RỐI LOẠN CHỨC NĂNG GAN DO THUỐC LAO Ở BỆNH NHÂN LAO/ HIV(+)

Y Học TP Hồ Chí Minh * Tập 14 * Phụ Số * 2010 Nghiên cứu Y học RỐI LOẠN CHỨC NĂNG GAN DO THUỐC LAO Ở BỆNH NHÂN LAO/ HIV(+) Lê Văn Nhi* TÓM TẮT Mở ñầu: Tuổi cao, không nghề nghiệp, học vấn thấp, có tiền dị ứng nghiện rượu, có trọng lượng thể, lượng albumin/máu số lượng CD4/mm thấp Và bệnh nhân bị ñồng nhiễm virút viêm gan siêu vi B, C & HIV(+) có nguy tăng phản ứng ñộc gan thuốc kháng lao Mục tiêu nghiên cứu: Xác ñịnh tỷ lệ phản ứng ñộc gan, ñặc ñiểm lâm sàng, cận lâm sàng yếu tố nguy gây phản ứng ñộc gan ñiều trị thuốc kháng lao bệnh nhân lao/HIV(+) Đối tượng phương pháp nghiên cứu: Nghiên cứu cắt ngang với 151 bệnh nhân lao/HIV(+) (78 bệnh nhân) lao/HIV(-) (73 bệnh nhân) Bệnh viên Đa Khoa Tỉnh An Giang Kết quả: Tỷ lệ phản ứng ñộc gan với thuốc kháng lao bệnh nhân lao/HIV(+) 30,8% (24/78) với tỷ lệ nam: nữ 5:1 bệnh nhân lao/HIV(-) 21,9% (16/73) với tỷ lệ nam: nữ 2:1 (p < 0,05) Sốt > 380C (67%) buồn nôn, nôn (67%) triệu chứng thường gặp bệnh nhân lao/HIV(+) bị phản ứng ñộc gan (p = 0,000); 58,3% (14/24) lao phổi nhóm lao/HIV(+) bị phản ứng ñộc gan so với lao/HIV(-) (p = 0,03); Các rối loạn chức gan phản ứng ñộc gan bệnh nhân lao/HIV(+) thường xảy sau tuần ñiều trị lao (p < 0,05) Tuổi > 35t, không nghề nghiệp, ñời sống bấp bênh, trình ñộ học vấn < cấp I, cư trú vùng biên giới, có tiền dị ứng, nghiện rượu mạn tính, cân nặng ≤ 35kg, HBsAg(+) anti HCV(+), lượng albumin/máu ≤ 35g/l tình trạng suy giảm miễn dịch nặng yếu tố nguy bị phản ứng ñộc gan bệnh nhân lao/HIV(+) ñiều trị lao Bệnh viên Đa khoa Tỉnh An Giang (OR > 1, p < 0,05) Kết luận: Tuổi, giới tính, không nghề nghiệp, tiền dị ứng, nghiện rượu, có cân nặng ≤ 35kg, HBsAg(+), anti HCV(+), albumin/máu ≤ 35g/l yếu tố nguy gây phản ứng ñộc gan bệnh nhân lao/HIV(+) ñiều trị với thuốc kháng lao Bệnh viện Đa khoa - Tỉnh An Giang ABSTRACT TUBERCULOSIS TREATMENT RELATED LIVER DYSFUNCTION IN TB/HIV(+) PATIENTS Le Van Nhi * Y Hoc TP Ho Chi Minh * Vol 14 - Supplement of No - 2010: 239 - 246 Setting: Tuberculosis (TB) patients with advanced age, jobless, low education with antecedent of allergy, alcohol abuse, low weight, low serum albumine, low TCD4 count and co-infected with HBV, HCV or HIV(+), are at high risk of drug induced liver injury (DILI) with anti – TB drugs Objectives: To assess the incidence of drug induced liver in injury (DILI) and the clinical, paraclinical and risk factors of TB/HIV(+) patients under TB treatment Methods: Cross-sectional study with 151 TB patients including 78 TB/HIV(+) and 73 TB/HIV(-) at the provincial polyclinic of An Giang Results: Incidence of DILI among TB/HIV(+): 30,8% (24/78), sex ratio male/female 5:1 and incidence of DILI among TB/HIV(-): 21,9% (16/73), sex ratio: 2:1 (p < 0,05); Fever > 380C (67%) and nausea-vomissement (67%) are the frequent signs of DILI in TB/HIV(+) patient (p = 0,000); 58,3% (14/24) of extrapulmonary TB/HIV(+) patients have DILI (p = 0,03) In TB/HIV(+), abnormal liver function testing and DILI occurred after * Trường Đại học Y khoa Phạm Ngọc Thạch Địa liên lạc: TS Lê Văn Nhi; ĐT: 091 391 6589 Email: le_vannhi@yahoo.com weeks of TB treatment (p < 0,05) Age > 35y.o, jobless (in precaire economic condition), living near the boundary with Cambodia, low level of primary school education with antecedent of allergic history, alcohol abuse, low weight < 35kg, co-infected with HBV or/and HCV, low serum