14. THUỐC KHÁNG NẤM

253 Thuốc kháng nấm 14 THUỐC KHÁNG NẤM MỤC TIÊU - Phân loại thuốc kháng nấm Trình bày cấu trúc, tính chất lý hóa, đònh tính, đònh lượng, chế tác động đònh điều trò, tác dụng phụ thuốc kháng nấm Hướng dẫn sử dụng số thuốc kháng nấm thông thường 14.1 ĐẠI CƯƠNG Nước ta nằm vùng khí hậu nhiệt đới nóng ẩm, nấm gây bệnh dễ có điều kiện phát triển nơi có điều kiện vệ sinh thường xuyên ẩm ướt Các khảo sát bệnh viện da liễu cho thấy tỉ lệ nhiễm nấm chiếm 60% tổng số bệnh nhân đến khám Gần với phát triển bệnh AIDS, nguy nhiễm nấm nội tạng Cryptococcus, Blastomyces có chiều hướng gia tăng, bệnh nấm thường hay gặp bệnh nhân điều trò ung thư, ghép quan, ghép tủy… phải thường xuyên sử dụng thuốc ức chế miễn dòch Nấm lây truyền cho người từ đất, không khí, tiếp xúc với thú vật hay từ người Một số loài nấm sống cộng sinh thể người (âm đạo phụ nữ), bùng phát bệnh có thay đổi làm cân quần thể vi sinh vật (có thai, dậy thì, dùng chất sát khuẩn mức, sử dụng xà phòng không thích hợp, mặc quần áo chật chất liệu polyester….) Theo hình dạng, người ta phân loại nấm gây bệnh thành loại • Nấm sợi - Các loài Aspergilus - Nấm da thuộc loại lớn : Microsporum, Epidermophyton, Trichophyton • Nấm men Candida, Cryptococcus, Geotrichum, Trichosporon Theo vò trí gây bệnh người ta phân biệt loại bệnh nấm : • Bệnh nấm sâu hay nấm nội tạng • Bệnh nấm da hay nấm da-màng nhầy Theo phân phối thuốc kháng nấm, người ta chia làm loại thuốc : • Thuốc kháng nấm toàn thân để trò bệnh nấm nội tạng • Thuốc kháng nấm chổ để trò bệnh nấm da màng nhầy Sự phân chia không luôn cố đònh thuốc kháng nấm toàn thân sử dụng chỗ, ví dụ trường hợp ketoconazol, amphotericin B… 254 Thuốc kháng nấm 14.2 THUỐC KHÁNG NẤM TOÀN THÂN AMPHOTERICIN B C47H73NO17 P.t.l: 924,09 Tên khoa học: (1R,3S,5R,6R,9R,11R,15S,16R,17R,18S,19E,21E,23E, 5E,27E,29E,31E, 33R,35S,36R,37S)-33-[(3-amino-3,6-dideoxy-b-D-mannopyranosyl)oxy]-1,3,5,6,9,11,17, 37-octahydroxy-15,16,18-trimethyl-13-oxo-14,39-dioxabicyclo[33.3.1] nonatriaconta-19, 21,23,25,27,29,31-heptaene-36-carboxylic acid Điều chế Là kháng sinh thuộc họ macrolid (C 47H73NO17) thuộc nhóm polyen (có nối đôi công thức hóa học), tìm năm 1956 từ Streptomyces nodosus, phân lập từ nước sông Venezuela Gold Tính chất O [∝]24 DMF acid hóa hay = -33,6O MeOH có HCl 0,1 N D = +333 Bột tinh thể vàng sậm hay hình kim Phân hủy 170 OC UVmax MeOH : 406 nm, 382 nm, 363 nm, 345 nm Không tan nước pH 6-7 Tan pH 11 (0,1 mg/ml) Tan nhiều có mặt desoxycholat Tan DMF 2-4 mg/ml, DMF + HCl 60-80 mg/ml, tan DMSO 30-40 mg/ml Dung dòch bền pH 4-10 bảo quản nhiệt độ thấp tránh ánh sáng Kiểm nghiệm Đònh tính Quang phổ hấp thu IR UV so sánh với phổ chất chuẩn Cho ml dung dòch 0,05% DMF, thêm ml acid orthophosphoric vào có vòng màu xanh da trời mặt phân cách hai lớp chất lỏng Lắc mạnh trở thành màu xanh đậm Thêm 15 ml nước trở thành màu dâu tái Thử tinh khiết Hàm lượng tetraen, tro sulfat, khối lượng sấy khô, nội độc tố vi khuẩn Đònh lượng Thuốc kháng nấm 255 Bằng phương pháp vi sinh vật Tác dụng công dụng Phổ kháng nấm Nấm men : Candida, Cryptococcus neoformans, Torulopsis glabrata Các loài Aspergillus, Blastomyces dermatidis, Coccidioides