Bệnh xương glucocorticoid Người dịch: Trần Thị Thu Hằng Nguồn: The New England Journal o f Medicine 2011; 365:62-70 M ộ t p h ụ n ữ 55 tu ổi nhập viện v i bệnh cảnh hen p h ê quản m ạn tính nặng p h ả i điều tr ị gluco co rtico id tro n g vòng thá ng v a qua Bệnh nhân đ ợ c điêu t r ị alb u terol, /lu tica so n sa lm e te ro l dạng xông hít, m o n telu ka st, p re d n iso n e (v i liêu Omg m ỗi ngáy) T r c đây, bệnh nhãn điêu tr ị i đ ợ t n g ắ t q uã ng p re d n iso lo n liêu >15 m g m ỗi ngày T rọ n g lư ợ n g CO’ thê bệnh nhân 45 ,5 kg ch iều cao 15 ,5 cm, ch ỉ sô B M I 18 Khám th ấ y khò kh è r ả i rá c tro n g kỳ th K hô ng p h t dâu h iệu đ ặ c b iệ t k h i g õ x n g cộ t sốn g nén lông ng ự c Bệnh nhân nên đ ợ c đánh g iá quản lý n h th ế đê g iả m thiểu ng uy c g ã y x n g ? i ề iểu trị glucocorticoid nguyên nhân phổ biến gây loãng xương thứ cấp nguyên nhân gây bệnh thuốc hàng đẩu Biểu thường gặp gãy xương, xảy với 30-50 % bệnh nhân điểu trị glucocorticoid dài ngày Loãng xương gây glucocorticoid chủ yếu ảnh hưởng đến vùng xương xốp, đốt sống lưng hay gốc xương đùi Với bệnh nhân loãng xương glucocorticoid, giảm mật độ khoáng xương trải qua thời kì, năm giảm nhanh chóng (6-12%) sau chậm (giảm 3% năm) Tuy nhiên, nguy loãng xương lên tới 75% vòng tháng đẩu tiên sau bắt đẩu điều trị, thường trước có giảm đột biến mật độ khoáng xương, cho thấy có tác dụng phụ glucocorticoid xương không nhận biết tỉ trọng xương Một số nghiên cứu bệnh-chứng với quy mô lớn rõ mối liên quan phơi nhiêm với glucocorticoid nguy loãng xương Nguy gãy xương sống xương hông tăng nhanh sau bắt đẩu điều trị báo cáo xảy với liều nhỏ như2,5-7,5mg prednisolon ngày (tương đương 3,l-9,3mg prednison ngày) Trong nghiên cứu tập bệnh nhân từ 18-64 tuổi, điểu trị liên tục với 1Omg prednison ngày Đ 90 ngày, dùng với định khác nhau, nguy gãy xương hông liên quan tăng lẩn nguy gãy xương sống tăng 17 lần so với nhóm không dùng glucocorticoid Hơn nữa, gia tăng nguy gãy xương sử dụng glucocorticoid dạng hít chế độ điều trị cách ngày điều trị đợt ngắt quãng đường uống báo cáo Các yếu tô' nguy ctf Các ỵếu tố nguy liên quan đến bệnh loãng xương glucocorticoid liệt kê bảng Một yếu tố quan trọng phát 10 năm gẩn bao gồm hoạt tính 1 p-hỵroxysteroid dehydrogenase (11(Ỉ-HSD), yếu tố điểu biến trước synap tác dụng glucocorticoid Hai isoenzym 11 p-HSDI 11P-HSD2 xúc tác chuyển dạng có hoạt tính (cortisol prednisolon) dạng hoạt tính (cortison prednison) 11 p-HSDI yếu tố hoạt hóa 11P-HSD2 yếu tổ ức chế Nguy loãng xương uống glucocorticoid tăng người cao tuổi giải thích phần gia tăng 11 p-HSDI xảy trình lão hóa Nguy loãng xương glucocorticoid xuất tương tự nam giới phụ nữ chủng tộc khác Bảng l Yéu tố nguy ca gãy mìoõngxưang đo glucocorticoid Yếu tố nguy Bằng chứng Tuổi cao Bệnh nhân từ 60-80 tuổi dùng glucocorticoid so với bệnh nhân độ tuổi 18-31 có nguy gẫy xương cột sổng tăng 26 lán thời gian từ lúc khỏi đáu điểu trị glucocorticoid thời điểm gãy xương ngắn C h ỉsố B M Ith âp (< ) Chỉ số BMI thấp nguy gây loãng xương glucocorticoid, dẫn ẩến gãy xương Bệnh mắc kèm Viêm khớp dạng thấp, viêm đa khớp, viêm đại tràng, bệnh phổi mạn tính, bênh nhân