albumine ≤ 35g/l and with severe immuno depression are the main risk factors for DILI in TB/HIV(+) patients when they are treated with anti TB drugs (OR > 1, p < 0,05) Hội Nghị Khoa Học Công Nghệ Kỹ Thuật Đại Học Y Phạm Ngọc Thạch Năm 2010 239 Y Học TP Hồ Chí Minh * Tập 14 * Phụ Số * 2010 Nghiên cứu Y học Conclusion: Age, sex, jobless, allergic history, alcohol abuse, low weight < 35g/l, co-infected with HBV or/and HCV, low serum albusmine ≤ 35g/l are the main risk factors for DILI in TB/HIV(+) patients under TB treatment at the provincial polyclinic of An Giang Key words: DILI: Drug induced liver injury; TB: Tuberculosis; HIV: Human Immunodeficiency virus lao theo khuyến cáo Tổ Chức Y Tế Thế Giới MỞ ĐẦU Chương Trình Chống Lao Quốc Gia: AFB(+) _ Có vi Nhiều nghiên cứu cho thấy tăng men gan (AST, khuẩn kháng cồn toan ñàm qua soi kính hiển vi ALT) tạm thời khoảng 10% ñối với bệnh nhân sử (sau nhuộm kỹ thuật Ziehl Neelsen): • Lao dụng thuốc kháng lao – 2% bỏ trị bị phản ứng (2) phổi AFB(+): Có AFB(+) AFB(+) gan trầm trọng dẫn tới viêm gan cấp Mặc dầu phản phim X.quang phổi có tổn thương lao tiến triển; • ứng ñộc gan khó tiên ñoán có Lao phổi AFB(-): Có mẫu ñàm AFB(-) khác thể quan sát ñược nhóm nguy cao có khả bị (1,6) qua lần khám cách tuần ñến tháng hai phản ứng ñộc gan suốt trình ñiều trị Một phim X.quang phổi có tổn thương lao tiến triển (chụp số nghiên cứu trước ñây giới ñã gợi ý cách tháng) sau không ñáp ứng ñiều trị nhóm bệnh nhân: có ñộ tuổi cao; không nghề với kháng sinh phổ thông rộng xét nghiệm ñàm nghiệp; học vấn thấp; có tiền dị ứng; nghiện rượu; AFB(-) nuôi cấy ñàm dương tính; • Lao có trọng lượng thể; albumin/máu số lượng CD4 phổi: Dựa vào kiện lâm sàng với hỗ trợ thấp, bệnh nhân bị ñồng nhiễm virút viêm X.quang, PCR cấy bệnh phẩm mô học, tế gan siêu vi B, C & HIV(+) có nguy tăng phản ứng (1) bào học sinh thiết chọc hút bệnh phẩm xác ñộc gan thuốc kháng lao Nhiều nhận xét cho ñịnh lao bệnh AIDS có liên quan nhiều ñến phát triển (5) phản ứng ñộc gan thuốc Đếm số lượng tế bào CD4, thực cho tất bệnh nhân lao/HIV(+) trước sau ñiều trị lao (bình Hiện nay, Việt nam chưa có nghiên cứu thường số lượng CD4 vào khoảng 400 – 1600 tế cách hệ thống vấn ñề phản ứng ñộc gan thuốc bào/mm (trung bình > 500)) kháng lao bệnh nhân lao/HIV, ñó khảo sát yếu tố nguy có khả gây phản ứng - Tất bệnh nhân tham gia nghiên cứu ñược ñộc gan thuốc kháng lao bệnh nhân lao/HIV(+) thực ñầy ñủ xét nghiệm ñược thăm khám lao/HIV(-) khoa lao – “Life-Gap” Bệnh viện Đa lâm sàng trước dùng thuốc kháng lao bao gồm Khoa - Tỉnh An Giang công thức máu toàn phần, albumin Xét nghiệm chức gan AST (bình thường < 35U/L), ALT (< ĐỐI TƯỢNG - PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 45U/L), bilirubin toàn phần (< 17Umol/L); trực tiếp Nghiên cứu cắt ngang với ñối tượng nghiên cứu (< 4,3Umol/L); gián tiếp (< 12,7Umol/L), xét tất bệnh nhân lao/HIV(+) ñiều trị nội trú nghiệm serodia ñối với viêm gan B (HbsAg) kháng Khoa Lao – “Life-Gap” Bệnh viên Đa Khoa An thể viêm gan C (anti HCV) tất xét Giang từ ngày 01/08/2007 ñến 01/09/2008 Với tiêu nghiệm chức gan ñược làm trước dùng thuốc chuẩn chọn bệnh: Tất bệnh nhân lao ñiều trị kháng lao làm lại tuần 1, 2, 4, 6, sau dùng nội trú Khoa Lao – “Lifegap” Bệnh viên Đa Khoa thuốc kháng lao – Tỉnh An Giang thời gian Và tiêu chuẩn - Chẩn ñoán bị phản ứng ñộc gan thuốc kháng loại trừ: Những bệnh nhân lao có tiền sử ñiều trị lao lao: Nếu nguyên nhân khác làm