Hệ thống RESS – Thar technologies- Quá trình tạo hạt bằng CO2 siêu tới hạn

LỜI CẢM ƠN Trong suốt thời gian thực đề tài em nhận giúp đỡ tận tình quý thầy cô bạn bè Em xin chân thành cảm ơn: • Ban giám hiệu Trường Đại Học Sư Phạm Kỹ Thuật Thành Phố Hồ Chí Minh • Quý thầy Cô Khoa Công Nghệ Hóa Học Thực Phẩm Trường Đại Học Sư Phạm Kỹ Thuật Thành Phố Hồ Chí Minh • Quý thầy Cô anh chị Khoa Công Nghệ Hóa Học Trường Đại Học Bách Khoa Thành Phố Hồ Chí Minh Đã tạo điều kiện tốt để em hoàn thành đề tài Đặc biệt em xin chân thành cảm ơn: Cô Lê Thị Kim Phụng– Giáo viên hướng dẫn - Đã nhiệt tình giúp đỡ, hướng dẫn em suốt thời gian thực đề tài Một lần em xin chân thành cảm ơn! Tp HCM, ngày … tháng… năm 2012 Sinh viên thực SVTH: Nguyễn Văn Dũng Page TÓM TẮT Trong ngành công nghiệp dược phẩm tồn số lượng lớn dược phẩm dạng rắn Việc tăng hoạt tính sinh học chúng cách giảm kích thước hạt việc làm quan trọng cần thiết tính chất khó tan, khó hấp thu đa số dược phẩm rắn Từ thập niên 1980, xuất phương pháp việc tạo hạt sử dụng dung môi siêu tới hạn Trong nghiên cứu này, trình giãn nở nhanh (RESS) sử dụng để tạo hạt Quá trình RESS bao gồm hòa tan nguyên liệu vào dung môi siêu tới hạn giảm áp suất nhanh thông qua vòi phun, tạo hạt thông qua việc giãn nở nhanh Luận văn xây dựng quy trình tạo hạt acid salicylic kích thước nano submicro kỹ thuật giãn nở áp suất nhanh dung môi siêu tới hạn (RESS); nghiên cứu ảnh hưởng yếu tố qua trình tao hạt đến kích thước hạt sản phẩm thông qua thực nghiệm với thông số khác nhau: áp suất (150 – 300bar), nhiệt độ hòa tan (318 – 333K) nhiệt độ vòi phun (348 – 373K); tối ưu hóa trình tạo hạt dược phẩm acid salicylic SVTH: Nguyễn Văn Dũng Page MỤC LỤC LỜI CẢM ƠN i DANH SÁCH BẢNG vi DANH SÁCH HÌNH vii LỜI MỞ ĐẦU 1 Đặt vấn đề .1 Hướng tiếp cận .2 Ý nghĩa đề tài 3.1 Ý nghĩa khoa học .4 3.2 Ý nghĩa thực tiễn CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN .5 LÝ THUYẾT TỔNG QUAN 1.1.Axitsalicylic 1.1.1 Tính chất hóa học axit salicylic 1.1.2 Điều chế axit salicylic 1.1.3 Ứng dụng axit salicylic 1.1.4 An toàn sử dụng axit salicylic 10 1.2 Phương pháp tạo hạt dùng dung môi siêu tới hạn 12 1.2.1 Chất lỏng trạng thái siêu tới hạn (SCF) 12 1.2.2 Tính chất nhiệt động 16 1.2.2.1 Tính phân cực .17 1.2.2.2 Khả hòa tan 17 1.2.2.3 Chu trình nhiệt động .18 SVTH: Nguyễn Văn Dũng Page 1.2.3 Tính chất vật lý 20 1.2.4 CO2 siêu tới hạn 20 1.2.5 Ứng dụng SCF .23 1.2.6 Phương pháp tạo hạt dùng SCF 24 1.2.6.1 Các phương pháp tạo hạt SCF 26 1.2.6.2 Tạo hạt phương pháp giãn nở áp suất nhanh dung dịch siêu tới hạn (RESS) 31 1.2.7 Thông số trình .32 1.2.7.1 Kích thước hạt .32 1.2.7.2 Độ ẩm 32 1.2.7.3 Áp suất nhiệt độ .33 1.2.7.4 Tốc độ dòng dung môi 34 1.2.7.5 Một số loại dung môi siêu tới hạn 34 1.2.7.6 Phương pháp bổ trợ .35 1.2.7.7.Tạo hạt axit salicylic 35 1.3 Sự phát triển Công Nghệ Nano 36 1.3.1 Công nghệ nano giới .36 1.3.2 Công nghệ nano việt nam 47 1.4 Lý thuyết nano .48 1.4.1 Cơ sở khoa học để nghiên cứu công nghệ nano 50 1.4.1.1 Hiệu ứng bề mặt 50 1.4.1.2 Hiệu ứng kích thước 50 1.4.2 Phân loại vật liệu nano .51 1.4.2.1 Phân loại theo hình dáng vật liệu 51 1.4.2.2 Phân loại theo tính chất vật liệu 52 SVTH: Nguyễn Văn Dũng Page 1.4.3 Phương pháp chế tạo vật liệu nano 52 1.4.3.1 Phương pháp từ xuống 52 1.4.3.2 Phương pháp từ lên .53 1.4.4 Tính chất nano .54 1.4.4.1 Diện tích bề mặt .54 1.4.4.2 Sự bám dính 55 1.4.4.3 Nhiệt độ nóng chảy .55 1.4.4.4 Khả phân tán dạng huyền phù .55 1.4.4.5 Độ tan 56 1.5 Phương pháp phân