immitis, Histoplasma capsulatum Ngoài có tác dụng hạn chế đơn bào Leishmania braziliensis, Naegleria flouteri Không có tác dụng kháng khuẩn Cơ chế tác động Gắn vào sterol màng tế bào nấm, làm tăng đáng kể tính thấm màng tế bào gây tổn thương không hồi phục cho màng tế bào vi nấm Kích thích tiêu thụ oxy để biến đổi ATP  ADP, giảm tổng hợp chất hữu đường chuyển hóa nấm Có thể làm tăng khả miễn dòch vật chủ Chỉ đònh điều trò Các bệnh nấm nội tạng, nhiễm huyết hay nội tạng Có thể phối hợp với thuốc kháng nấm khác dẫn chất imidazol, flucytosin Nhiễm Candida toàn thân (nhiễm máu, viêm màng tim, viêm não, viêm xương nấm) Nhiễm Aspergillus phổi, nhiễm Histoplasma (nguyên phát phổi, thứ phát vào máu, loét họng cổ họng, nhiễm nấm thận thượng thận…), nhiễm Coccidioides (nguyên phát phổi = sốt San Joaquim), nhiễm Cryptococcus, Blastomyces Dược động học Hấp thu: qua đường tiêu hóa, uống có tác dụng chổ Phân phối: tốt qua mô qua dòch não tủy # 2-3% Chuyển hóa: gắn với protein/huyết tương 90% (chủ yếu với β-lipoprotein) Thải trừ: qua đường niệu, lực mạnh với mô nên t½ khoảng 15 ngày Chống đònh-Thận trọng sử dụng Chỉ dùng IV hiệu chắn (xét nghiệm nấm trước) theo dõi chặc chẽ amphotericin B độc, gây ra: • Thiểu thận: phải đònh lượng thường xuyên creatinin chỉnh liều lượng theo chức thận • Các phản ứng mẫn cảm nặng sốc phản vệ • Tương tác nguy hiểm với thuốc, đặc biệt với thuốc chống loạn nhòp • Có khả gây quái thai giai đoạn đầu thai kỳ • Đôi độc với máu, rối loạn thần kinh cảm giác tiêm truyền Các dạng bào chế liều lượng Dùng trong: dạng bào chế sử dụng bệnh viện, chai bột 50 mg dùng IV, tiêm truyền chậm, chích trực tiếp vào huyết (chích tủy, màng phổi, 256 Thuốc kháng nấm màng bụng) Do amphotericin B không tan nước nên chế phẩm thường phối hợp thêm với chất lipid để tạo thành phức hợp treo, amphotericin B 50 mg phối hợp với hỗn hợp lipid 350 mg (gồm lecithin hydrogen hoá : cholesterol : distearoylphosphatidylglycerol 10:5:4) tạo thành hỗn dòch có kích thước tiểu phân 80 nm Dùng ngoài: trường hợp nhiễm nấm ống tiêu hóa, dạng viên nang mềm hỗn dòch uống lotion bôi da màng nhầy FLUCYTOSIN C4H4FN3O P.t.l: 129,09 Tên khoa học : 4-amino-5-fluoro-2(1H)-pyrimidinone hay 5-fluorocytosine (5-FC) Điều chế Tính chất Bột kết tinh trắng, tan chậm nước, khó tan alcol Kiểm nghiệm Đònh tính Quang phổ hấp thu hồng ngoại so sánh với phổ chất chuẩn Làm màu nước brom Thời gian lưu chế phẩm thử phải giống với chất chuẩn thử nghiệm tạp liên quan phương pháp HPLC Thử tinh khiết Độ màu sắc dung dòch, tạp chất liên quan, fluorid, kim loại nặng, khối lượng sấy khô, tro sulfat, Đònh lượng Môi trường khan với HClO 0,1 N Xác đònh điểm tương đương phương pháp đo điện Cơ chế tác dụng Thuốc kháng nấm 257 5-FC  5-fluorouridylic acid gắn vào ARN 5-FC  5-fluorouridylic acid ức chế men thymidylat synthethase nấm không tổng hợp ADN Hấp thu nhanh ống tiêu hóa, phân phối tốt thể, gắn với protein huyết tương yếu Vào dòch não tủy nên có mặt não # 65-90% so với huyết tương Chỉ đònh điều trò Nấm men (Cryptococcus neoformans, Candida) Dùng chích liều 100-150 mg/kg/ngày Thường phối hợp sử dụng chung với amphotericin B ca nhiễm nấm đường tiết niệu