trước ñây, không ñồng ý xét nghiệm HIV, nhỏ 18 tăng men gan theo dõi xét tuổi, có tiền bệnh lý gan mật, bệnh lý phối nghiệm chức gan: số tăng gấp lần giá hợp (tiểu ñường, tim mạch, thận, dày, hội chứng trị có triệu chứng: Buồn nôn, nôn, suy Cushing…) nhược, vàng da, vàng mắt, ñau vùng gan, rung gan(+) Tiêu chuẩn chẩn ñoán HIV Chẩn ñoán phản ứng ñộc gan theo Tổ Chức Y Tế Thế Các mẫu máu (Bảo ñảm thực nguyên tắc an Giới (TC YTTG): Phản ứng ñộc gan chia thành toàn sinh học lấy máu) lấy từ bệnh nhân mức ñộ dựa ALT Bilirubin toàn phần ñược sàng lọc kỹ thuật test nhanh HIV (Quick - Tất bệnh nhân tham gia nghiên cứu ñược ñiều test) bước lập lại với sinh phẩm Serodia-HIV trị lao với phác ñồ hoá ngắn ngày có kiểm soát trực cuối xác ñịnh kỹ thuật Western-Blot (WB) tiếp (DOTS) với thuốc kháng lao hàng thứ nhất: Trước làm xét nghiệm có tư vấn bệnh nhân tự isoniazide, pyrazinamide, rifampicin ethambutol nguyện làm xét nghiệm Phân tích xử lý số liệu phần mềm thống kê Tiêu chuẩn chẩn ñoán lao: Tiêu chuẩn chẩn ñoán SPSS phiên 12.0 Hội Nghị Khoa Học Công Nghệ Kỹ Thuật Đại Học Y Phạm Ngọc Thạch Năm 2010 240 Y Học TP Hồ Chí Minh * Tập 14 * Phụ Số * 2010 Nghiên cứu Y học KẾT QUẢ Qua nghiên cứu 151 bệnh nhân lao ñiều trị nội trú khoa lao “Life Gap” Bệnh viên Đa Khoa Tỉnh An Giang từ ngày 01/08/2007 ñến ngày 01/09/2008 ghi nhận có 78 bệnh nhân lao/HIV(+) 73 bệnh nhân lao/HIV(-) Trong ñó có 24/78 (30,8%) bệnh nhân lao/HIV(+) bị phản ứng ñộc gan với thuốc kháng lao 16/73 (21,9%) bệnh nhân lao/HIV(-) bị phản ứng ñộc gan trình ñiều trị lao Không bệnh nhân bị phản ứng ñộc gan mà phải ngưng ñiều trị thuốc kháng lao trầm trọng cần nhập viện ñể ñiều trị chuyên khoa Bảng 1: Tỷ lệ phản ứng ñộc gan bệnh nhân lao/HIV(-) lao/HIV(+) Bệnh nhân lao/HIV(-) (n = 73) Độc gan Có 16 (21,9%) Không 57 (78,1%) lao/HIV(+) OR CI (n = 78) 95% 24 (30,8%) 54 (69,2%) p 1,6 0,7 – 0,147 3,2 Nhận xét: So sánh tỷ lệ phản ứng ñộc gan nhóm lao/HIV(+) lao/HIV(-) khác ý nghĩa thống kê, p > 0,05 Tỷ lệ phản ứng ñộc gan thường gặp nam nhiều nữ, tỷ lệ nam: nữ 5:1 (lao/HIV(+)) 2:1 (lao/HIV(-)) p < 0,05 Bảng 2: Triệu chứng lâm sàng bệnh nhân lao/HIV(+) lao/HIV(-) bị phản ứng ñộc gan Bệnh nhân lao/HIV(-) (n = lao/HIV(+) (n = 24) 16) Lâm sàng Sốt > 38 C (43,8%) 16 (66,7%) Vàng da, vàng (31,3%) (33,3%) mắt Sẩn ngứa (31,3%) (37,5%) Buồn nôn, nôn 12 (75%) 16 (66,7%) p 0,15 0,89 0,68 0,57 Nhận xét: Triệu chứng lâm sàng bệnh nhân lao/HIV(+) lao/HIV(-) có phản ứng ñộc gan khác ý nghĩa thống kê, p > 0,05 Và triệu chứng lâm sàng xảy nhóm bị phản ứng ñộc gan nhiều so với nhóm không bị phản ứng ñộc gan p = 0,000 (lao/HIV(-)) p = 0,000 (lao/HIV(+)) Bảng 3: Các thể lao bệnh nhân lao/HIV(-) lao/HIV(+) bị phản ứng ñộc gan Bệnh nhân Thể lao Lao phổi AFB(+) Lao phổi AFB(-) Lao phổi Lao phối hợp lao/HIV(-) (n = 16) lao/HIV(+) (n = 24) p 10 (62,5%) (37,5%) (25%) 10 (62,5%) 10 (41,7%) 14 (58,3%) 14 (58,3%) 17 (70,8%) 0,19 0,2 0,03 0,6 Nhận xét: Lao phổi nhóm lao/HIV(+) bị phản ứng ñộc gan so với nhóm lao/HIV(-), p = 0,03 Hội Nghị Khoa Học Công Nghệ Kỹ Thuật Đại Học Y Phạm Ngọc Thạch Năm 2010 241 Y Học TP Hồ Chí Minh * Tập 14 * Phụ Số * 2010 Biểu đồ 1: Theo dõi biến thiên men gan AST bệnh nhân lao/HIV(-) lao/HIV(+) bị phản ứng độc gan (Trước điều trị lao sau 1, 2, 4, tuần điều trị lao) Biểu đồ 2: Theo dõi biến thiên men gan ALT bệnh nhân lao/HIV(-) lao/HIV(+) bị phản ứng độc gan (Trước điều trị lao sau 1, 2, 4, tuần điều trị lao) Nghiên cứu Y