tích .58 CHƯƠNG 2: NỘI DUNG NGHIÊN CỨU 60 2.1 Mục tiêu 60 2.2 Xây dựng mô hình động học cho trình tạo hạt 60 2.3 Nguyên liệu, hóa chất, thiết bị thí nghiệm .61 2.3.1 Nguyên liệu hóa chất .61 2.3.2 Thiết bị thí nghiệm .62 2.3.2.1 Thiết bị tạo hạt 62 2.3.2.2 Thực hành tạo hạt thiết bị RESS 63 2.4 Khảo sát điều kiện ảnh hưởng đến quy trình tạo hạt 64 2.5 Quy hoạch thực nghiệm, xác định điều kiện hoạt động tối ưu để tạo kích thước hạt mong muốn 64 2.6 Phương pháp nghiên cứu 65 2.7 Chiều dài ống mao dẫn vòi phun .67 2.8 Nhiệt độ trình trích ly (hòa tan) 70 2.9 Áp suất trình trích ly (hòa tan) 71 SVTH: Nguyễn Văn Dũng Page 2.10 Nhiệt độ trước trình giản nở 73 2.11 Nhiệt độ buồng giản nở 75 2.12 Khoảng cách từ vòi phun đến dĩa thu hồi .75 CHƯƠNG 3: KẾT QUẢ VÀ BÀN LUẬN 79 3.1 Kết Quả Khảo Sát Các Thông Số Của Nguyên Liệu 79 3.1.1 Phân tích Kích Thước Của Acid Salicylic (nguyên liệu ) 79 3.1.2 Kích thước acid salicylic sau tạo hạt 80 3.1.3 Phân tích so sánh tính chất hạt trước sau trình RESS 83 3.1.4 Phân tích ảnh hưởng yếu tố lên tạo thành kích thước hạt .84 3.1.1.1 Ảnh hưởng áp suất trích ly 84 3.1.1.2 Ảnh hưởng nhiệt độ trích ly 84 3.1.1.3 Ảnh hưởng nhiệt độ vòi phun 85 3.2 Giải toán tối ưu cho đường kính hạt tạo thành 86 CHƯƠNG 4: KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ 94 4.1 Kết luận 94 4.2 Kiến nghị 94 TÀI LIỆU THAM KHẢO .96 SVTH: Nguyễn Văn Dũng Page DANH SÁCH BẢNG Bảng 1.1: Điểm tới hạn số chất thông dụng 14 Bảng: 1.2: Tính chất vật lí tiêu biểu dung môi siêu tới hạn 20 Bảng 1.3: Một số đặc điểm CO2 21 Bảng 1.4: Khối lượng riêng CO2 giá trị nhiệt độ áp suất khác (kg/m3) 22 Bảng 1.5: Ứng dụng SCF 23 Bảng 1.6: So sánh thuốc dạng nano thuốc dạng keo .26 Bảng 1.7: phương pháp tạo hạt sử dụng SCF Bảng 1.8: Kế hoạch thị trường Nhật Bản năm 2010 ngành công nghiệp chủ yếu 37 Bảng 1.9: Các trung tâm tiện ích cho thực R&D công nghệ nano châu Âu 39 Bảng 1.11: Tóm tắt tiện ích R&D chủ yếu công nghệ nano Mỹ Bảng 1.12 Sự bám dính hạt polystyrene 55 Bảng 2.1: Các mức yếu tố ảnh hưởng 65 Bảng 2.2 Các biến ma trận quy hoạch cấu .65 Bảng 3.1 Bảng kết thí nghiệm 84 Bảng 3.2: Số liệu thí nghiệm Ptl=150 bar 84 Bảng 3.3: Bảng số liệu thí nghiệm theo nhiệt độ vòi phun 75 1000C 85 Bảng 3.4: Kết Thí nghiệm .85 Bảng 3.5: Các yếu tố quy hoạch thực nghiệm .86 Bang 3.6: Các hệ số thực hệ số mã hóa quy hoạch thực nghiệm .87 SVTH: Nguyễn Văn Dũng Page 42 DANH SÁCH HÌNH Hình 1.1: Công thức cấu tạo 2D 3D axit salicylic .5 Hình 1.2: Đồ thị so sánh hòa tan salicylic acid qua nghiên cứu tác giả Hình 1.3: Đồ thị so sánh hòa tan salicylic acid 308,15 K v 318,15 K Hình 1.4: Cây liễu trắng Hình 1.5: Điều chế axit salicylic từ phenol Hình 1.6: Đồ thị biểu diễn trạng thái vùng siêu tới hạn chất 12 Hình 1.7: Biểu đồ PVT chất tinh khiếtcủa Ke et al v Gurdial – Foster 13 Hình 1.8: Giản đồ (P, T, ρ) CO2 16 Hình 1.9: Giản đồ Enthalpy – Entropy .19 Hình 1.10: Giản đồ Entropy – Nhiệt độ nước .19 Hình 1.11: Giản đồ pha CO2 .22 Hình 1.12: Mô phương pháp top-down bottom-up 24 Hình 1.13: Máy tạo hạt SCF 29 Hình 1.14: Sơ đồ quy trình phương pháp RESS 31 Hình 1.15: Một số mẫu vật kích thước chúng theo thang nanomet 49 Hình 1.16: Sự gia tăng đáng kể diện tích bề mặt giảm kích thước hạt 54 Hình 1.17: Độ tan bảo hòa tăng kích thước giảm xuống scale nano 56 Hình 1.18: Sự giảm khoảng cách khuyết tán gia tăng gradient nồng độ (cs-cx)/h 57 Hình 1.19: Bước song ánh sang bị hấp thu thay đổi kích thước hạt giảm SVTH: Nguyễn Văn Dũng Page xuống scale nano cộng