Candida, trường hợp viêm màng não nấm Candida Cryptococcus Tác dụng phụ Tăng men gan có hồi phục ngưng điều trò, ảnh hưởng đến chức tuỷ nên làm thay đổi công thức máu, mề đay, nôn, buồn nôn, tiêu chảy, viêm ruột nặng ghi nhận nhiều trường hợp Dạng bào chế Viên nang (250-500 mg) dùng uống DẪN CHẤT IMIDAZOL VÀ TRIAZOL (CÁC CONAZOL) Là thuốc kháng nấm tốt, hoạt phổ rộng, dùng đường toàn thân chổ Cả nhóm thuốc có hoạt phổ kháng nấm chế tác động Tuy vậy, dẫn chất triazol có nhiều ưu điểm bò chuyển hoá chậm, khả ảnh hưởng đến tổng hợp sterol người thấp nên nghiên cứu sau thường hướng đến dẫn chất triazol imidazol Phổ kháng nấm Các loài Candida rộng loại nấm khác Cơ chế tác động c chế enzym 14-α-demethylase, ngăn chặn sinh tổng hợp ergosterol thành phần cấu tạo màng tế bào nấm, điều kéo theo tích lũy 14-α-methylsterol, chất làm hỏng chuỗi acyl phospholipid nên ảnh hưởng đến hệ thống enzym màng tế bào ATPase, enzym dòch chuyển điện tử nên làm ức chế phát triển nấm Ngoài thuốc làm giảm tính dính tế bào nấm vào màng nhày, tăng tính miễn dòch thể, giảm thành lập dạng gây bệnh nấm (germ tube) Thuốc ức chế cytochrom P450 258 Thuốc kháng nấm KETOCONAZOL C26H28Cl2N4O4 P.t.l: 531,44 Tên khoa học : cis-1-Acetyl-4-[4-[[2-(2,4-dichlorophenyl)-2-(1H-imidazol-1ylmethyl)1,3dioxolan-4-yl]methoxoylphenylpiperazin Điều chế O Br Cl H N Br Cl , O HO O OH HO OH H Cl Cl N N NaOH CH3 SO2 Cl O O H O (I) Cl N O N O Cl Cl (I) N (II) O O O S H3 C O O H Cl Cl N N (II) H 3C N N O Tính chất OH NaOH O O N N H 3C O O H Cl Tinh thể, chảy 148-152 OC Kiểm đònh Đònh tính Quang phổ hấp thu hồng ngoại so sánh với phổ chất chuẩn Sắc ký lớp mỏng Đo độ chảy Thử tinh khiết Độ màu sắc dung dòch, suất quay cực (-0,1 o đến +0,1 o), tạp chất liên quan, kim loại nặng, khối lượng sấy khô, tro sulfat Đònh lượng Môi trường khan với HClO4 0,1 N acid acetic băng Cl 259 Thuốc kháng nấm Tác dụng công dụng • • Sự hấp thu ketoconazol tùy theo người, môi trường acid làm ketoconazol dễ tan Tính sinh khả dụng giảm người dùng thuốc chẹn H cimetidin, ranitidin… dùng chung với antacid Dùng chung với thức ăn không thấy hấp thu bò ảnh hưởng T 1/2 = 7-8 h (nếu dùng liều 800 mg) Ketoconazol chuyển hóa thành dạng không hoạt động phân Nồng độ hoạt chất nước tiểu thấp Gắn với protein/huyết tương albumin 84% Nồng độ dòch âm đao # huyết tương Nồng độ ketoconazol dòch não tuỷ 1% so với huyết tương Ketoconazol thấm hiệu vào tế bào keratin tóc, móng Chỉ đònh điều trò Liều 400 mg/ngày cho người lớn Trẻ em > tuổi : 3,3-6,6 mg/kg Thời gian điều trò: ngày cho viêm âm hộ, âm đạo, 10-14 ngày cho Candida tiêu hóa, 612 tháng cho Histoplasma Blastomyces Không dùng trường hợp nhiễm nấm gây viêm màng não Tương tác thuốc Rifampicin, phenytoin làm tăng đào thải ketoconazol (nồng độ huyết tương giảm 50%), ketoconazol làm tăng hiệu lực chống đông warfarin, làm tăng nồng độ terfenadin, astemizol cạnh tranh chuyển hoá gan hệ cyt.P450 CYP3A4 Tác dụng phụ Ketoconazol có tác động antabuse đối kháng androgen ức chế sinh tổng hợp steroid (gây to vú đàn ông, giảm libido bò bất lực) Khoảng 20% bệnh nhân có triệu chứng nôn, buồn nôn, ăn không ngon Dạng bào chế : viên 200 mg, kem 2%, dầu gội MICONAZOL