học Biểu đồ 3: Theo dõi biến thiên Bilirubin toàn phần bệnh nhân lao/HIV(+) lao/HIV(-) bị phản ứng độc gan Nhận xét: Bilirubin toàn bệnh nhân Nhận xét: Xét nghiệm men Nhận xét: Xét nghiệm men phần gan AST bệnh nhân lao/HIV(+) gan ALT bệnh nhân lao/HIV(+) lao/HIV(-) bị bị phản ứng độc gan tăng lao/HIV(+) bị phản ứng phản ứng độc gan tăng nhóm bệnh nhân lao/HIV(-) bị nhóm bệnh nhân lao/HIV(-) bị suốt tuần theo dõi, phản ứng độc gan tuần thứ 2, phản ứng độc gan tăng khác biệt nhóm (p < 0,05) không khác biệt suốt tuần theo dõi, có ý nghĩa thống kê khác biệt nhóm p > 0,05 tuần thứ (p > 0,05) tuầnnhân thứ lao/HIV(-) (p = 0,02) lao/HIV(+) bị phản ứng ñộc gan Bảng 4: So sánh dòng huyết cầu bệnh Bệnh nhân lao/HIV(-) (n = 16) Dòng huyết cầu Hồng cầu lắng (ESR) 77,12 ± 33,86 Hồng cầu 3,42 ± 0,58 Bạch cầu 10,54 ± 2,69 Tiểu cầu 303 ± 73,51 lao/HIV(+) (n = 24) p 77,79 ± 30,90 0,674 3,63 ± 0,64 9,7 ± 3,05 0,363 0,567 337 ± 66,27 0,742 Nhận xét: Các dòng huyết cầu bệnh nhân lao/HIV(+) lao/HIV(-) khác ý nghĩa thống kê, p > 0,05 Bảng 5: So sánh thời gian xảy phản ứng ñộc gan bệnh nhân lao/HIV(-) lao/HIV(+) phản ứng ñộc gan Bệnh nhân Thời gian Sau tuần Sau tuần Sau tuần Sau tuần lao/HIV(-) (n = 16) lao/HIV(+) (n = 24) p (6,3%) (6,3%) (43,8%) (43,8%) (4,2%) (33,3%) (33,3%) (29,2%) 0,7 0,04 0,5 0,3 Nhận xét: Sau tuần ñiều trị, tỷ lệ bị phản ứng ñộc gan nhóm lao/HIV(+) nhiều so với nhóm lao/HIV(-), p < 0,05 Bảng 6: So sánh yếu tố nguy gây phản ứng ñộc gan bệnh nhân lao/HIV(-) lao/HIV(+) Nhóm nguy Lao/HIV(+) OR (95% CI) 1,5 (0,76 – 3,2) p > 0,05 Hội Nghị Khoa Học Công Nghệ Kỹ Thuật Đại Học Y Phạm Ngọc Thạch Năm 2010 242 Y Học TP Hồ Chí Minh * Tập 14 * Phụ Số * 2010 Nhóm nguy Giới tính Độ tuổi Không nghề nghiệp Học vấn cấp I Cư trú vùng biên giới Tiền dị ứng Nghiện rượu Cân nặng HBsAg(+) Anti HCV(+) Albumin/máu OR (95% CI) 4,4 (1,9 – 10,2) 2,2 (1,1 – 4,8) 4,9 (1,7 – 14,1) 2,9 (1,3 – 6,1) 2,4 (1,1 – 5,5) 5,1 (1,6 – 15,4) 4,8 (1,8 – 9,4) 3,4 (1,6 – 7,3) 6,7 (3,1 – 15,1) 3,8 (1,7 – 8,4) 3,2 (1,5 – 7,1) Nghiên cứu Y học p < 0,05 < 0,05 < 0,05 < 0,05 < 0,05 < 0,05 < 0,05 < 0,05 < 0,05 < 0,05 < 0,05 Nhận xét: Tuổi, giới, không nghề nghiệp, học vấn cấp I, cư trú vùng biên giới, tiền dị ứng, nghiện rượu, cân nặng ≤ 35kg, tình trạng HBsAg(+); anti HCV(+), albumin/máu ≤ 35g/l yếu tố nguy bệnh nhân lao/HIV(+) lao/HIV(-) bị phản ứng ñộc gan (OR > 1, p < 0,05) Bảng 7: Mối liên quan CD4/mm3 HBsAg(+); Anti HCV(+) bệnh nhân lao/HIV(+) bị phản ứng ñộc gan CD4/mm3 HbsAg, Anti HCV HBsAg(+) Anti HCV(+) Nhiễm Lao/HIV(+) phản ứng ñộc gan p (n = 24) < 200/mm3 200 – > 500/mm3 499/mm3 10 (38,4%) (66,7%) (0,0%) 0,015 (34,6%) (33,3%) (0,0%) 0,006 (26,9%) (0,0%) (0,0%) 0,007 Nhận xét: Tỷ lệ CD4/mm3 giảm nhiều bệnh nhân lao/HIV(+) bị phản ứng ñộc gan có nhiễm HBsAg(+) Anti HCV, p < 0,05 BÀN LUẬN Giới tính Valiquette C cộng khảo sát tỷ lệ phản ứng ñộc gan thuốc kháng lao hàng thứ xảy nhiều nữ giới (OR = 2,9; 95% CI: 1,3 – 6,3)(19) Tương tự nghiên cứu cho thấy tỷ lệ phản ứng ñộc gan nam nhiều nữ (p < 0,03) (Bảng 1) Độ tuổi Nghiên cứu New Delhi, Ấn Độ ñánh giá tác nhân nguy phát triển ñộc gan thuốc kháng lao bệnh nhân lớn tuổi (OR = 1,2); Khalid cộng cho thấy tuổi từ 13 – 40 (14,4%), tuổi từ 41 – 73 (25,8%) thường bị phản ứng ñộc gan(9) Tuy nhiên có nghiên cứu cho tuổi nguy gây phản ứng ñộc gan bệnh nhân dùng thuốc kháng lao(4,13) Ozick L.A cs ñánh giá tỷ lệ phản ứng ñộc gan isoniazid rifampin tuổi trung bình bị