hưởng plasma 58 Hình 1.20: Sự thay đổi màu sắc nano vàng kích .58 Hình 2.1: Hệ thống tạo hạt RESS – Thar SFC 62 Hình 2.2: Sơ đồ hệ thống tạo hạt dung môi siêu tới hạn RESS 63 Hình 2.3: Đồ thị biểu diễn ảnh hưởng tỉ số L/D đến đường kính trung bình hạt lidocaine 50 oC v 250 bar 68 Hình 2.4: Đồ thị biểu diễn ảnh hưởng chiều di ống mao dẫn đến kích thước hạt ibuprofen Pext = 150 bar, [2] .79 Hình 2.5: Đồ thị biểu diễn ảnh hưởng nhiệt độ trích ly đến kích thước trung bình hạt aspirin, [16] 70 Hình 2.6: Đồ thị biểu diễn ảnh hưởng áp suất trích ly đến kích thước trung bình hạt aspirin, [16] .71 Hình 2.7: Đồ thị biểu diễn ảnh hưởng áp suất trích ly đến kích thước trung bình hạt lidocaine 50oC, [14] .72 Hình 2.8: Đồ thị biểu diễn ảnh hưởng nhiệt độ trước trình giản nở lên kích thước hạt salicylic acid tạo thành từ qu trình RESS, [15] .73 Hình 2.9: Đồ thị biểu diễn kích thước hạt benzoic acid điều kiện nhiệt độ áp suất trước trình giản nở khác nhau, [19] 74 Hình 2.10: Đồ thị biểu diễn phân bố kích thước hạt salicylic acid tạo từ quy trình RESS ứng với nhiệt độ khác buồng giản nở, [15] .75 Hình 2.11: Đồ thị biểu diễn ảnh hưởng khoảng cách phun đến kích thước trung bình hạt ibuprofen, [2] 76 Hình 2.12: Đồ thị biểu diễn phân phối kích thước hạt raloxifene ứng với khoảng cách phun khác nhau, [17] .78 Hình 3.1: Phân bố kích thước acid salicylic nguyên liệu 79 SVTH: Nguyễn Văn Dũng Page Hình 3.2: Phân bố kích thước nguyên liệu acid salicylic sau loại bỏ sai số thô 79 Hình 3.3: Phân bố kích thước nguyên liệu acid salicylic sau loại bỏ sai số thô tính lại % 80 Hình 3.4: Phân bố kích thước hạt mẫu đo số điều kiện Phòa tan=150 bar, Thòa tan=45 0C, Tvòi phun=75 0C 80 Hình 3.5: Phân bố kích thước hạt mẫu đo số sau loại bỏ sai số thô 81 Hình 3.6: Phân bố kích thước hạt mẫu đo số điều kiện Phòa tan=300 bar, Thòa tan=45 0C, Tvòi phun=75 0C 81 Hình 3.7: Phân bố kích thước hạt mẫu đo số sau loại bỏ sai số thô .82 Hình 3.8: Kết LC-MS acid salicylic (a), (c) nguyên liệu; (b), (d) hạt sau trình RESS .83 SVTH: Nguyễn Văn Dũng Page 10 Hình 3.3: Phân bố kích thước nguyên liệu acid salicylic sau loại bỏ sai số thô tính lại %   Ta nhận dtb = 23.583 µm khoảng cách ray 2^(0.5) 4.1.2 Kích thước acid salicylic sau tạo hạt Hình 3.4: Phân bố kích thước hạt mẫu đo số điều kiện Phòa tan=150 bar, Thòa tan=45 0C, Tvòi phun=75 0C   Từ đồ thị ta xác định dtb= 1.89 µm SVTH: Nguyễn Văn Dũng Page 66  Hình 3.5: Phân bố kích thước hạt mẫu đo số sau loại bỏ sai số thô Ta tính khoảng cách ray 2^(0.5) Hình 3.6: Phân bố kích thước hạt mẫu đo số điều kiện P hòa tan=300 bar, Thòa 0 tan=45 C, Tvòi phun=75 C đồ thị ta xác định dtb=3.8537 µm Hình 3.7: Phân bố kích thước hạt mẫu đo số sau loại bỏ sai số thô SVTH: Nguyễn Văn Dũng Page 67  T  Ta tính khoảng cách ray 2^(0.5) 4.1.3 Phân tích ảnh hưởng yếu tố lên tạo thành kích thước hạt 4.1.3.1 Ảnh hưởng áp suất trích ly Số TN Run 12 10 Áp suất trích Nhiệt độ trích ly ly 150.00 45.00 300.00 45.00 300,00 45,00 150,00 45,00 Nhiệt độ vòi phun 75.00 75.00 100,00 Kí hiệu đo mẫu 16 dtb (μm) 1.8900 3.85 7,7100 100,00 5,1170 Bảng 3.1 Bảng kết thí nghiệm  Theo kết số liệu tăng áp suất trích ly, giữ nguyên nhiệt độ trích ly nhiệt độ vòi phun đường kính trung bình acid salicylic tăng theo  Có thể thấy tăng tăng áp suất trích ly từ 150 lên 300 bar đường kính trung bình hạt tạo thành tăng từ 1,89 lên 3,85 μm điều kiện nhiệt độ trích ly ( Ttrích ly =450C) nhiệt độ vòi phun ( Tvòi phun =750C) Và tăng từ 5,117 lên 7,71 μm (Ttrích ly =450C, Tvòi phun =1000C)  Vậy áp suất trích ly tỉ lệ thuận với đường kính hạt tạo thành 4.1.3.2 Ảnh hưởng nhiệt độ trích ly Số TN Run 10 16 Áp suất trích ly 150.00 150.00 150.00 150.00 Nhiệt độ trích ly 45.00 60.00 45.00 60.00 Nhiệt độ vòi phun 75.00 75.00 100.00 100.00 Kí hiệu đo mẫu 11 dtb (μm) 1.8800 1.2200 5.1170 2.8414 Bảng 3.2: Số liệu thí nghiệm Ptl=150 bar  Từ kết thí nghiệm tăng nhiệt độ trích ly ( giữ nguyên áp suất trích ly nhiệt độ vòi phun ) đường kính trung bình hạt tạo thành giảm Và đường kính trung bình tăng nhiệt độ trích ly giảm  Có thể thấy đường kính trung bình hạt tạo thành tăng từ 1,22 lên 1,88 giảm nhiệt độ trích ly từ 60 0C xuống 450C điều kiện áp suất trích ly ( Ptrích ly=150 bar, SVTH: Nguyễn Văn Dũng Page 68 Tvòi phun =750C) Và giảm từ 5,117 xuống 2,8414 μm điều kiện (Ptrích ly=150 bar, Tvòi =1000C)  Nhiệt độ trích ly tỉ lệ nghịch với đường kính trung bình hạt tạo thành phun 4.1.3.3 Ảnh hưởng nhiệt độ vòi phun tới đường kính trung bình Số TN Run 10 13 Áp suất trích ly 150.00 150.00 300.00 300.00 Nhiệt độ trích ly 45.00 45.00 60.00 60.00 Nhiệt độ vòi phun 75.00 100.00 75.00 100.00 Kí hiệu đo mẫu 10 dtb (μm) 1.8800 5.1170 2.9736 3.3520 Bảng 3.4 Bảng kết thí nghiệm  Từ kết thí nghiệm tăng nhiệt độ vòi phun ( giữ nguyên áp suất trích ly nhiệt độ trích ly ) đường kính trung bình hạt tạo thành tăng  Có thể thấy tăng nhiệt độ vòi phun từ 75 0C lên 1000C đường kính trung bình hạt tạo thành tăng từ 1,88 lên 5,117 μm điều kiện áp suất trích ly ( Ptrích ly=150 bar) nhiệt độ trích ly ( T trích ly =450C) Và tăng từ 2,9746 lên 3.3520 μm (Ptrích ly=300bar, Ttrích ly =600C)  Nhiệt độ vòi phun tỉ lệ thuận với đường kính trung bình hạt tạo thành 4.2 Giải Bảng 3.3: Bảng số liệu thí nghiệm theo nhiệt độ vòi phun 75 1000C toán tối ưu cho đường kính hạt tạo thành  Sau xác định ảnh hưởng yếu tố đến trình tạo hạt chu trình phương pháp siêu tới hạn ta có thông số cần khảo sát áp suất trích ly P (150: 300 bar ), nhiệt độ trích ly T1 (45 :60 0C), nhiệt độ vòi phun (75 :100 0C) hàm mục tiêu thí nghiệm đường kính trung bình hạt tạo thành Dtb (µm)  Theo phương pháp quy hoạch thực nghiệm sau tiếp cận phân tích hệ thống cách tiến hành thí nghiệm khảo sát ta chọn xây dựng ma trận thực nghiệm trực giao cấp với yếu tố áp suất trích ly : (Z ) P (150: 300 bar ), (Z ) nhiệt độ trích ly : T1 (45 :60 0C), (Z3 ) nhiệt độ vòi phun (75 :100 0C) Yếu tố SVTH: Nguyễn Văn Dũng Các mức Khoảng biến Page 69 thiên -α Mức -1 Mức sở Mức α +1 Z1 150 150 225 300 300 75 Z2 45 45 52.5 60 60 7.5 Z3 75 75 87.5 100 100 12.5 Bảng 3.4: yếu tố quy hoạch thực nghiệm  Phương trình hồi quy đường kính trung bình hạt tạo thành có dạng : Y = b0 + b1x1 + b2x2 + b3x3 + b12x1x2 + b13x1x3 + b23x2x3 + b123 x1x2x3  Trong đó: - b0: Hệ số hồi qui - b1, b2, b3 : Hệ số tuyến tính - b12, b23, b13: Hệ số tương tác đôi - b123: Hệ số tương tác ba  Mỗi hệ số b đặc trưng cho ảnh hưởng yếu tố đến trình tạo hạt Bang3.5: Hàm hệ số thực hệ số mã hóa quytạo hoạch thực nghiệm mụcvà đường kính hạt thành Các biến thực N 2k n0 Z1 300 150 300 150 300 150 300 150 225 SVTH: Nguyễn Văn Dũng Z2 60 60 45 45 60 60 45 45 52.5 Các biến mã hóa Z3 100 100 100 100 75 75 75 75 87.5 Page 70 x0 1 1 1 1 x1 -1 -1 -1 -1 x2 1 -1 -1 1 -1 -1 x3 1 1 -1 -1 -1 -1 10 11 225 225 52.5 52.2 87.5 87.5 1 0 0 0 Bảng mã hóa (tiếp theo ) HSTL(%) y 3.352 2.8414 7.71 5.117 2.9736 1.22 3.8537 1.88 1.888 1.663 1.4165 x02 1 1 1 1 1 x12 1 1 1 1 0 x22 1 1 1 1 0 x32 1 1 1 1 0 x0y 3.352 2.8414 7.71 5.117 2.9736 1.22 3.8537 