ghép tạng yếu tố nguy độc lập loãng xương glucocorticoid Gẫy xương mắc, hút thuóc lá, uống nhiéu rượu bia, thường bị ngâ, tiễn sử gia đình có gãy xương hông Là yêu tố nguy độc lập cho bệnh loãng xương, nhiên chưa có nghiên cứu đối tượng bệnh nhân có sử dụng glucocorticoid Kiểu gen receptor glucocorticoid Sự nhạy cảm glucocorticoid cá thể khác đa hình vể kiểu gen thụ thể glucocorticoid Tăng biểu n p-H SD I 11Ị3-HSD1 tăng theo tuổi bệnh nhân việc sử dụng glucocorticoid Liều cao glucocorticoid (Liéu dùng liều tích lũy cao; thời gian điếu trị kéo dài) Nguy gẫy xương tăng tỷ lệ với liéu thời gian điéu trị Dùng cách ngày dùng dạng xông hít văn có nguy loãng xương glucocorticoid Độ đậm khoáng xương thấp Gẫy xương glucocorticoid xảy độc lập với việc giảm khối lượng xương, bệnh nhân có nóng độ khoáng xương thấp có nguy cao Sinh lý bệnh độ cao glucocorticoid trực tiếp làm giảm sản sinh tế bào hủy xương, lại kéo dài thời gian sóng tế bào này, lại rút ngắn thời gian sống nguyên bào xương Do đó, điểu trị iâu dài, số lượng tê bào hủy xương trì mức bình thường, sổ lượng nguyên bào xương hình thành xương giảm đáng kể Những đặc tính mô học hoàn toàn đối lập với đặc điểm loãng xương sau mãn kinh có tăng tạo xương tiêu xương đối lập với hội chứng cường cận giáp Điểu trái với giả thiết trước khẳng định thiểu tuyến yên cường cận giáp thứ phát không đóng vai trò sinh lý bệnh loãng xương glucocorticoid Các nghiên cứu mô bệnh học bệnh nhân loãng xương glucocorticoid cho thấỵ nguyên bào xương tỷ lệ chết theo chương trình (apoptosis) tăng so với người bình thường (hình 1) Việc tăng tế bào xương chết theo chương trình có liên quan đến giảm yếu tố tăng trưởng nội mạc mạch máu, giảm trình tân tạo xương, giảm lượng dịch gian bào xương giảm xương Do đó, chết theo chương trình tế bào xương gâỵ glucocorticoid xác định mức giảm độ đậm đặc xương (xảy trước khoáng chất xương) thời tương quan mật độ khoáng xương nguy gãy xương bệnh nhân loãng xương glucocorticoid Nồng G iớ i h n g lu c o c o r t i c o i d r ì Tê' b o h ủ y x n g T ế b o tạ o x n g G iả m s in h t ê b o t o x n g Tế b xư n g • T h i q ia n s ò n q _ Ị , _ í'_ • Tê b h ủ y xu n g xõ p • Tái h ấ p th u x n g Tăng T â n g c h ế t t ỉn e o c h n g t r ìn h G iả m s m ; liê n t ụ c : , c h ễ t t h e o c h n g t r in h 1 G iả n ĩn - T ê b o s ìn h x n g x ố p - K h ả n ă n g tổ n g h ợ p • C ấ u trú c x n g tu ấ n h o n m ạG h x n g G iả m c h ấ t lư ợ n g x n g H i t x e t n g G ả y x.iựơtĩi.g Ifinh Tác động trực tiép glucKorticoid đỗi vđ tế bào xương Chì ro cóc thoy đổi tát lợi củơ xương liêu glucocoíticois don đéíi loãng xương vò hoại tủ xương, (ác té bào màu nâu, đậm độc lờ té bòo hùy xương té bào tạo xương chết theo chương trình Tẽbào xương N ghiên CỨU duợc Thõng tlnthuóc 101 Chiến lược điều trị chứng Đánh giá bệnh Bác sĩ kê đơn glucocorticoid nên giải thích với bệnh nhân tác dụng phụ tai biến bao gồm loãng xương, hoại tử xương mà đục thủy tinh thê tảng nhãn áp, hạ kali máu, tâng đường huyết, tâng huyết áp, tăng lipid máu, tăng cân, giữ nước, nhạy với sang chấn, giảm sức để kháng, yếu cơ, suy thượng thận hội chứng cai thuốc ngưng glucocorticoid Những