C18H14Cl4N2O   P.t.l: 416,1  Tên khoa học : 1-[(2RS)-2-[(2,4-dichlorobenzyl)oxy]-2-(2,4-dichlorophenyl)ethyl]-1Himidazol Điều chế 260 Thuốc kháng nấm Tính chất Bột trắng, khó tan nước, tan tự methanol, tan alcol Kiểm nghiệm Đònh tính Đo điểm chảy : 166-170 oC Quang phổ hấp thu IR so sánh với phổ chất chuẩn Sắc ký lớp mỏng Đònh tính Cl- sau vô hoá Thử tinh khiết Độ màu sắc dung dòch, suất quay cực (-0,1 o đến +0,1 o), tạp chất liên quan, kim loại nặng, khối lượng sấy khô, tro sulfat Đònh lượng Môi trường khan với HClO4 0,1 N acid acetic băng Dạng bào chế Chích : pha dung dòch dầu Dạng kem dùng ngoài, rơ miệng, viên đặt âm đạo 261 Thuốc kháng nấm ITRACONAZOL C35H38Cl2N8O4   P.t.l: 706 Tên khoa học : 4-[4-[4-[4-[[cis-2-(2,4-dichlorophenyl)-2-(1H-1,2,4-triazol-1-ylmethyl)1,3-dioxolan-4-yl]methoxy]phenyl]piperazin-1-yl]phenyl]-2-[(1RS)-1-methylpropyl]-2,4dihydro-3H-1,2,4-triazol-3-one Điều chế 262 Thuốc kháng nấm Tính chất Bột kết tinh trắng, thực tế không tan nước, tan tự CH 2Cl2 tan chậm THF, khó tan alcool Kiểm nghiệm Đònh tính Đo điểm chảy : 166-170 oC Quang phổ hấp thu IR so sánh với phổ chất chuẩn Sắc ký lớp mỏng Đònh tính Cl- sau vô hoá Thử tinh khiết Độ màu sắc dung dòch, suất quay cực (-0,1 o đến +0,1 o), tạp chất liên quan, kim loại nặng, khối lượng sấy khô, tro sulfat Đònh lượng Môi trường khan với HClO4 0,1 N acid acetic băng Chỉ đònh điều trò Dạng kem dùng ngoài, viên uống, dung dòch uống, phổ kháng nấm rộng, phân phối tốt mô Thường sử dụnng trường hợp nấm nội tạng nấm men 263 Thuốc kháng nấm Candida albicans hay Cryptococccus, Blastomyces Thuốc dùng trò nấm móng với phác đồ uống tuần ngày viên 200 mg, nghỉ tuần Uống 2-3 đợt tùy theo tình trạng nặng nhẹ bệnh Itraconazol dùng phối hợp để trò ngừa bệnh nấm nội tạng bệnh nhân nhiễm HIV hay bò AIDS Tác dụng phụ Nôn, buồn nôn (10%), tăng triglycerid huyết (9%), giảm kali huyết (6%), tăng aminotrasferase (5%), mề đay (2%) Vài trường hợp suy thượng thận, hội chứng cơ-niệu Do vậy, điều trò lâu dài không nên sử dụng liều 400 mg ngày FLUCONAZOL C13H12F2N6O P.t.l: 306,27 Tên khoa học : α-(2,4-difluorophenyl)-α-(1-H-1,2,4-triazol-1-ylmethyl)-1-H-1,2,4-triazol1-ethanol Điều chế Tác dụng công dụng Hấp thu tốt qua đường tiêu hóa, phân phối tốt tới mô, qua dòch não tủy tốt Thường dùng trò Candida bệnh nhân AIDS phòng ngừa nhiễm nấm sâu bệnh nhân ghép tủy xương Phối hợp với amphotericin B trường hợp viêm màng não nấm Thuốc có t1/2 dài # 25 Một số thuốc conazol khác thử nghiệm 264 Thuốc kháng nấm Voriconazol ZD-0870 SCH-56592 KP-103 Voriconazol có cấu trúc tương tự fluconazol vòng triazol thay nhóm fluoropyrimidin mà nhóm methyl vò trí α Sự thay làm tăng khả kháng nấm toàn thân Aspergillus fumigatus Candida kursei Thuốc sử dụng thử nghiệm điều trò nấm nội tạng Aspergillus bệnh nhân mắc chứng suy giảm miễn dòch nhiễm HIV, bệnh AIDS - SCH-56592 có tác dụng kháng nấm tương đương với fluconazol amphotericin B Sinh khả dụng cao thuốc khác nhiều, công hiệu nấm da nấm nội tạng - ZD-0870 có cấu trúc tương tự fluconazol thay vòng triazol chuỗi alkoxyphenylethenyl polyfluor Các thử nghiệm với thú nhiễm Candida cho thấy hiệu cao fluconazol Các thông số dược động