1.88 1.888 1.663 1.4165 x1y 3.352 -2.8414 7.71 -5.117 2.9736 -1.22 3.8537 -1.88 0 x2y 3.352 2.8414 -7.71 -5.117 2.9736 1.22 -3.8537 -1.88 0 Bảng mã hóa (tiếp theo ) x3y 3.352 2.8414 7.71 5.117 -2.9736 -1.22 -3.8537 -1.88 0 x1x2y 3.3520 -2.8414 -7.7100 5.1170 2.9736 -1.2200 -3.8537 1.8800 0.0000 0.0000 0.0000 SVTH: Nguyễn Văn Dũng x2x3y 3.352 2.8414 -7.71 -5.117 -2.9736 -1.22 3.8537 1.88 0 x1x3y 3.352 -2.8414 7.71 -5.117 -2.9736 1.22 -3.8537 1.88 0 x1x2x3y 3.352 -2.8414 -7.71 5.117 -2.9736 1.22 3.8537 -1.88 0 Page 71 (y-y1)^2 y1 y-y1 11.2359 -3.352 8.073554 2.8414 59.4441 7.71 26.18369 5.117 8.842297 2.9736 1.4884 1.22 14.851 3.8537 3.5344 1.88 0 1.888 0 1.663 0 1.4165  Từ bảng ma trận thực nghiệm với kích thước đường kính trung bình hạt tạo thành ta tiến hành tìm phương trình hồi quy thực nghiệm giá trị nhỏ phương trình hồi quy tương ứng với giá trị x1, x2, x3 Y = b0 + b1x1 + b2x2 + b3x3 + b4x1x2 + b5x1x3 + b6x2x3 + b7 x1x2x3 Phương trình tương đương: Y1=XB (3.12)          Ta có phương trình hồi quy Y = 3.0832 + 0.853863x1 - 1.02171x2 + 1.1366375x3 -0.28781x1x2 -0.07796x1x3 -0.63669x2x3 -0.23279x1x2x3  Kiểm tra tham số phương trình thực nghiêm tiêu chuẩn student - Mục đích kiểm tra xem hệ số bi phương trình hồi qui có khác với độ tin cậy hay không - Để kiểm tra ý nghĩa hệ số phương trình hồi qui ta phải sử dụng tiêu chuẩn Student (t)  Các bước tiến hành kiểm tra Xác định phương sai tái Sth, từ xác định Sbi (Sbi: phương sai hệ số bi) SVTH: Nguyễn Văn Dũng Page 72 Tính tiêu chuẩn ttn theo công thức: Tra bảng (P,f2) ứng với mức ý nghĩa P chọn trước f2; f2 bậc tự ứng với phương sai tái phương án mà người nghiên cứu chọn So sánh tbi • Nếu tbi > hệ số bi có ý nghĩa giữ lại phương trình hồi quy • Nếu tbi < hệ số bi ý nghĩa loại khỏi phương trình hồi quy  Xác định phương sai tái Sth Mục đích xác định phương sai tái để xác định sai số tái (3.14)  Trong đó: • no: Là số thí nghiệm tâm, n0=3 • F1: Bậc tự ứng với phương sai tái • • : Giá trị trung bình thí nghiệm tâm yi: Là giá trị thực nghiệm thí nghiệm thứ i • Với • Và phương sai s2bj hệ số bj tính: (3.11) Sbo 0.07 Sb1 0.08 Sb2 0.08 Sb3 Sb4 Sb5 Sb6 Sb7 0.08 0.08 0.08 0.08 0.08 Bảng 3.4: Các giá trị phương sai tạo thành SVTH: Nguyễn Văn Dũng Page 73  Kiểm định ý nghĩa hệ số hồi quy: kiểm định ý nghĩa hệ số hồi quy thực theo tiêu chuẩn Student:  Từ công thức:  Trong đó: bj – hệ số thứ j phương trình hồi quy (3.12) Sbj : phương sai hệ số thứ j Tra bảng tp(f1)= t0,95(2)= 4.303  Kiểm tra tiêu chuẩn Student, điều kiện để ta nhận hệ số b i tbi> tp(f2) o t0 t1 t2 t3 t4 t5 t6 t7 41.747 9.859555 11.7977 13.124759 4.32337 7.35183 0.90023 Nhận Nhận Nhận Nhận Nhận Nhận Loại 2.688 Loại Bảng 3.5: Các giá trị tj cho hàm mục tiêu Dtb  Tóm lại, phương trình hồi quy thực nghiệm đường kính trung bình là: Kiểm định tương thích phương trình hồi quy: dựa theo tiêu chuẩn Fisher 0.556Sdư = 0.745647  Trong đó: f1 = N – l = 11 – = (l: số hệ số có ý nghĩa phương trình hồi quy) 13.40692  Với: f1 = 2, f2 = 5, p = 0.05 < F(1-p)(f1,f2)= F(0,95)(2,5)= 19.3  ftt < ftra bang  phương trình hồi quy tương thích SVTH: Nguyễn Văn Dũng Page 74  Như vậy, phương trình hồi quy thực nghiệm cho hàm mục tiêu 1:  Áp dụng phần mềm xử lý số liệu SOLVER thư mục DATA phần mềm EXCEL 2007 ta tính giá trị nhỏ – đường kính trung bình Dtb= (với điều kiện ) 0.996 với x1 = -1, x2 = 1,x3=-1 • Dmin= 0.996 • x1opt= -1 • x2opt= • x3opt= -1 Từ x1 =  Z1= x1.ΔZ1 + Z10= -1.75 + 225= 150 bar Từ x2 =  Z2=x2.ΔZ2 + Z20= 1.52,5 + 7.5= 600C Từ x3 =  Z3=x3.