió lạnh ( thấp hơn 100C ) Rửa sạch dầu parafin bằng hỗn hợp dung môi hữu cơ ( cồn-aceton ), rồi sấy ở 40-450C cho bay hết dung môi Kiểm tra để loại hết những nang không đạt yêu cầu ( nang bị dính, nang có thàng quá dầy….)

Trong sản xuất lớn, người ta dùng các máy có nhiều dòng nhỏ giọt Nang chế theo phương pháp nhỏ giọt thường đựng các dung dịch dầu như: dầu cá vitamin tan trong dầu Phương pháp thường mắc sai số khối lượng lớn do đó không áp dụng cho các dược chất có tác dụng mạnh Hơn nữa hiệu suất tạo nang không cao nên hiện nay ít dùng

2.3.3 Phương pháp ép khuôn.

Đầu tiên người ta chế nang thủ công bằng cách ép giữa hai tấm kim loại

đã được tạo khuôn Hiện nay, dùng các máy ép nang có năng suất cao, tạo ra được nhiều loại nang có hình dạng màu sắc khác nhau

Khi chế nang, dung dịch vỏ nang chứa trong bình (1) được rót thành một lớp mỏng sang trống quay đã được làm lạnh trước Gặp lạnh, gelatin đông cứng thành màng mỏng Màng truyền lên ống có bôi dầu (4) và đưa vào trục thành tạo nang (3) đã được làm nóng Trục tạo nang là hai ống hìmh trụ quay ngược chiều, trên mỗi trục có khuôn một nửa vỏ nang, đỗi xứng nhau Khi hai nửa vỏ tiếp xúc nhau, đáy nang được hàn kin trước, cùng lúc đó được chất (2) được đóng vào

nang nhờ một piston phân phối Hai trục khuôn tiếp tục quay, nang được hàn kín

và tách rời khỏi trục gelatin

Phương pháp ép khuôn cho hiệu suất cao, phân liều chính xácnhờ piston phân liều tự động (sai số khối lượng nang khoảng 1-5%) Phương pháp này có thể tạo ra nhiều lang có hình dạng khác nhau, có thể có haimàu khác nhau trên một nang (do hai giải gelatin được nhuộm màu)

Nang ép khuôn có thể dễ dàng phân biệt với nang nhỏ giọt hay nhúng khuôn do trên thân nang có một gờ nhỏ Nang ép khuôn đựng được nhiều loại

dược chất: Dung dịch dầu, bột nhão thân dầu, bột nhão thân nước… Do đó hiện nay phát triển khá mạnh

Dec 8, 2023 CHUYÊN ĐỀ 8 14

3.Nang cứng gelatin

Cùng với viên nén nang cứng là dạng thuốc được phát triển nhiều nhất trong những năm gần đây ở quy mô công nghiệp, do kỹ thuật bào chế không phức tạp như viên nén

3.1 Chế nang tạo vỏ nang:

Thành phần của vỏ nang cứng bao gồm:

- Gelatin: Gelatin dùng bào chế vỏ nang cứng là loại có độ bền gel tương đối cao: 150-280g (dung dịch 6,66% với 10oC ); độ nhớt 30-60 mps (dung dịch

6,66% ở 60oC)

-Chất mầu, chất cản quang (titan dioxid)-Chất bảo quản: Các paraben

-Nước: Dung dịch chế vỏ nang có hàm nượng nước 30-40%

Khi điều chế, đầu tiên gelatin được ngâm nước cho trương nở, đun cách thuỷ để hoà tan, đồng thời hoà tan các chất phụ Lọc, duy trì 50oC để nhúng khuôn Khuôn là những que bằng Thép không gỉ hình trụ có đường kính thay đổi theo cỡ nang Bôi trơn khuôn bằng dầu thực vật hay dầu parafin, giữ ở nhiệt độ khoảng 22oC trước khi nhúng vào dung dịch gelatin Thời gian nhúng kuôn khoảng 10 giây, nhấc khuôn lên theo cách quay từ từ để gelatin bám đều trên khuôn Đưa khuôn sấy gió nóng 30-35oC, tháo vỏ nang ra khỏi khuôn, cắt theo kích thước quy định, có thể in chữ, lắp nắp với đáy, đóng gói Thường quá trình chế tạo vỏ nang được làm tự động trên một thiết bị liên hoàn