phản ứng ñộc gan 38,8 (22 – 58 tuổi) Yee D cs cho thấy rifampin liên quan phản ứng ñộc gan bệnh nhân > 60 tuổi (OR = 3,9; 95% CI: 1,2 – 14,9) pyrazinamid liên quan phản ứng ñộc gan bệnh nhân > 60 tuổi (OR = 2,6; 95% CI: 1,01 – 6,6) (19) So sánh ñộ tuổi bệnh nhân lao/HIV(-) lao/HIV(+) bị phản ứng ñộc gan, ñộ tuổi < 45t khác ý nghĩa thống kê với p > 0,05, ñộ tuổi 46 – 55t 56 – 65t tỷ lệ bị phản ứng ñộc gan nhóm lao/HIV(-) cao nhóm lao/HIV(+) (p < 0,05) Và yếu tố nguy gây phản ứng ñộc gan nhóm lao/HIV(+) lao/HIV(-) (Bảng 6) Nghề nghiệp Nghiên cứu ghi nhận tỷ lệ không nghề nghiệp bệnh nhân lao/HIV(+), bị phản ứng ñộc gan xảy nhiều nhóm lao/HIV(-) khác biệt có ý nghĩa thống kê p = 0,01 yếu tố nguy gây phản ứng ñộc gan OR = 4,9 (1,7 – 14,1), ñời sống bấp bênh, không nghề nghiệp, vô gia cư, thái ñộ “bất cần” ñó quan tâm ñến thân lý giải cho nguyên nhân Hội Nghị Khoa Học Công Nghệ Kỹ Thuật Đại Học Y Phạm Ngọc Thạch Năm 2010 243 Y Học TP Hồ Chí Minh * Tập 14 * Phụ Số * 2010 Nghiên cứu Y học Trình ñộ học vấn Không có khác biệt trình ñộ học vấn bệnh nhân lao/HIV(-) lao/HIV(+) bị phản ứng ñộc gan, p > 0,05 Nhưng trình ñộ học vấn cấp I yếu tố nguy gây phản ứng ñộc gan nhóm lao/HIV(+) lao/HIV(-) (Bảng 6) Nơi cư ngụ Nghiên cứu Pelletier M cs cho thấy phản ứng ñộc gan thuốc kháng lao liên quan ñến nơi cư trú nguồn gốc dân tộc (19) Ở nhóm bệnh nhân lao/HIV(+) nghiên cứu chúng tôi, nhóm cư trú vùng biên giới có phản ứng ñộc gan xảy nhiều với p = 0,03 Do ñịa lý tỉnh An Giang giáp ranh biên giới Campuchia với cửa nơi tập trung buôn bán ñông ñúc, 80% bị lây truyền HIV qua ñường tình dục, khó kiểm soát ñược hành vi nguy cơ, tỷ lệ ñồng nhiễm lao HIV cao…(12) Tuy nhiên ghi nhận khác biệt nơi cư ngụ nhóm bệnh nhân lao/HIV(-) lao/HIV(+) nhóm bệnh nhân cư trú sát vùng biên giới với Campuchia yếu tố nguy gây phản ứng ñộc gan nhóm lao/HIV(+) lao/HIV(-) (Bảng 6) Tiền dị ứng Tiền dị ứng nhóm bệnh nhân lao/HIV(-) lao/HIV(+) bị phản ứng ñộc gan khác ý nghĩa thống kê p > 0,05 yếu tố nguy gây phản ứng ñộc gan nhóm OR = 5,1 (Bảng 6) Nghiện rượu Nghiên cứu trường Đại Học Y Khoa Ấn Độ ñánh giá tác nhân nguy phát triển ñộc gan thuốc kháng lao bệnh nhân nghiện rượu, nguy (OR) tăng gấp lần(7), nghiên cứu cho thấy bệnh nhân lao/HIV(-) tăng gấp lần, bệnh nhân lao/HIV(+) tăng gấp 11 lần (p = 0,03) Khi so sánh tình trạng nghiện rượu bệnh nhân lao/HIV(-) lao/HIV(+) bị phản ứng ñộc gan (Bảng 6) Cân nặng Bệnh nhân lao/HIV(+) lao/HIV(-) có cân nặng ≤ 35kg có tỷ lệ phản ứng ñộc gan tăng cao OR = 3,4 (1,6 – 7,3) Bảng Lâm sàng Sốt > 380C, buồn nôn nôn, sẩn ngứa, vàng da vàng mắt triệu chứng thường gặp bệnh nhân lao/HIV(+) lao/HIV(-) bị phản ứng ñộc gan, nhiên khác biệt nhóm ý nghĩa thống kê (p > 0,05) Bảng Thể lao So sánh thể lao bệnh nhân lao/HIV(-) lao/HIV(+) bị phản ứng ñộc gan cho thấy thể lao phổi nhóm lao/HIV(+) bị phản ứng ñộc gan nhiều so với nhóm lao/HIV(-) (p = 0,03) Bảng Cận lâm sàng dòng huyết cầu: Rất nhiều y văn ghi nhận có xáo trộn huyết cầu bệnh nhân bị bệnh lý gan(3) Và nghiên cứu ghi nhận khác biệt dòng huyết cầu so sánh nhóm lao/HIV (+) lao/HIV(-) bị phản ứng ñộc gan p > 0,05 Bảng Xét nghiệm sinh hoá Các nghiên cứu Hong Kong Dossing cs cho thấy men gan tăng ñều 10 – 20% bệnh nhân lao/HIV dùng thuốc kháng lao nhiễm HIV nguyên nhân ñược biết làm tăng men gan(4,8) Và nghiên cứu Pedral cs ñã cho thấy bệnh nhân AIDS phát triển phản ứng ñộc gan sau dùng thuốc kháng lao nhiều nguyên nhân khác(11) Trong