Bài tiểu luận thuốc tác dụng kéo dài trong điều trị bệnh tim mạch

Bài tiểu luận thuốc tác dụng kéo dài trong điều trị bệnh tim mạch

BÀI TIỂU LUẬN

THUỐC TÁC DỤNG KÉO DÀI TRONG ĐIỀU TRỊ BỆNH TIM

MẠCH

Nhóm 2:

Lớp Dược 5, năm học 2011-2012

A.TỔNG QUAN 4

1 TỔNG QUAN VỀ DẠNG THUỐC CÓ TÁC DỤNG KÉO DÀI (TDKD) 4

2 TỔNG QUAN THUỐC ĐIỀU TRỊ BỆNH TIM MẠCH 4

2.1 Thuốc điều trị suy tim 5

2.2 Thuốc điều trị rối loạn nhịp tim 5

2.3 Thuốc chống cơn đau thắt ngực 6

2.4 Thuốc chống huyết khối 7

2.4.1 Thuốc chống đông máu (ngăn chặn không cho máu đông) 7

2.4.2 Thuốc tiêu fibrin (làm tan cục máu đông) 7

2.5 Thuốc hạ lipid máu 7

THUỐC TÁC DỤNG KÉO DÀI 7

3 THUỐC NITRAT HỮU CƠ 8

1.1 Đại cương nhóm nitrat hữu cơ 8

3.1 Hoạt chất có dạng TDKD 8

3.1.1 Nitroglycerin 8

3.1.2 Isosorbide mononitrate và Isosorbide dinitrate 12

3.1.3 Pentaerythritol tetranitrate 17

3.2 Thuốc chống đau thắt ngực cấu trúc khác nitrat 17

4 THUỐC CHẸN -ADRENERGIC 19

4.1 Đại cương thuốc chẹn -adrenergic (adrenergic (-adrenergic (Blocker) 19

4.1.1 Cơ chế tác dụng 19

4.1.2 Các phân nhóm 19

4.2 Hoạt chất có dạng TDKD 20

4.2.1 Metoprolol 20

4.2.2 Propranolol 22

5 THUỐC CHẸN KÊNH CALCI 24

5.1 Đại cương thuốc chẹn kênh calci (Calcium channel blocker -adrenergic ( CCB) 24

5.1.1 Cơ chế tác dụng 24

5.1.2 Các phân nhóm 25

5.2 Hoạt chất có dạng TDKD 27

5.2.1 Diltiazem 27

5.2.2 Nifedipin 30

6 THUỐC CHẸN KÊNH NATRI 33

6.1 Đại cương thuốc chẹn kênh Natri 33

6.1.1 Cơ chế tác dụng 33

6.1.2 Các phân nhóm 33

6.2 Hoạt chất có dạng TDKD 34

6.2.1 Procainamide 34

6.2.2 Quinidin 41

6.2.3 Disopyramid 43

7 THUỐC HẠ LIPID MÁU 44

7.1 Niacin 44

7.2 Bezafibrate 47

TÀI LIỆU THAM KHẢO 50

A.TỔNG QUAN

1 Tổng quan về dạng thuốc có tác dụng kéo dài (TDKD)

Các dạng viên thuốc bào chế theo quy ước cổ điển (Conventional dosage forms)chỉ chứa một liều lượng hoạt chất nhất định, khi được đưa vào cơ thể sẽ được hấp thu,đạt đến nồng độ cực đại trong máu, sau đó bị chuyển hóa, giảm dần nồng độ và bị đàothải ra ngoài Nhưng trong việc điều trị, vấn đề quan trọng là phải duy trì được nồng độđỉnh của hoạt chất trong thời gian dài, nên phải dùng thuốc nhiều lần trong ngày (3-5lần), sẽ rất bất tiện khi bệnh nhân phải thức dậy lúc đêm khuya để uống thuốc và thựctế điều này không thực hiện được, nhất là khi điều trị tại gia đình

Sự ra đời của dạng thuốc có TDKD đã giải quyết được vấn đề đó Thuốc TDKD lànhững chế phẩm có khả năng giải phóng dược chất liên tục theo thời gian để duy trìnồng độ thuốc trong máu trong phạm vi điều trị trong một khoảng thời gian dài nhằmnâng cao hiệu quả điều trị, giảm bớt tác dụng phụ của thuốc và giảm số lần dùng thuốccho người bệnh

Thuốc TDKD có mặt trong nhiều nhóm thuốc điều trị các bệnh khác nhau Bài tiểuluận này chỉ đề cập đến nhóm thuốc điều trị các bệnh về tim mạch

2 Tổng quan thuốc điều trị bệnh tim mạch

Thuốc tác dụng trên hệ tim mạch bao gồm:

 Thuốc điều trị suy tim

 Thuốc điều trị rối loạn nhịp tim

 Thuốc chống cơn đau thắt ngực

 Thuốc hạ lipid máu

 Thuốc chống huyết khối

 Thuốc điều trị tăng huyết áp

 Thuốc điều trị hạ huyết áp

Trong danh sách trên, hai nhóm thuốc điều trị tăng huyết áp và hạ huyết áp đượcxếp riêng và không thuộc phạm vi tìm hiểu của bài tiểu luận này Tuy vậy, trong điềutrị bệnh tim mạch có những nhóm thuốc được sử dụng chung là điều khó tránh khỏi.Chúng đôi khi là thuốc chủ trị, cũng có lúc là thuốc phối hợp ở các mức độ quan trọngkhác nhau Vì vậy, việc giới thiệu tổng quát về các nhóm thuốc điều trị bệnh tim mạch

là cần thiết, nhưng giới thiệu những nhóm thuốc cụ thể (như thuốc chẹn kênh Calci) thì

sẽ xảy ra trùng lặp ở các nhóm bệnh tim mạch Do đó bài tiểu luận chỉ giới thiệu tổngquát khi chúng có dạng TDKD

2.1 Thuốc điều trị suy tim

Suy tim là trạng thái bệnh lý, trong đó cung lượng tim không đủ để đáp ứng nhucầu oxy cho cơ thể trong các trạng thái sinh hoạt của người bệnh

Các thuốc điều trị suy tim là những thuốc làm tăng cung lượng tim bằng cách tácđộng vào các yếu tố ảnh hưởng tới cung lượng tim, cụ thể là:

 Tăng sức co bóp cơ tim

 Giảm tiền gánh và hậu gánh

 Giảm ứ muối, ứ nước

Các nhóm thuốc điều trị suy tim gồm:

 Glycosid trợ tim

 Thuốc làm tăng AMPv

 Thuốc ức chế men chuyển

 Thuốc chẹn -adrenergic

2.2 Thuốc điều trị rối loạn nhịp tim

Thuốc điều trị rối loạn nhịp tim là những thuốc có tác dụng điều hòa nhịp tim khinhịp tim bị rối loạn (chệch khỏi nhịp tim bình thường)

Thuốc chỉ điều trị triệu chứng, ngăn ngừa hoặc cắt cơn rối loạn nhịp tim do bất kìnguyên nhân nào bằng cách:

 Làm giảm tính tự động của tim

 Hoặc tăng tính tự động, rút ngắn thời gian trơ

 Làm giảm tính dẫn truyền

Các nhóm thuốc điều trị rối loạn nhịp tim gồm:

 Thuốc chẹn kênh Na+

 Thuốc chẹn -adrenergic

 Thuốc chẹn kênh K+

 Thuốc chẹn kênh Ca++

2.3 Thuốc chống cơn đau thắt ngực

Nguyên nhân của cơn đau thắt ngực là do cơ tim bị thiếu oxy đột ngột vì mất thăngbằng giữa tăng nhu cầu oxy của cơ tim và sự cung cấp không đủ oxy của mạch vành.Thuốc điều trị cơn đau thắt ngực hoạt động theo cơ chế:

 Tăng cung cấp oxy cho cơ tim

 Làm giảm mức tiêu thụ oxy của cơ tim

 Làm phân bố lại máu có lợi cho vùng thiếu máu

 Làm tan huyết khối trong lòng mạch

 Bảo vệ tế bào cơ tim khỏi thiếu máu

Các nhóm thuốc điều trị đau thắt ngực gồm:

 Nitrat hữu cơ

 Thuốc chẹn -adrenergic

 Thuốc chẹn kênh Ca++

 Aspirin, Dipyridamol

 Trimetazidin

2.4 Thuốc chống huyết khối

Thuốc chống huyết khối gồm 2 loại:

2.4.1 Thuốc chống đông máu (ngăn chặn không cho máu đông)

 Thuốc ức chế các yếu tố đông máu: heparin

 Thuốc kháng vit K: dẫn xuất coumarin, indandion

 Thuốc chống ngưng tập tiểu cầu: aspirin, dipyridamol

2.4.2 Thuốc tiêu fibrin (làm tan cục máu đông)

 Streptokinase

2.5 Thuốc hạ lipid máu

Thuốc hạ lipoprotein máu hoạt động theo các cơ chế:

 Làm giảm hấp thu và tăng thải trừ lipid qua đường tiêu hóa

 Ức chế tổng hợp lipid

 Cơ chế khác

Các nhóm thuốc hạ lipid máu:

 Các resin chelat hóa

 Các dẫn xuất statin

 Các dẫn xuất của acid fibric

 Niacin　[54]

A THUỐC TÁC DỤNG KÉO DÀI

Các nhóm thuốc có dạng TDKD bao gồm:

 Thuốc nitrat hữu cơ

 Thuốc chẹn -adrenergic

 Thuốc chẹn kênh Calci

 Thuốc chẹn kênh Natri

 Thuốc hạ lipid máu (acid nicotinic, dẫn xuất acid fibric)