3.2 Đóng thuốc vào nang

Nang cứng dùng để đựng bột thuốc, cốm thuốc, pellet, bột nhão, viên nén…

Để đóng thuốc vào nang, trước hết phải chọn cỡ nang cho phù hợp với lượng dược chất cần đóng Xác định cỡ nang có thể sử dụng công thức:

Khối nượng thuốc đóng nang = Tỷ trọng biểu kiến x Dung dịch nangCách xác định tỷ trọng biểu kiến đơn giản nhất là cần một nượng bột nhất định, chuyển vào ống đong, gõ nhẹ nhàng cho đến thể tích không thay đổi rồi tính theo công thức dbk = m/v Sau khi biết tỷ trọng biểu kiến có thể chon

cỡ nang theo biểu đồ tính sẵn hoặc tính tiếp dung tích biểu kiến của chất đóng nang: Vbk = M/dbk, rồi chon cỡ nang thích hợp

Thí dụ: Chọn cỡ nang để đóng 500mg bột thuốc có tỷ trọng 0,8g/ml 500mg bột thuốc này chiếm dung tích là:

Vbk = 0,5/0,8 = 0,63 (ml)

Dung tích này gần với nang số 0 (có dung tích 0,67ml) Vậy chọn nang

số 0 Lượng tá dược cần thêm vào để đóng đầy nang là 0,67-0,63=0,4ml Chon

tá dược độn đưa vào, xác định tỷ trọng của tá dược độn, từ đó suy ra khối lượng

tá dược độn

Dec 8, 2023 CHUYÊN ĐỀ 8 16

Đối với bột thuốc đóng vào nang cần cho thêm các tá dược sau:

-Tá dược trơn: Để diều hoà sự chảy, giúp cho bột hoặc hạt chảy đều vào nang nhằm đảm bảo sự đồng nhất về khối lượng và hàm lượng dược chất Tá dược trơn hay dùng như: Magnesi stearat, calci stearat, Aerosil… Với tỷ lệ 0,5-1% Thời gian trộn tá dược trơn với bột thuốc cũng cần phải xác định cụ thể cho từng loại bột thuốc để phát huy hiệu quả của tá dược.

-Tá dược độn: Dùng trong trường hợp liều hoạt chất thấpkhông chiếm hết dung tích nang Cũng có những trường hợp bột dược chất trơn chảy kém, phải cho thêm tá dược pha loãng trơn chảy tốt như tinh bột biến tính, lactose phun sấy…

-Đôi khi để tăng khả năng thấm ướt khối bột trong dịch tiêu hoá người ta có thể cho thêm vào công thức một tỷ lệ chất điện hoạt ví dụ: Natri lauryl sunfat.

Một số bột thuốc khó trơn chảy khi đóng nang phải tạo hạt Hiện nay nhiều loại hạt bao tan ở ruột cũng được đóng vào nang cững Sau khi uống, vỏ nang rã ra tại dạ dày giải phóng hạt Các hạt này đi qua ruột giải phóng được chất đồng đều và chắc chắn hơn khi bao

từ viên nén, nhất là với những dược chất chỉ hấp thu ở một vùng tối ưu nhất định trong ruột non Ngoài ra, nhiều loại hạt, vi nang, pellet, viên nén mini (đường kính 3mm) bào chế tác dụng kéo dài cũng được đóng vào nang Khi tạo hạt hay viên nén đóng nang, cần chú ý đến

tá dược rã để dảm bảo sự giải phóng dược chất.