bệnh nhân điểu trị glucocorticoid kéo dài nên mang theo thẻ ghi nhận thuốc dùng điều trị Các bác sỹ thường quên cung cấp tài liệu phổ biên kiến thức vể biến chứng xương cho bệnh nhân đồng thời biến chứng thường bị bỏ qua trao đổi bác sĩ với bệnh nhân việc sửdụng glucocorticoid Đo chiều cao bệnh nhân có ý nghĩa quan trọng, giảm chiếu cao gợi ý khả gày xương sống đồng thời có liên quan đến tăng nguy gãy xương sau Thăm khám lâm sàng trước điều trị theo quy định bao gồm đo nổng độ 25hydroxivitamin D, creatinin, calci huyết (cùng với nồng độ glocose, kali lipid) Do lượng tế bào xương sau đợt điểu trị glucocorticoid dài ngày giảm thấp nên test sinh hóa sựtrao đổi chất xương thường không hữu ích Đo mật độ khoáng xương, đánh giá hình thái xương chup phim khuyến cáo đê đánh giá bệnh nhân bị gãy xương sống, chênh lệch số ỉượng chất lượng xương loãng xương glucocorticoid làm cho việc đo mật độ khoáng xương trở nén có giá trị đê xác định nguy bệnh nhân Tuy nhiên, việc đo mật độ khoáng xương hữu ích trình theo dõi sau có biện pháp can thiệp Không nên sử dụng toán đồ dự phòng gẫy xương Tổ chức YTế giới (FRAX) trường hợp loãng xương glucocorticoid, toán đồ không quan tâm đến liều tại, liều tích lũy glucocorticoid thời gian điểu trị đánh giá thấp nguy loãng xương glucocorticoid Hơn nữa, toán đồ sử dụng mật độ khoáng cổ xương đùi, gây xương sống phổ biến gãy xương hông bệnh nhân loãng xương glucocorticoid toán đồ nhấc đến yếu tó nguy thường gặp loãng xương giai đoạn sau mãn kinh, yếu tố nguy không áp dụng cho bệnh nhân loãng xương glucocorticoid Những bệnh nhân điểu trị 102 Nghién CỨU dược Thòng tin thuóc s glucocorticoid nêu xuất đau hông, đẩu gối, vai dai dẳng đặc biệt đau thường xuất cửđộng khớp đau kèm theo yếu giảm phạm vi chuyển động nên chụp cộng hưởng từ để loại trừ khả hoại tử xương Tỷ lệ hoại tử xương bệnh nhân sử dụng glucocorticoid dao động khoảng từ đến 40% Nguy tăng lên dùng liều cao điểu trị kéo dài, hoại tử xương xảy dùng liều cao ngắn ngày, bao gồm bệnh nhân tiêm trực tiếp vào khớp (40-80mg methyiprednisolon) bệnh nhân khòng bị loãng xương Cơ chế liên quan đến tăng hoại tử xương bao gồm tắc mạch chất béo, huyết khối mạch chết theo chương trình nguyên bào xương Phương pháp điều trị Nên bổ sung đẩy đủ calci (liều 1200 mg ngày chia làm nhiều lần) vitamin D (800 đến 2000 đơn vị ngày) cho tất bệnh nhân Tuy nhiên, biện pháp sử dụng đơn độc không đủ ngăn chặn gãy xương Các bisphosphonat lựa chọn hàng đầu để điểu trị loãng xương glucocorticoid (bảng 2) Alendronat, risedronat zoledronic FDA phê duyệt cho định này, có nhiều tranh luận vể liều lượng thời gian điều trị glucocorticoid cẩn thiết phải sử dụng bisphosphonat để giảm nguy gãy xương Trong thử nghiệm lâm sàng phân nhóm ngẫu nhiên, mù đòi, đối chứng giả dược bao gồm bệnh nhân mắc bệnh khác nhau, không phân biệt mật độ khoáng xương, alendronat risedronat làm tăng mật độ khoáng xương cột sống cổ xương đùi làm giảm nguy gây xương glucocorticoid khoảng 40 % Bệnh nhân thử nghiệm sử dụng - mg prednisolon ngày tương đương năm trước dùng thuốc bisphosphonat, nhiên khoảng liểu thời gian điểu trị họ khác nhau.Trong thử nghiệm phân nhóm ngẫu nhiên khác