học (hấp thu, C max, đào thải) cho thấy dung nạp tốt Thuốc thử nghiệm lâm sàng giai đoạn II bệnh nhân AIDS nhiễm Candida toàn thân - KP-103 có cấu trúc tương tự fluconazol thay nhân triazol nhân methylenpiperidin Các thử nghiệm cho thấy khả kháng nấm tốt sử dụng chổ thú vật thử nghiệm nhiễm Candida Một số thuốc conazol khác nghiên cứu - 265 Thuốc kháng nấm R = H : UR-9746 X = N : Ro-09-2127 R = OH : UR-9751 X = CH : Ro-09-2056 Các chất bán tổng hợp qua thử nghiệm in vivo cho thấy ức chế bệnh viêm màng não thú vật Cryptococcus Histoplasma tốt fluconazol thử nghiệm in vitro cho thấy tính ức chế enzym 14α-demethylase mạnh phổ kháng nấm cao fluconazol CÁC THUỐC KHÁC GRISEOFULVIN CH17ClO6 P.t.l: 352.8  Tên khoa học : (1’S,3-6’R)-7-chloro-2’,4,6-trimethoxy-6¢-methylspiro[benzofuran2(3H),1’-[2]cyclohexene]-3,4’-dion Điều chế Từ lên men nấm Penicillinum patulum Tính chất Bột siêu mòn, trắng hay trắng vàng, kích thước khoảng µm lẫn bột có kích thước tối đa 30 µm Thực tế không tan nước, tan tự DMF, CCl 4, khó tan ethanol methanol, chảy 220 oC Kiểm nghiệm Đònh tính Quang phổ hấp thu IR so sánh với phổ chất chuẩn Cho màu trắng đỏ phản ứng với H2SO4 đđ Kali bichromat Thử tinh khiết Độ màu sắc dung dòch, suất quay cực (+345 o đến +364 o), tạp chất liên quan, kim loại nặng, khối lượng sấy khô, tro sulfat, độc tính bất thường 266 Thuốc kháng nấm Đònh lượng Phương pháp đo UV bước sóng 291 nm Cơ chế tác động Tương tự alcaloid Vinca colchichin : gắn vào vi quản nấm, ức chế tổng hợp acid nucleic trình polymer hóa nấm Dược động học Sự hấp thu tùy thuộc vào độ mòn nguyên liệu Loại siêu mòn hấp thu tốt gấp loại mòn thường Chuyển hóa dạng 6-methylgriseofulvin Thải trừ qua da, lông, tóc, móng lâu nên chổ tóc, móng mọc không bò bệnh, thuốc có mặt da sau 4-8 h uống thuốc Thức ăn giàu lipid làm tăng hấp thu griseofulvin Griseofulvin làm tăng chuyển hóa warfarin giảm hoạt tính thuốc ngừa thai Thời gian điều trò : nấm tóc tháng, nấm móng 6-9 tháng Chỉ đònh điều trò Phổ kháng nấm Có tác dụng trụ nấm, phổ tác động loại nấm da Trichophyton, Microsporum, Epidermophyton Chốc đầu (Tinea capitis), nấm móng tay, chân, chân lực só (nước ăn chân) TERBINAFIN HYDROCLORID CH3 N C(CH3 )3 HCl C21H25N P.t.l: 327,9 Tên khoa học : (2E)-N,6,6-Trimethyl-N-(naphthalen-1-ylmethyl)hept-2-en-4-yn-1-amine hydrochloride Điều chế Tính chất 267 Thuốc kháng nấm Chảy 205 OC (dạng hydroclorid) Kiểm nghiệm Đònh tính Sắc ký lớp mỏng Quang phổ UV hồng ngoại, so sánh với phổ chất chuẩn Thử tinh khiết Tạp chất liên quan, kim loại nặng, khối lượng sấy khô, tro sulfat Đònh lượng Bằng phương pháp HPLC Chỉ đònh điều trò Trò nấm, phổ kháng nấm rộng, có dạng chế phẩm kem viên 200 mg 14.3 THUỐC KHÁNG NẤM TẠI CHỖ 14.3.1 Nhóm imidazol triazol Nhóm có nhiều thuốc dùng đường toàn thân Thuốc có phổ kháng nấm rộng bao gồm Candida albicans loại nấm sợi khác Đa số thuốc nhóm có tác dụng sinh vật đơn bào Trichomonas vaginalis Một số chất có tác dụng vi khuẩn Gr(-) Gr (+) Streptococcus Staphylococcus, Bacteroides… Thuốc thường sử dụng dạng kem dùng ngoài, viên đặt âm đạo hay lotion dùng có nhiều hàm lượng khác Khi dùng thuốc hấp thu kém, nồng độ thuốc huyết tương nhỏ Tuy