Quy trình đóng thuốc vào nang có 3 giai đoạn:

-Mở vỏ nang -Đóng thuốc vào thân nang -Đóng nắp nang

Việc mở vỏ nang có thể thực hiện bằng tay ở các thiết bị thủ công hoặc

mở bằng chân đối với các thiết bị tự động hoặc bán tự động Do hai nửa vỏ nang được nắp với nhau bằng khớp sơ bộ nên dùng chân không có thể mở ra được Sau khi mở, hai phần nắp và thân được phân riêng Phần thân nang năm trên bàn đóng nang hay mâm quay của thiết bị để đóng thuốc vào Nếu đóng thủ công thì bột thuốc được đổ lên bàn đóng nang, dùng dụng cụ gạt đầy vào thân nang

Trong công nghiệp có nhiều phương pháp đóng thuốc vào nang phụ thuộc vào loại thiết bị đóng nang Có thể chia thành hai phương pháp chính: phương pháp đóng theo thể tích và phương pháp phân liều bằng piston

phiễu, trong khi mầm đựng thân nang quay Bột chảy qua phễu với tốc độ không đổi, lượng bột đóng vào nang nhiều hay ít phụ thuộc vào tốc độ quay của mâm Mâm quay nhanh khối lượng bột đóng giảm và ngược lại Trong phương pháp này bột đóng nang phải trơn chảy tốt để đảm bảo đồng đều về khối lượng

nang nhờ một piston phân liều Khi piston cắm vào thùng bột, nén sơ bộ khối bột thành "thỏi" rồi thả vào thân nang Lượng bột đóng vào mỗi nang được tính toán không giống như phương pháp đong theo thể tích mà phải tính dựa vào áp

Dec 8, 2023 CHUYÊN ĐỀ 8 18

4 Sinh khả dụng của nang thuốc (SKD)

SKD của nang thuốc trước hết phụ thuộc vào việc rã của vỏ nang trong đường tiêu hoá Do cấu tạo chủ yếu là gelatin nên vỏ nang rã rất nhanh trong dịch vị Chỉ sau khi uống 1-5 phút vỏ nang gelatin cứng hoặc mềm đều rã trong

dạ dày, thường là thủng ở hai đầu nang PH dịch vị càng thấp, vỏ nang rã càng nhanh Nang bảo quản lâu, vỏ nang lão hoá thời gian giã kéo dài hơn nang mới điều chế

4.1 Sinh khả dụng của nang cứng

Nang cứng chủ yếu chứa bột hoặc hạt do đó SKD phụ thuộc vào kích thước tiểu phần dược chất nhất là dược chất ít tan thường

Ngoài ra, độ xốp của khối bột do sử dụng các máy đóng nang có mức độ lèn chặt khối bột khác nhau cũng ảnh hưởng đến SKD của nang thuốc.Người ta thường khắc phục bằng cách đưa thêm vào công thức các chất gây thấm,chất diện hoạt với tỉ lệ 0,1-0,5%

Với hạt hay viên nén đóng nang SKD phụ thuộc vào tá dược rã,tá dược độn, tá dược dính dùng khi xát hạt

Dec 8, 2023 CHUYÊN ĐỀ 8 20

4.2 SKD của nang mềm

tán trongdẫn chất thân nước như PEG, dược chất dễ trộn đều với dịch vị, dễ giải phóng và hoà tan Nếu dược chất dễ tan trong axit thì SKD dạt cao do dược chất hoà tan ngay trong môi trường axit của dịch vị.Nếu dược chất không tan trong axit thì đầu tiên sẽ kết tủa lại trong dịch dạ dày dưới dạng hỗn dịch mịn, nhưng sau đó do bề mặt tiếp xúc với tiểu phân và môi trường hoà tan lớn nên cũng nhanh chóng được hoà tan và hấp thu.