Tổng hợp một số acid hydroxamic mang dị vòng 1,3,4 thiadiazol hướng ức chế histon deacetylase

4 Tổng htfp số acid hydroxamic mang dị vòng 1,3,4-thiadiazol hướng ức chế histon deacetylase Trần Lan Hương*, Vũ Phương Đông*, Sang Bae Han**, Nguyễn Hải Nam* *Trường Đại học DượcHà Nội **Khoa Dược, ĐạihọcChungbuk, Hàn Quốc SUMMARY We have synthesized new hydroxamic acids bearing 1,3,4-thiadiazole heterocycle Their inhibitory activity on HDAC and their cytotoxic activity on SW620 cell line have been evaluated The results show that these hydroxamic acids inhibited HDAC significantly and were cytotoxic against this cancer cell line Keywords: Histone deacetylase inhibitors, synthesis, 2,3,4-thiadiazole Đặt vấn đế Histon deacetylase (HDAC) nhóm enzym xúc tác cho trình deacetyl hóa nhóm e-N acetyl lysin phần đuôi histon HDAC điểu hòa trình đóng xoắn nhiễm sắc thể ức chế trình phiên mã Trong nghiên cứu gẩn đây, người ta nhận thấy sựthay đổi HDAC dẫn đến bất thường trình biểu thị gen hình thành khối Vì vậy, chất ức chế HDAC trở thành tác nhân chống ung thư đẩy triển vọng Acid suberoylanilid (SAHA, Zolinza®) - chất có nguồn gốc tổng hợp depsipeptid (Istodax®) - chất phân lập từ Chromobacterium violaceum, sử dụng điểu trị u da tế bào lympho T o NHOH NHOH Một SỂ acid hydroxamic mang dị vòng 1,3,4-thiadlazol Trong nghiên cứu trước đây, tổng hợp số dãy acid hydroxamic mang khung benzothiazol thử tác dụng ức chế HDAC độc tính tế bào chúng'^ ®’ Kết cho thấy khung benzothiazol thay cho nhân phenyl SAHA'^'®1 Trong nghiên cứu này, tiếp tục khảo sát dị vòng 1,3,4-thiadiazol thay cho phenyl với hy vọng dẫn chất mang dị vòng làm tăng tác dụng ức chế HDAC, qua làm tăng tác dụng acid hydroxamic tương ứng Nguyên liệu phương pháp nghiên cứu Dung môi, hóa chất, dụng cụ Các hóa chất, dung môi Merck SigmaAldrich sử dụng trực tiếp, không tinh chế thêm Nhiệt độ nóng chảy đo máy đo điểm chảy nhiệt điện (SMP20) sắc ký lớp mỏng sử dụng mỏng nhôm tráng sẵn Silicagel GF-254 Phổ hồng ngoại ghi máy GX-Perkin-Elmer Phổ 'H-NMR ghi máy Bruker AV-500 Phổ khối SỐ 1/2013 ỉ Nghiên Cứu dược Thông tlnthuõc 21 \ lượng đo máy khối phổ HP-5989-MS, LCMSD-Trap-SL Tổng hợp dẫn chất Các acid hydroxamic 3a-d tổng hợp theo sơ đồ sau; n- n NH 'S R -ỊỊ-^ ^ ĩy ~ -jị~ Ạ o c u , A cid suberic monomethyl ester mono 2a-d a, R = H NHOH 3a-d b R = 2-CI c, R = 3-CI d, R = 4-Cl Thử tác dụng ức chếhiston deacetylase Thử tác dụng ức chế HDAC thực Khoa Dược, Trường Đại học Chungbuk, Cheongju, Hàn Quốc Viện nghiên cứu sinh học công nghệ sinh học Hàn Quốc (KRIBB) Tác dụng ức chế hoạt tính HDAC dẫn chất tổng hợp đánh giá gián tiếp thông qua việc xác định mức độ acetyl hóa histon H3, H4 tế bào Hela Phân tích dựa Western blot khẳng định tác dụng mẫu thử làm tăng giảm sựacetyl hóa histon H3, H4 so sánh với mẫu trắng'^'®’ Thử độc tính tế bào ung thư Thử độc tính tế bào in vitro chất tổng hợp dòng tế bào ung thư tiền liệt tuyến (PC-3) ung thư vú (MCF-7) thực Khoa