nhóm thuốc qua thử nghiệm chuột có thai gây nhiều tai biến quái thai… Do chống đònh chung cho thuốc đặt âm đạo nhóm không dùng cho phụ nữ có thai tháng đầu thai kỳ phải có đònh chặt chẽ thầy thuốc KETOCONAZOL Xem phần kháng nấm toàn thân Dùng có dạng : kem 1% dầu gội đầu CLOTRIMAZOL N C22H17ClN2   N Cl P.t.l: 344.8 268 Thuốc kháng nấm Tên khoa học : 1-[(2-chlorophenyl)diphenylmethyl]-1H-imidazole Điều chế CH AlCl3 Cl2 ¸nh s¸ng Cl Cl Cl H N (I) N Cl N(C 2H )3 N Tính chất (I) CCl3 N Cl Bột kết tinh trắng hay vàng nhạt Không tan nước, tan cồn methylen clorid Kiểm nghiệm Đònh tính Đo điểm chảy : 141-145 oC Quang phổ hấp thu IR so sánh với phổ chất chuẩn Sắc ký lớp mỏng Chế phẩm thêm acid sulfuric  màu vàng nhạt Thêm thủy ngân II Natri nitrit xuất màu cam dần chuyển sang nâu cam Thử tinh khiết Độ màu sắc dung dòch, 2-chlorophenyl) diphenylmethanol, imidazol, tro sulfat, khối lượng sấy khô Đònh lượng Môi trường khan với HClO4 0,1 N acid acetic băng, thò naphtolbenzein Chỉ đònh điều trò Là thuốc có hoạt phổ kháng nấm rộng công ty Bayer tổng hợp năm 1967 Thuốc không hấp thu nên dạng uống Thuốc tác dụng tốt hiệu chủng vi nấm nấm sợi, Candida Trichomonas, số vi khuẩn Gram âm Gram dương Do trò bội nhiễm tương đối tốt bệnh nhân bò nhiễm lúc nấm vi khuẩn Các thử nghiệm gần chứng minh clotrimazol hấp thu không đáng kể (khoảng 3%) dùng viên đặt âm đạo nên tương đối an toàn sử dụng thai phụ để trò nhiễm nấm Candida âm hộ âm đạo ngừa lây nhiễm cho trẻ sơ sinh Dạng bào chế Thường sử dụng dạng kem viên đặt âm đạo Dạng kem : thường dùng 1% Viên đặt : có dạng viên loại 100 mg, 200 mg loại liều viên 500 mg 14.3.2 Một số thuốc kháng nấm dùng khác (nhóm conazol) 269 Thuốc kháng nấm Econazol: dạng kem 1% tương tự clotrimazol Miconazol: dạng kem, viên đặt âm đạo, bột rơ miệng trẻ em Terconazol – Butoconazol : dạng kem 2% Oxiconazol – Sulconazol - Tioconazol Itraconazol: dạng kem dùng Tên R Đường sử dụng Miconazol Tại chỗ Toàn thân Ketoconazol Tại chỗ Toàn thân X=O Econazol Tại chỗ X=S Sulconazol Isoconazol Tại chỗ Tioconazol Tại chỗ Oxiconazol Croconazol Tại chỗ Lanoconazol Neticonazol Cl N Cl N 270 Thuốc kháng nấm Sertaconazol Flutrimazol Terconazol Eberconazol 14.4 NHÓM KHÁNG SINH POLYEN NYSTATIN C47H75NO17 P.t.l: 926 Tên khoa học : (1S,3R,4R,7R,9R,11R,15S,16R,17R,18S,19E,21E,25E,27E,29E, 31E,33R, 35S,36R,37S)-33-[(3-amino-3,6-dideoxy-b-D-mannopyranosyl)oxy]-1,3,4,7,9,11,17,37octahydroxy-15,16,18-trimethyl-13-oxo-14,39-dioxabicyclo-[33.3.1]nonatriaconta19,21,25,27,29,31-hexaene-36-carboxylic acid (nystatin A1) Điều chế Nuôi cấy từ nấm Streptomyces noursei Cơ chế tác động : tương tự amphotericin B Phổ kháng nấm : tác động Candida albicans Không hấp thu qua da màng nhày đường tiêu hóa Dạng bào chế 271 Thuốc kháng nấm - Viên đặt âm đạo : g = 100.000 UI/ngày x tuần - Dung dòch uống 100.000 UI/ml x lần/ngày - Viên uống : 500.000 UI trò Candida ống tiêu hóa AMPHOTERICIN B Trò nhiễm Candida da, màng nhày Sử dụng dạng kem 3% NATAMYCIN Thường dùng hỗn dòch 5% CANDICIDIN Phổ kháng nấm hẹp, Candida albicans 14.5 CÁC THUỐC KHÁNG NẤM KHÁC CICLOPIROX OLAMIN Thường dùng dạng muối ethanolamin Phổ kháng nấm rộng, độc tính HALOPROGIN