ΔZ3 + Z30= -1.12,5 + 87,5= 750C  Vậy chế độ công nghệ tối ưu cho trình tạo hạt là: Bảng Ptrích3.3 ly Chế độ công nghệ tối ưu cho trình tạo hạt Ttrích ly Tvòi phun dtb bar 0C 150 0C 60 75 Sự tương tác yếu tố đến đường kính hạt tạo thành : SVTH: Nguyễn Văn Dũng Page 75 m 0.996 o Các yếu tố áp suất trích ly ( hòa tan ), nhiệt độ vòi phun, Nhiệt độ trích ly ( hòa tan ) ảnh hưởng đáng kể đến đường kính hạt tạo thành o Nhiệt độ trích ly ( hòa tan ) tỉ lệ nghịch với đường kính hạt tạo thành, cụ thể tăng nhiệt độ trích ly ( hòa tan ), đường kính hạt tạo thành giảm ngược lại o Áp suất trích ly ( hòa tan ), nhiệt độ vòi phun tỉ lệ thuận với đường kính o hạt tạo thành Các yếu tố áp suất trích ly nhiệt độ trích ly ảnh hưởng tới đường kính trung bình hạt tạo thành Hai yếu tố kết hợp tỉ lệ nghịch với đường kính trung bình hạt tạo thành Nghĩa đồng thời tăng hai yếu tố đường kính trung bình hạt tạo thành giảm ngược lại o Các yếu tố nhiệt độ vòi phun nhiệt độ trích ly ảnh hưởng tới đường kính trung bình hạt tạo thành Hai yếu tố kết hợp tỉ lệ nghịch với đường kính trung bình hạt tạo thành Nghĩa đồng thời tăng hai yếu tố đường kính trung bình hạt tạo thành giảm ngược lại SVTH: Nguyễn Văn Dũng Page 76 CHƯƠNG 5: KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ 5.1 Kết luận  Qua trình nghiên cứu phương pháp siêu tới hạn tạo hạt nano acid salicylic dược phẩm với dung môi CO2 - RESS phương pháp đầy tiềm việc tăng hiệu hấp thu thuốc vào thể - Là giải pháp thân thiện với môi trường với dung môi CO2 không độc hại - Nhiều ưu điểm vượt trội - Thời gian tạo hạt ngắn - Có thể thay đổi thông số áp suất trích ly ( hòa tan ), nhiệt độ trích ly ( hòa tan ), nhiệt độ vòi phun, khoăng cách từ vòi phun tới đĩa thu hồi… để tối ưu kích thước hạt tạo thành - Cấu trúc không bị biến đổi qua trình tạo hạt 5.2 Kiến nghị  Xuất phát từ yêu cầu thực tế đề tài, số kiến nghị đề xuất sau: - Khảo sát ảnh hưởng phương pháp lấy mẫu để giảm thiểu tối đa việc hư hại mẫu, đảm bảo lấy đủ lượng mẫu cho việc phân tích - Tiến hành thực nghiệm với khoảng khảo sát áp suất, nhiệt độ hòa tan nhiệt độ vòi phun khác để có cách nhìn bao quát ảnh hưởng thông số lên kích thước hạt - Nghiên cứu phương pháp thực nghiệm cho thu lượng hạt có kích thước nano tối ưu - Chuyển đổi thiết bị từ quy mô phòng thí nghiệm sang quy mô lớn để ứng dụng vào sản xuất - Ứng dụng nghiên cứu vào chất có giá trị dược phẩm,thực phẩm mỹ phẩm SVTH: Nguyễn Văn Dũng Page 77 TÀI LIỆU THAM KHẢO G.S Gurdial, N.R.F., Solubility of o-hydroxybenzoic acid in supercritical carbon dioxide Ind Eng Chem Res., 1991 30: p 575–580 Michael Turk, R.L., Formation and stabilization of submicron particles via rapid expansion processes J of Supercritical Fluids 2008 45: p 346–355 Stahl, E.S., W.; Schutz, E.; Willing, E Angew., Chem Int Ed Engl., 1978 17: p 731 E Reverchon, G.D., D Gorgoglione, Salicylic acid solubilizations in supercritical CO2 and micronization by RESS J Supercrit Fluids, 1993 6(4): p 241–248 Ali Zeinolabedini Hezave, S.A., Feridun Esmaeilzadeh, Micronization of creatine monohydrate via Rapid Expansion of Supercritical Solution (RESS) J of Supercritical Fluids, 2010 55(1): p 316-324 G.T Liu, K.N., Application of rapid expansion of supercritical solutions in the crystallization separation Ind Eng Chem Res., 1996 35: p 4626–4634 J Wang, J.C., Y Yang, Micronization of titanocene dichloride by rapid expansion of supercritical solution and its ethylene polymerization J Supercrit Fluids, 