nghiên cứu Mỹ, Ozick L.A cs theo dõi tuần, tuần, phản ứng ñộc gan isonazid rifampin bệnh nhân lao/HIV(+), kết AST và/hoặc ALT tăng > 200 IU/L, xảy 9/70 (11,9%) nhiều với nguyên nhân khác (p < 0,01) Sự gia tăng men gan, alkaline phosphatase, bilirubin sau dùng thuốc kháng lao bệnh nhân lao/HIV ñã ñược chứng minh nhiều y văn(4,8,12,13) Nghiên Hội Nghị Khoa Học Công Nghệ Kỹ Thuật Đại Học Y Phạm Ngọc Thạch Năm 2010 244 Y Học TP Hồ Chí Minh * Tập 14 * Phụ Số * 2010 Nghiên cứu Y học cứu ghi nhận bilirubin nhóm bệnh nhân lao/HIV(+) cao so với lao/HIV(-) ý nghĩa thống kê So sánh xét nghiệm sinh hoá bệnh nhân lao/HIV(-) lao/HIV(+) bị phản ứng ñộc gan tỷ lệ men gan AST, ALT nhóm lao/HIV(+) tăng nhiều nhóm lao/HIV(-) (p < 0,05, p = 0,02) bilirubin khác ý nghĩa thống kê Biểu ñồ 1, Xét nghiệm huyết ñối với viêm gan siêu vi B C: Pan L, cs, bệnh viện Tang Du thành phố Shaanxi Trung Quốc, quan sát ảnh hưởng thuốc kháng lao ñối với chức gan bệnh nhân ñồng nhiễm viêm gan siêu vi B (HBV), theo dõi tháng ñiều trị lao ghi nhận tỷ lệ phản ứng ñộc gan 59% so với 24% bệnh nhân không nhiễm viêm gan siêu vi B (p < 0,01)(10) Trong nghiên cứu, ghi nhận bệnh nhân lao/HIV(+) có HBsAg(+) bị phản ứng ñộc gan nhiều so với bệnh nhân lao/HIV(+) mà HBsAg(-) với OR = 4,8, CI: 1,2 – 19,2, p = 0,025 tỷ lệ phản ứng ñộc gan bệnh nhân lao/HIV(+) có anti HCV(+) tăng cao so với nhóm anti HCV(-), p = 0,000 Ungo J.R cs trường Đại Học Y Khoa Miami ñánh giá vai trò HCV HIV ñến phát triển phản ứng ñộc gan thuốc kháng lao; bệnh nhân ñồng nhiễm HCV HIV nguy ñộc gan liên quan ñến thuốc kháng lao tăng gấp 14,4 lần theo dõi tháng ñiều trị lao (p < 0,02)(17) Trong nghiên cứu bệnh nhân lao/HIV(+) có anti HCV(+) theo dõi phản ứng ñộc gan tuần sau dùng thuốc kháng lao nguy ñộc gan tăng gấp 13 lần (OR = 13, CI 95%: 4,8 – 44,4) So sánh xét nghiệm huyết ñối với viêm gan siêu vi B C bệnh nhân lao/HIV(-) lao/HIV(+) bị phản ứng ñộc gan tỉ lệ HBsAg(+) bị phản ứng ñộc gan bệnh nhân lao/HIV(+) nhiều bệnh nhân lao/HIV(+) HBsAg(-) với OR = 4,8, CI: 1,2 – 19,2, p = 0,025 bệnh nhân lao/HIV(+) có anti HCV(+) bị phản ứng ñộc gan nhiều so với bệnh nhân lao/HIV(+) mà anti HCV(-) OR = 4,1, CI: 1,0 – 15,0, p = 0,039 Một số nghiên cứu khác cho liên quan anti HCV(+) HBsAg(+) tiến triển phản ứng gây ñộc gan(10,14,16); Phần hạn chế nghiên cứu cỡ mẫu nhỏ Một nghiên cứu từ ngày 01 tháng 01 năm 1992 ñến 31 tháng 12 năm 2004 bệnh viện Pháp ñánh giá tỷ lệ nguy phản ứng ñộc gan thuốc kháng lao bệnh nhân lao/HIV(+) tháng ñầu ñiều trị ghi nhận nhóm có CD4 < 100/mm3 bị phản ứng ñộc gan nhiều (p = 0,022) với thời gian trung bình bị phản ứng ñộc gan 14 ngày(9) Nghiên cứu ghi nhận thời gian thường xảy phản ứng ñộc gan nhóm lao/HIV(+) lao/HIV(-) tuần (Bảng 5) Yee D cs cho thấy tình trạng suy giảm miễn dịch liên quan phản ứng ñộc gan thuốc kháng lao hàng thứ (OR = 3,8; 95%; CI: 1,05 – 13,4)(19) Nghiên cứu khảo sát mối liên quan CD4/mm3 tuổi bệnh nhân lao/HIV(+) bị phản ứng ñộc gan ghi nhận liên quan CD4/mm3 tuổi bệnh nhân lao/HIV(+) bị phản ứng ñộc gan (F = 0,313, p = 0,866), tương tự khảo sát mối liên quan CD4/mm3 với cân nặng bệnh nhân lao/HIV(+) bị phản ứng ñộc gan không thấy liên quan CD4/mm3 với cân nặng bệnh nhân lao/HIV(+) bị phản ứng ñộc gan (F = 0,689, p = 0,513) khảo sát mối liên quan CD4/mm3 HBsAg(+), Anti HCV(+) bệnh nhân lao/HIV(+) bị phản ứng ñộc gan cho thấy CD4/mm3 giảm nhiều bệnh nhân lao/HIV(+) bị phản ứng ñộc gan ñồng nhiễm