Phổ kháng nấm : Trichophyton, Epidermophyton, Pytirosporum, Microsporum, Candida Thường dùng dạng kem 1% TOLNAFTAT Chỉ tác dụng nấm sợi NAFTIFIN – TERBINAFIN 272 Thuốc kháng nấm Naftifin Terbinafin Ức chế squalen-2,3-epoxydase ức chế sinh tổng hợp ergosterol nấm Dạng kem 1% thường dùng điều trò nấm sợi da 14.6 CÁC THUỐC DÙNG NGOÀI THÔNG THƯỜNG Acid benzoic, acid salicylic (Antimycose) Acid undecylenic muối Zn undecylenat Iod, aspirin, salicylat Na Acid chrysophanic (chrysophanol) Một số dược liệu : muồng trâu, kiến cò… CÂU HỎI TỰ LƯNG GIÁ Nystatin thuốc kháng nấm tác dụng A Candida albicans B Trên Cryptococcus C Trên Trichophyton D Trên Microsporum E Trên Epidermophyton Các thuốc kháng nấm nhóm conazol A Có phổ hẹp, tác dụng ức chế thành lập thành tế bào B Có phổ rộng tác dụng ức chế thành lập thành tế bào C Phổ rộng, ức chế 14-α demethylase D Phổ Candida, ức chế 14-α demethylase E Phổ Dermatophytes, ức chế 14-α demethylase Thuốc sau có cấu trúc triazol A Clotrimazol B Ketoconazol C Itraconazol D Griseofulvin E Amphotericin Thuốc sau có cấu trúc imidazol A Clotrimazol B Ketoconazol C Itraconazol D Griseofulvin E Amphotericin Thuốc sau có cấu trúc polyen A Clotrimazol B Ketoconazol C Itraconazol D Griseofulvin E Amphotericin Các thuốc kháng nấm nhóm conazol đònh lượng phương pháp môi trường khan vì: A Có cấu trúc polyen B Có cấu trúc imidazol Thuốc kháng nấm 273 C Có cấu trúc triazol D Có cấu trúc imidazol triazol E Có nhóm NH2 tự Thuốc kháng nấm sau dùng A Ketoconazol B Clotrimazol C Fluconazol D Itraconazol E Griseofulvin Thuốc kháng nấm sau dùng trò nấm não A Ketoconazol B Amphotericin B C Fluconazol D Itraconazol E Miconazol Cơ chế tác động thuốc kháng nấm nhóm polyen : 10 Cơ chế tác động thuốc griseofulvin : Acid benzoic ketoconazol Acid chrysophanic KETOCONAZOL acid salicylic Lanoconazol Acid undecylenic Miconazol amphotericin B MICONAZOL AMPHOTERICIN B NAFTIFIN Butoconazol NATAMYCIN CANDICIDIN Neticonazol CICLOPIROX OLAMIN NYSTATIN CLOTRIMAZOL Oxiconazol Croconazol Rifampicin Eberconazol salicylat Na Econazol Sertaconazol fluconazol Sulconazol FLUCONAZOL TERBINAFIN FLUCYTOSIN Terconazo Flutrimazol Terconazol GRISEOFULVIN THUỐC KHÁNG NẤM HALOPROGIN Tioconazol Iod TOLNAFTAT Itraconazol Voriconazol ITRACONAZOL [...]... hỗn dòch 5% CANDICIDIN Phổ kháng nấm hẹp, chỉ trên Candida albicans 14.5 CÁC THUỐC KHÁNG NẤM KHÁC CICLOPIROX OLAMIN Thường dùng dạng muối ethanolamin Phổ kháng nấm khá rộng, ít độc tính HALOPROGIN Phổ kháng nấm : Trichophyton, Epidermophyton, Pytirosporum, Microsporum, Candida Thường dùng dạng kem 1% TOLNAFTAT Chỉ tác dụng trên nấm sợi NAFTIFIN – TERBINAFIN 272 Thuốc kháng nấm Naftifin Terbinafin Ức... chất 267 Thuốc kháng nấm Chảy ở 205 OC (dạng hydroclorid) Kiểm nghiệm Đònh tính Sắc ký lớp mỏng Quang phổ UV và hồng ngoại, so sánh với phổ của chất chuẩn Thử tinh khiết Tạp chất liên quan, kim loại nặng, mất khối lượng do sấy khô, tro sulfat Đònh lượng Bằng phương pháp HPLC Chỉ đònh điều trò Trò nấm, phổ kháng nấm khá rộng, có 2 dạng chế phẩm là kem và viên 200 mg 14.3 THUỐC KHÁNG NẤM TẠI CHỖ 14.3 .1... bò bệnh, thuốc có mặt ở da sau 4-8 h uống thuốc Thức ăn giàu lipid làm tăng