2005 33: p 159–172 N Yildiz, S.T., O Doker, A Calimli, Micronization of salicylic acid and taxol (paclitaxel) by rapid expansion of supercritical fluids (RESS) J Supercrit Fluids, 2007 41: p 440–451 Z Huang, G.B.S., Y.C Chiew, S Kawi, Formation of ultrafine aspirin particles through rapid expansion of supercritical solutions (RESS) Powder Technol., 2005 160: p 127–134 10 A.Z Hezave, F.E., Micronization of drug particles via RESS process J Supercritical Fluids, 2010 52: p 84–98 11 C Domingo, E.B., G Maria van Rosmalen, Precipitation of ultrafine organic crystals from rapid expansion of supercritical solutions over a capillary and a frit nozzle J Supercrit Fluids, 1997 10: p 39–55 12 Peterson, R.C., Matson, D W., Smith, R D Polym Eng Sci., 1987 27: p 1693 13 B Helfgen, M.T., K Schaber, Theoretical and experimental investigations of the micronization of organic solids by rapid expansion of supercritical solutions Powder Technol., 2000 110: p 22–28 14 D Kayrak, U.A., O Hortaccu, Micronization of ibuprofen by RESS J Supercrit Fluids, 2003 26: p 17–31 15 R.S Hernandez, F.T., C Estrada, G Barcenas, Y Prokhorov, J Alvarado, I Sanchez, Chitin microstructure formation by rapid expansion techniques with supercritical carbon dioxide Industrial and Engineering Chemistry Research, 2009 48: p 769–778 SVTH: Nguyễn Văn Dũng Page 78 16 P Alessi, A.C., I Kikic, N.R Foster, S.J Macnaughton, I Colombo, Particle production of steroid drugs using supercritical fluid processing Industrial and Engineering Chemistry Research, 1996 35: p 4718–4726 17 B Huang, T.M., Fabrication of fine powders by RESS with a clearance nozzle J Supercritical Fluids, 2006 37: p 292–297 18 N.R Foster, D.F., D Charoenchaitrakool, B Warwick, Application of dense gas techniques for the production of fineparticles APPS Pharm Science, 2003 5: p APPSPharmScience 19 P Subra, P.B., S Benzaghou, Precipitation of pure and mixed caffeine and anthracene by rapid expansion of supercritical solutions Proceedings of the Fifth Meeting on Supercritical Fluid Materials and Natural Product Processing, 1998 1: p 307 20 Vũ Bá Minh, H.M.N., Cơ học vật liệu rời Quá trình thiết bị công nghệ hóa học, 2004 SVTH: Nguyễn Văn Dũng Page 79 SVTH: Nguyễn Văn Dũng Page 80 [...]... ảnh hưởng của các yếu tố trong quá trình tạo hạt đến kích thước hạt sản phẩm - Tối ưu hóa quá trình tạo hạt acid salicylic 1.4 PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU • Dựa vào mục tiêu nghiên cứu, phương pháp nghiên cứu của đề tài bao gồm: - Thực hành tạo hạt bằng thiết bị RESS (Hệ thống RESS – Thar technologies) - Tìm hiểu các điều kiện ảnh hưởng đến quá trình tạo hạt - Tối ưu hóa quá trình trên lý thuyết - Tiến hành... (W/m.K) 0,01 – 0,025 Maximum 0,1 – 0,2 10 – 40 0,07 0,0002 – 0,002 - - Hệ số dẫn nhiệt Hệ số khuếch tán D (m2/s) Sức căng bề mặt (dyn/cm2) 20 – 40 1.2.4 CO2 siêu tới hạn Khối lượng riêng và độ nhớt của chất lỏng siêu tới hạn thấp hơn so với trạng thái lỏng, tuy nhiên, độ khuếch tán của chất lỏng siêu tới hạn cao hơn so với chất lỏng .Hệ số dẫn nhiệt tương đối cao trong chất lỏng siêu tới hạn và rất lớn... môi siêu tới hạn là tính chất giữa trạng thái lỏng và khí Bảng 1-2 cho thấy tính chất vật lý của các chất ở trạng thái khác nhau Bảng: 1.2: Tính chất vật lí tiêu biểu của dung môi siêu tới hạn Tính chất vật lý Khối lượng riêng (kg/m3) Khí Chất lỏng siêu tới hạn Lỏng 0,6 – 2 200 – 500 600 – 1600 Độ nhớt động lực (mPa.s) 0,01 – 0,3 0,01 – 0,03 0,2 – 3 Độ nhớt động học (m2/s) 5 – 500 