Dược, Trường Đại học Chungbuk, Cheongju, Hàn Quốc theo phương pháp SRB giá trị ICjj, tính theo phương pháp GraphPad PrisrrỶ^'^\ Thực nghiệm kết Tổng hợp Methyl 8-oxo-8-(5-phenyl-1,3,4thiadiazol-2-ylơmino)octơnoat (2a): Hòa tan CDI (162 mg, mmol) vào khoảng ml DCM sau thêm acid suberic monomethyl ester (1,9 ml, mmol) Khuấy hỗn hợp phút, sau thêm vào từ từ dung dịch la (180 mg) DMF (2 m l) Khối phản ứng khuấy nhiệt độ thường 24 Loại DCM áp suất giảm Phần lại chuyển từ từ vào 20 ml nước đá Tủa xuất iọc, rửa nước lạnh sấy khô 70“C Hiệu suất phản ứng đạt; 58,5%; Nhiệt độ nóng chảy: 236-238°C; = 0,80 (DCM/MeOH = 9/1) IR (KBr, em '): 3162 (NH), 2853 (CH;, 1737 (C=0), 1562, 1436 (C=C); CI-MS (m/z): 1 347,0 [M1 Tổng hợp N’-hydroxy-N^-(5-phenyl-l,3,4thiadiazol-2-yl)octanediamicl (3a): Hòa tan 2a (173 mg, 0,5mmol) hỗn hợp dung môi gồm MeOH (5 ml) DMF (3 ml) Thêm vào dung dịch NHjOH HCI (490 mg, mmol) Khối phản ứng làm lạnh, sau thêm vào từ từ dung dịch NaOH (680 mg, 17 mmol) HjO (1 m l) Khuấy hỗn hợp 30 phút 0“C, sau chuyển từ từ vào 30 ml nước đá, acid hóa đến pH dung dịch HCI 5% Tủa xuất lọc, rửa nước lạnh sấy khô 70“C Hiệu suất: 52,0%; t“C: 189-191 “C; = 0,62 (DCM/MeOH = 9/1) IR (KBr, em '); 3251-2865 (OH, acid), 3050 (NH), 1629 (C=0), 1558 (C=C), 2927,2865 (CH^) CI-MS (m/z): 347 [M-H]+ 'H-NMR (500 MHz, DMSO, ppm): 1,21, 1,31 (4H, m); 1,7 (2H, t, J = 7,0 Hz); 1,60 (2H, t, J = 6,5Hz); 1,94 (2H, t, J = 7,0 Hz); 7,51 7,52 (3H, m); 7,92-7,93 (2H, m); 8,65 (1H, brs, NH); 10,36 (1H, s, NH); 12,61 (1H, s, OH) Tổng hợp Methyl 8-oxo-8-(5-(2-clorophenyl)-ỉ,3,4thiadiazol-2-ylamino)octanoat(2b):ĩổng hợp tương tự 2a, thu hiệu suất: 58,5%; t°C: 236-238°C; = 0,83 (DCM/MeOH = 9/1) IR (KBr, em ’): 3272 (NH), 2944 (CH^), 1691 (C=0), 1513, 1466, 1446 (C=C); CIMS (m/z): 380 [M-H]" Tổng hợp N^-hydroxy-N^-(5-(2-dorophenyl)-l,3,4thiơdiazol-2-yl)octanediamid (3b): Tổng hợp tương tự 3a từ 2b Hiệu suất: 62,1 %; t°C: 163,5-165,0“C; = 0,52 (DCM/MeOH = 9/1) IR (KBr, cm '); 3288-2857 (OH, acid), 2927 (NH), 1584 (C=0), 2857 (CHj) CI-MS (m/z): 381 [M-H]\ 'H-NMR (500 MHz, DMSO, ppm): ô 1,25,1,30 (4H, m, CHj); 1,46-1,51 (2H, m, CH -1,58 1,62 (2H, m, CH^); 1,92-1,95 ( H, m, CH^; 2,18-2,21 (1H, m, CHj); 7,50-7,58 (2H, m); 7,67-7,68 (1H, m); 8,08-8,11 (1H, m); (1H, brs, NH); 10,38 (1H, s, NH); 12,67(1H,s,OH) Tổng hợp Methyl 8-oxo-8-(5-(3 ... luận Phản ứng tổng hợp ester trung gian 2a-d phản ứng amid hóa Acid suberic monomethyl ester hoạt hóa CDI Phản ứng xảy thuận lợi Chúng tổng hợp acid hydroxamic mang dị vòng 1,3,4- thiadiazol thử... Hải Nam Tổng hợp /V'-(benzo[d]thiazol-2yD-N^-hydroxyadipamid dẫn chất hướng ức chế histon deacetylase Tạp chí Dược học, 2011:7,55-59 Đào Thị Kim Oanh, Sang-Bae Han, Nguyễn Hải Nam Tổng hợp NI... 1,3,4- thiadiazol thử tác dụng ức chế HDAC độc tính tế bào chất tổng hợp hai dòng tế bào ung thư tiền liệt tuyến ung thư vú Kết cho thấy Lời cảm ơn acid hydroxamic có tác dụng ức chế hoạt tính HDAC rõ