HBsAg(+) anti HCV ñồng nhiễm lúc B C (p = 0,015, p = 0,006, p = 0,007) (Bảng 7) Nhiều nghiên cứu ñã ghi nhận tỷ lệ phản ứng ñộc gan có liên quan ñến tình trạng miễn dịch CD4 thấp khả bị phản ứng ñộc gan cao(15) Do CD4/mm3 giảm khả nhiễm trùng hội cao phải sử dụng nhiều loại thuốc khác ảnh hưởng ñến ñộc gan dùng thuốc kháng lao(12,15,18) Albumin/máu Một số nghiên cứu cho thấy Albumin/máu liên quan ñến nguy phản ứng ñộc gan(3) Ở Ấn Độ, Sharma cs ñánh giá tác nhân nguy phát triển ñộc gan thuốc kháng lao bệnh nhân lao có albumin/máu ≤ 35g/l (OR = 2,3), Karachi nghiên cứu ñánh giá bệnh nhân bị ñộc gan thuốc kháng lao với albumin/máu ≤ 35g/l 27% so với albumin/máu > 35g/l 4,5%(9) Nghiên cứu ghi nhận albumin/máu bệnh nhân lao/HIV(-) lao/HIV(+) bị phản ứng ñộc gan khác ý nghĩa thống kê, albumin ≤ 35g/l yếu tố nguy gây phản ứng ñộc gan nhóm lao/HIV(+) lao/HIV(-) OR = 3,2 (1,5 – 7,1) Bảng Hội Nghị Khoa Học Công Nghệ Kỹ Thuật Đại Học Y Phạm Ngọc Thạch Năm 2010 245 Y Học TP Hồ Chí Minh * Tập 14 * Phụ Số * 2010 Nghiên cứu Y học Những yếu tố nguy gây phản ứng ñộc gan bệnh nhân lao/HIV(+) lao/HIV(-): Chúng ghi nhận tuổi, giới, không nghề nghiệp, học vấn cấp I, cư trú vùng biên giới, tiền dị ứng, nghiện rượu, cân nặng ≤ 35kg, tình trạng HBsAg(+); anti HCV(+), albumin/máu ≤ 35g/l yếu tố nguy bệnh nhân lao/HIV(+) lao/HIV(-) bị phản ứng ñộc gan (OR > 1, p < 0,05) KẾT LUẬN Qua nghiên cứu 73 bệnh nhân lao/HIV(-) có 16 bệnh nhân bị phản ứng ñộc gan 24 bệnh nhân bị phản ứng ñộc gan số 78 bệnh nhân lao/HIV(+) sau dùng thuốc kháng lao, nghiên cứu cho thấy: Tỷ lệ phản ứng ñộc gan bệnh nhân HIV(+) 30,8% bệnh nhân HIV(-) 21,9%, phản ứng ñộc xảy nam nhiều nữ; bệnh nhân lao/HIV(-), tỷ lệ nam: nữ 2:1, bệnh nhân lao/HIV(+), tỷ lệ nam: nữ 5:1, tuổi cao dễ bị phản ứng ñộc gan; bệnh nhân lao/HIV(-) > 45 – 65, bệnh nhân lao/HIV(+) từ 35 – 45; không nghề nghiệp, bệnh nhân cư trú thuộc vùng biên giới, có tiền dị ứng, nghiện rượu có liên quan ñến phản ứng ñộc gan Bệnh nhân lao/HIV(+) bị phản ứng ñộc gan thường gặp thể lao phổi, có giá trị ALT (U/L) AST (U/L) có tỷ lệ xét nghiệm huyết viêm gan siêu vi B, C cao so với bệnh nhân lao/HIV(-) (p < 0,05) tình trạng rối loạn chức gan thường ñược ghi nhận từ – tuần ñiều trị với thuốc kháng lao Tuổi, giới, không nghề nghiệp, tiền dị ứng, nghiện rượu, có cân nặng ≤ 35kg, HBsAg(+); anti HCV(+), albumin/máu ≤ 35g/l yếu tố nguy gây phản ứng ñộc gan bệnh nhân lao/HIV(+) (OR > 1, p < 0,05) TÀI LIỆU THAM KHẢO 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 American Thoracic Society / Centers for Disease Control and Prevention / Infectious Society of America (2003) “Treatment of tuberculosis” Am J Respir Crit Care Med; 167, pp 603 – 662 Chang K C., Leung C C., Yew W W., and Tam C M (2007) “Standard anti-tuberculosis treatment and hepatotoxicity: dosing schedules matter?” Eur Respir J., February 1st; 29(2), pp 347 – 351 Châu Hữu Hầu (2006), “Dịch tễ học HCV viêm gan virus C” Nhà xuất y học TP Hồ Chí Minh, trang 104 – 120 Dossing M., Wickle J T., Askgaard D S., et al (1996) “Liver injury during antituberculosis treatment: an 11- year study” Tuber Lung Dis; 77, pp 335 – 340 Faustini A., Hall A J., Perucci C A., (2005) “Tuberculosis treatment outcomes in Europe: a systematic review” Eur Respir J; 26, pp 503 – 510 Gardiner S J., Begg E J., (2006) Pharmacogenetics, Drug-Metabolizing Enzymes, and Clinical Practice Pharmacol Rev., September 1st, 2006; 58(3), pp 521 – 590 