liên quan đến bệnh nhân điểu trị glucocorticoid, acid zoledronic chứng minh không thua risedronat vể khả làm tăng mật độ khoáng xương sống lưng Alendronat làm giảm chết theo chương trình nguyên bào xương, đóng vai trò quan trọng việc bảo tổn xương Tuy nhiên, glucocorticoid đối kháng với tác dụng bisphosphonat chứa nitơ việc giảm chết tế bào xương theo chương trình ức chế tiêu xương Hậu bisphosphonat hiệu việc bảo vệ mật độ xương bệnh nhân loãng xương glucocorticoid so với bệnh nhân loãng xương nguyên nhân khác Tỉ lệ gia tảng mật độ khoáng xương sống lưng cổ xương đùi bệnh nhân loãng xương glucocorticoid điều trị alendronat lOmg/ngày vòng năm trung bình 3,9% ,6 %, thấp kết loãng xương phụ nữ sau mãn kinh (tương ứng khoảng 7% 3,6%) loãng xương nam giới (tương ứng 7% 2,5%), độ tuổi trung bình nhóm cao khoảng tuổi so với bệnh nhân loãng xương glucocorticoid Hơn nữa, mức độ thuyết phục chứng chứng minh việc sử dụng bisphosphonat để điểu trị loãng xương glucocorticoid không thuyết phục chứng điểu trị loãng xương bệnh nhân sau mãn kinh.p Bảng Phương pháp điểu trị chứng loăng xương glucocortìcoìd B iện pháp can th iệp ưu điểm Hạn chê Risedronat 5mg/ngày 35mg/ tuán, uống ức chế tế bào hủy xương làm giảm xương giảm gẫy xương cột sống bệnh nhân loàng xương glucocorticoid Có thể ngừng dùng thuốc ngừng sử dụng glucocorticoid Các chất ức chê’ tiêu xương không trực tiếp can thiệp tạo xương, ềặc tính bặt bệnh xương glucocorticoid không làm giảm gẫy xương hông Tác dụng không mong muôn trẽn tiêu hóa xảy ra; khó chịu xương, hoại tử xương hàm, viêm màng mạch nho gẫy xương đùi không điển hình xảy số trường hợp Tránh sử dụng bisphosphonat bệnh nhân có độ thải creatinin 7,5mg/ngày tháng Bệnh nhân có nguy cao phải điéu trị không phụ thuộc vào liễu thời gian điéu trị glucocorticoid >5mg/ngày tháng Bất kỳ liéu dùng qua >9,3mg/ngày đường uống trang nhát tháng tháng bệnh nhân >65 tuổi bệnh i nhân có tiến sử yếu xương Ngưỡng mật độ khoáng xương cán điêu trị (BMD) khiliéu khoảng thời gian xác định Ngưỡng dựa trẽn thuật toán FRAX có bổ sung "liêu ngày vàliểu tích lũy cao, dùng tiêm tĩnh mạch giảm BMD" Điểm T ,-2,5, trừ bệnh nhân có nguy cao tính toán dựa mô hình FRAX biến đỗi Điểm T ,-1,5 Điểm T ,-1,0 đ én -1,5 Khuyến cáo kiểm tra BMD hàng năm Có Có Có Có Gẫy xương cột sống mắc lý để dùng thuốc Có Có Có Có Bô’ sung calci vitamin D 1200-1500mg calci/ngày 800-1000 đơn vị vitamin D/ ngày tất bệnh nhânị 120ũm gcalci/ngàyvà2000 đan vị vitamin D/ngày cho tất b ệnhnhânị Chỉ dùng cho bệnh nhân có lượng caki đưa vào thấp ( ... loãng xương glucocorticoid Độ đậm khoáng xương thấp Gẫy xương glucocorticoid xảy độc lập với việc giảm khối lượng xương, bệnh nhân có nóng độ khoáng xương thấp có nguy cao Sinh lý bệnh độ cao glucocorticoid. .. vệ mật độ xương bệnh nhân loãng xương glucocorticoid so với bệnh nhân loãng xương nguyên nhân khác Tỉ lệ gia tảng mật độ khoáng xương sống lưng cổ xương đùi bệnh nhân loãng xương glucocorticoid. .. chương trình tế bào xương gâỵ glucocorticoid xác định mức giảm độ đậm đặc xương (xảy trước khoáng chất xương) thời tương quan mật độ khoáng xương nguy gãy xương bệnh nhân loãng xương glucocorticoid