0,2 – 0,1 0,1 – 5... đọ tới hạn. Khi cả nhiệt độ và áp suất có giá trị cao hơn giá trị tới hạn, hệ thống lúc đó gọi là trạng thái siêu tới hạn -Đặc điểm của một số lỏng được sử dụng làm dung môi siêu tới hạn thể hiện ở bảng sau (Martinez et al, 2008) Bảng 1.1: Điểm tới hạn của một số chất thông dụng SCF Nhiệt độ tới hạn Áp suất tới hạn Tỷ trọng riêng tới hạn Tc (K) Pc (bar) Vc (cm3/mol) Carbon dioxide 304.12 73.7 94.07... Tiến hành thực nghiệm kiểm chứng - Phân tích kích thước của các hạt tạo được từ thực nghiệm 1.5 Ý NGHĨA KHOA HỌC - Xây dựng quy trình tạo hạt acid salicylic kích thước nano hoặc submicro và bằng kỹ thuật giãn nở áp suất nhanh trong dung môi siêu tới hạn (RESS) là công trình nghiên cứu đầu tiên tạo hạt nano dược sử dụng chất lỏng siêu tới hạn, nâng tầm hoạt động nghiên cứu trong nước ở lĩnh vực này Ngoài... trình tạo hạt bằng CO2 siêu tới hạn Các thông số ảnh hưởng lên quá trình, từ đó tìm ra phương pháp tối ưu hóa Tiến hành một vài thí nghiệm kiểm chứng SVTH: Nguyễn Văn Dũng Page 12 1.3 MỤC TIÊU NGHIÊN CỨU  Dựa vào đối tượng của đề tài, mục tiêu nghiên cứu bao gồm: - Xây dựng quy trình tạo hạt acid salicylic kích thước submicro và bằng kỹ thuật giãn nở áp suất nhanh trong dung môi siêu tới hạn (RESS) -... đối cao trong chất lỏng siêu tới hạn và rất lớn khi ở gần điểm tới hạn Sức căng bề mặt bằng không trong vùng tới hạn Nói chung, tính chất vật lý trong vùng tới hạn nâng cao khả năng truyền nhiệt và truyền khối của các chất Với những đặc tính nổi bật trên, dung môi siêu tới hạn được ứng dụng rộng rãi trong nhiều lĩnh vực và CO2 siêu tới hạn là một trong những dung môi như vậy Trong tất các chất khí... hòa tan thuốc vào dung môi siêu tới hạn rồi làm bay hơi dung môi là thu được hạt Do đó, trong công nghiệp, người ta thường sử dụng phương pháp “bottom-up”, chủ yếu là loại một quá trình để tạo ra các hạt có kích thước mong muốn  Kỹ thuật sử dụng chất lỏng siêu tới hạn được xem như là một phương thức mới để tạo ra các hạt có kích thước micro và nano.Chất lỏng siêu tới hạn có đồng thời sự khuếch tán tốt... lỏng siêu tới hạn) và phương pháp thông qua nhiều quá trình (như kỹ thuật kiểm soát sự kết tinh, đồng hóa ở áp suất cao) Trên thực tế, những hạt được tạo ra bằng phương pháp “topdown” thường có kích thước không đồng đều, chúng dễ dàng bị cố kết với nhau Bên cạnh đó, thành phần trạng thái cấu trúc của hạt cũng bị biến đổi thành dạng vô đình hình làm tăng khả năng hút ẩm của hạt Trong khi đó, quá trình tạo. .. quá trình sản xuất rất khó khăn Mặt khác, các hạt này còn không bền về mặt vật lý khi trải qua sự kết hạt, và đây cũng là một vấn đề cần lưu ý trong quá trình tồn trữ và quản lý thuốc 1.2 ĐỐI TƯỢNG NGHIÊN CỨU  Để - đáp ứng yêu cầu của đề tài, đối tượng nghiên cứu của đề tài này bao gồm: Vật liệu nghiên cứu: Acid Salicylic dạng rắn, sản xuất ở Trung Quốc Hệ thống RESS – Thar technologies Quá trình tạo ... theo nhiệt độ Hình chiếu đường cân rắn-lỏng, rắn-hơi, lỏng-hơi thể bên trái hình - Đặc biệt, điểm cuối đường cân lỏng-hơi bắt đầu điểm ba (TP) hệ rắn-lỏng-hơi điểm tới hạn (CP) Bản chất điểm tới... technologies) - Tìm hiểu điều kiện ảnh hưởng đến trình tạo hạt - Tối ưu hóa trình lý thuyết - Tiến hành thực nghiệm kiểm chứng - Phân tích kích thước hạt tạo từ thực nghiệm 1.5 Ý NGHĨA KHOA HỌC - Xây... et al v Gurdial – Foster - Các bề mặt đại diện trạng thái rắn, lỏng khí tương úng với giá trị khác nhiệt độ áp suất.Theo quy tắc pha, cân hai pha (rắn-lỏng, rắn-hơi, lỏng-hơi) chất tinh khiết thể