Hong Kong Chest Service / British Medical Research Council (1991) “Controlled trial of 2, 4, and months of pyrazinamide in – month, three-times-weekly regimens for smear-positive pulmonary tuberculosis, including an assessment of a combined preparation of isoniazid, rifampin and pyrazinamide: results at 30 months” Am Rev Respir; 143, pp 700 – 706 Leung C C., Law W S., Chang K C., Tam C M., Yew W W., Chan C K., and Wong M Y., (2003) “Initial Experience on Rifampin and Pyrazinamide vs Isoniazid in the Treatment of Latent Tuberculosis Infection Among Patients With Silicosis in Hong Kong” Chest, December 1st; 124(6), pp 2112 – 2118 Pak J et al (2007) “Hepatotoxicity with Antituberculosis Drugs: The risk factors” Med Sci January – March, Vol 23 No 1, pp 33 – 38 Pan L., Jia Z., Chen L., Fu E., Li G., (2005) “Effect of anti-tuberculosis therapy on liver function of pulmonary tuberculosis patients in fected with hepatitis B virus” World J Gastroenterol 11, pp 2518 – 2521 Pedral – Sampaio D B., Martins Netto E., Alcantara A P., et al (1997) “Use of standard therapy for tuberculosis is associated with increased adverse reactions in patients with HIV” Braz J Infect Dis; 1, pp 123 – 130 Phan Thanh Dũng (2009) Ảnh hưởng thuốc kháng lao chức gan bệnh nhân lao/HIV(+) Luận án chuyên khoa cấp II Schaberg T., Rebhan K., Lode H., (1996) “Risk factors for side-effects of isoniazid, rifampin and pyrazinamide in patients hospitalized for pulmonary tuberculosis” Eur Respir J; 9, pp 2026 – 2030 Shakya R., Rao B S., Shrestha b., (2006) “Evaluation of risk factors for antituberculosis drugs-induced hepatotoxicity in Nepalese population” Kathmandu university journal of science, engineering and technology II, pp – Sharma S K., Balamurugan A., Saha P K., et al (2002) “Evaluation of clinical and immunogenetic risk factors for the development of hepatotoxicity during antituberculosis treatment” Am J Respir Crit Care Med; 166, pp 916 – 919 Sturgill M G., Lambert G H., (1997) “Xenobiotic-induced hepatotoxicity; mechanisms of liver injury and methods of monitoring hepatic function.” Clin Chem 430, pp 1512 – 1526 Ungo J R., Jones D., Ashkin D., et al (1998) “Antituberculosis drug-induced hepatotoxicity: the role of hepatitis C virus and the human immunodeficiency virus” Am J Respir Crit Care Med; 157, pp 1871 – 1876 Wong W M., Wu P C , Yuen M F., et al (2000) “Antituberculosis drug-related liver dysfunction in chronic hepatitis B infection” Hepatology; 31, pp 201 – 206 Yee D., Valiquette C., Pelletier M., Parisien I., Rocher I., Menzies D., (2003) “Incidence of serious side effects from first-line antituberculosis drugs among patients treated for active tuberculosis” Am J Respir Crit Care Med; 167, pp 1472 – 1477 Hội Nghị Khoa Học Công Nghệ Kỹ Thuật Đại Học Y Phạm Ngọc Thạch Năm 2010 246 ... 0,000 (lao/ HIV(-)) p = 0,000 (lao/ HIV(+)) Bảng 3: Các thể lao bệnh nhân lao/ HIV(-) lao/ HIV(+) bị phản ứng ñộc gan Bệnh nhân Thể lao Lao phổi AFB(+) Lao phổi AFB(-) Lao phổi Lao phối hợp lao/ HIV(-)... thiên men gan AST bệnh nhân lao/ HIV(-) lao/ HIV(+) bị phản ứng độc gan (Trước điều trị lao sau 1, 2, 4, tuần điều trị lao) Biểu đồ 2: Theo dõi biến thiên men gan ALT bệnh nhân lao/ HIV(-) lao/ HIV(+)... nhận bilirubin nhóm bệnh nhân lao/ HIV(+) cao so với lao/ HIV(-) ý nghĩa thống kê So sánh xét nghiệm sinh hoá bệnh nhân lao/ HIV(-) lao/ HIV(+) bị phản ứng ñộc gan tỷ l men gan AST, ALT nhóm lao/ HIV(+)