hấp thu griseofulvin Griseofulvin làm tăng chuyển hóa warfarin và giảm hoạt tính thuốc ngừa thai Thời gian điều trò : nấm tóc 1 tháng, nấm móng 6-9 tháng Chỉ đònh điều trò Phổ kháng nấm Có tác dụng trụ nấm, phổ chỉ tác động các loại nấm ngoài da như Trichophyton, Microsporum, Epidermophyton Chốc đầu (Tinea capitis), nấm móng... Griseofulvin E Amphotericin 5 Thuốc nào sau đây có cấu trúc polyen A Clotrimazol B Ketoconazol C Itraconazol D Griseofulvin E Amphotericin 6 Các thuốc kháng nấm nhóm conazol có thể đònh lượng được bằng phương pháp môi trường khan vì: A Có cấu trúc là polyen B Có cấu trúc imidazol Thuốc kháng nấm 273 C Có cấu trúc triazol D Có cấu trúc imidazol và triazol E Có nhóm NH2 tự do 7 Thuốc kháng nấm nào sau đây chỉ... tăng khả năng kháng nấm toàn thân nhất là trên Aspergillus fumigatus và Candida kursei Thuốc đang được sử dụng thử nghiệm điều trò nấm nội tạng do Aspergillus ở các bệnh nhân mắc chứng suy giảm miễn dòch như nhiễm HIV, bệnh AIDS - SCH-56592 có tác dụng kháng nấm tương đương với fluconazol và amphotericin B Sinh khả dụng cao hơn các thuốc khác rất nhiều, công hiệu trên cả nấm ngoài da và cả nấm nội tạng... thò naphtolbenzein Chỉ đònh điều trò Là thuốc có hoạt phổ kháng nấm rộng được công ty Bayer tổng hợp năm 1967 Thuốc không hấp thu nên không có dạng uống Thuốc tác dụng khá tốt và hiệu quả trên các chủng vi nấm như nấm sợi, Candida và Trichomonas, một số vi khuẩn Gram âm và Gram dương Do đó có thể trò bội nhiễm tương đối tốt trên các bệnh nhân bò nhiễm cùng lúc nấm và vi khuẩn Các thử nghiệm gần đây... toàn khi sử dụng trên thai phụ để trò nhiễm nấm Candida âm hộ và âm đạo cũng như ngừa lây nhiễm cho trẻ sơ sinh Dạng bào chế Thường được sử dụng dạng kem và viên đặt âm đạo Dạng kem : thường dùng 1% Viên đặt : có 3 dạng viên loại 100 mg, 200 mg và loại liều duy nhất 1 viên 500 mg 14.3 .2 Một số thuốc kháng nấm dùng ngoài khác (nhóm conazol) 269 Thuốc kháng nấm Econazol: dạng kem 1% tương tự như clotrimazol... sau đây chỉ được dùng ngoài A Ketoconazol B Clotrimazol C Fluconazol D Itraconazol E Griseofulvin 8 Thuốc kháng nấm nào sau đây dùng trò nấm ở não A Ketoconazol B Amphotericin B C Fluconazol D Itraconazol E Miconazol 9 Cơ chế tác động của thuốc kháng nấm nhóm polyen là : 10 Cơ chế tác động của thuốc griseofulvin là : Acid benzoic ketoconazol Acid chrysophanic ... thấy sự dung nạp rất tốt Thuốc đang được thử nghiệm lâm sàng giai đoạn II trên bệnh nhân AIDS nhiễm Candida toàn thân - KP-103 có cấu trúc tương tự fluconazol nhưng thay nhân triazol bằng nhân methylenpiperidin Các thử nghiệm cho thấy khả năng kháng nấm khá tốt khi sử dụng tại chổ trên thú vật thử nghiệm nhiễm Candida Một số thuốc conazol khác đang nghiên cứu - 265 Thuốc kháng nấm R = H : UR-9746 X =... imidazol và triazol Nhóm này có rất nhiều thuốc dùng cả đường toàn thân Thuốc có phổ kháng nấm khá rộng bao gồm cả Candida albicans và các loại nấm sợi khác Đa số các thuốc nhóm này cũng có tác dụng trên sinh vật đơn bào như Trichomonas vaginalis Một số chất có tác dụng trên cả các vi khuẩn Gr(-) và Gr (+) như Streptococcus và Staphylococcus, Bacteroides… Thuốc thường được sử dụng dạng kem dùng ngoài,