3 Thuốc nitrat hữu cơ

3.1 Đại cương nhóm nitrat hữu cơ

 Cơ chế tác dụng

Receptor của nitrat có chứa nhóm sufhydryl, nhóm này khử nitrat vô cơ và nitricoxid (NO) NO kích thích Guanylat cyclase làm tăng GMP vòng GMP vòng xúc tácphản ứng tạo myosin-LC là chất giãn cơ Cơ chế này tương tự cơ chế giãn mạch củanitroprussid　[48]

3.2 Hoạt chất có dạng TDKD

3.2.1 Nitroglycerin

3.2.1.1 Chế phẩm quy ước

a Tính chất lý hóa

- Nitroglycerin là một chất lỏng không mầu, nhớt, tạo thành từ phản ứng nitro hóaglycerin, rất dễ nổ

- Danh pháp IUPAC: propane-1,2,3-triyl trinitrate

- Công thức hóa học: C3H5(NO3 )3

- M = 227.0872

-Nhạy nổ với va chạm và ma sát

-Điểm nóng chảy: 13.2°C (55.76°F)

- Điểm phát nổ: 50°C đến 60°C (12°F to 140 °F)

- Cấu trúc: [28]

b Dược động học

Thuốc được sử dụng theo đường tĩnh mạch, đường uống, qua da, dưới lưỡi Ngậmdưới lưỡi: hấp thu thuốc nhiều hơn và nhanh hơn là uống bởi vì tránh được sự chiếtkhấu một tỷ lệ lớn lượng thuốc khi qua gan lần thứ nhất, mà đi ngay vào đại tuần hoàn

và tim

Dược động học của Nitroglycerin dạng ngậm dưới lưỡi:

Nitroglycerin ít có hiệu lực khi uống do bị thủy phân ở dạ dày và bị thoái giángmạnh khi qua gan Cho ngậm dưới lưỡi, thuốc được hấp thu nhanh chóng và hoàn toàn,các chuyển hóa của thuốc trong huyết tương và trong hồng cầu không nhiều nên cho

phép thuốc vào được trong các tế bào cơ trơn thành mạch và làm giãn mạch; thuốc bắtđầu có trong huyết tương sau 30 giây, đạt mức tối đa sau 2 phút, thời gian bán hủyhuyết tương là 3 - 4 phút Như vậy tác dụng của glyceryl trinitrat ngắn, bắt đầu sau 0,5

- 2 phút, kéo dài 30 phút

Dẫn chất Mononitrat có lợi điểm hơn Dinitrat về: thời gian bán hủy dài hơn, chịu

tỷ lệ chiết khấu ít hơn khi qua gan lần thứ nhất

Hàm lượng trong huyết tương đạt hiệu quả của Trinitrin là 1 ng/ml [14]

c Chỉ định - liều dùng

Chỉ định

+Phòng và điều trị cơn đau thắt ngực

+Ðiều trị suy tim sung huyết (phối hợp với các thuốc khác)

+Nitroglycerin còn được dùng trong nhồi máu cơ tim cấp, tuy vậy chỉ định nàyvẫn đang được cân nhắc [14]

Liều dùng

Ðiều trị cắt cơn đau thắt ngực: Ngậm dưới lưỡi một viên nitroglycerin 0,5 mg

(thường từ 0,3 - 0,6 mg), cứ sau 5 phút lại ngậm 1 viên cho đến hết cơn đau, tối đakhông quá 3 lần Có thể dùng dạng khí dung xịt lưỡi, mỗi lần xịt 0,4 mg, xịt 1 - 2 lầnvào dưới lưỡi ngậm miệng, không hít Trong ngày có thể dùng lại nhiều lần nếu cơnđau lại tái diễn và người bệnh không bị đau đầu, hạ huyết áp

Tóm tắt liều dùng của một số chế phẩm thông thường [14]

Tên thuốc Tên biệt dược

Thời gian khởi đầu tác dụng (phút)

Thời gian tác dụng Liều thường dùng

Khởi đầu 5mg/phút,tăng mỗi 3-5 phút chođến khi giảm đau hoặckhi huyết áp hạ

3.2.1.2 Chế phẩm TDKD

Các dạng bào chế TDKD gồm có: Dạng viên (viên nén và viên nang), dạng miếngdán trên da và dạng thuốc mỡ

Dạng miếng thuốc dính vào da: thường dán vào vùng ngực trái, mỗi miếng dán

chứa 5-10 mg nitroglycerin Thuốc ngấm qua da, giải phóng thuốc đều đặn trong 24giờ, có tác dụng sau 30 - 60 phút, nồng độ trong huyết tương ổn định sau 24 giờ, giảmnhanh sau khi ngừng dán Có các chế phẩm với hàm lượng 0,1 mg, 0,2 mg, 0,3 mg, 0,4

mg, 0,8 mg/giờ

Dạng thuốc mỡ: Thuốc thấm qua da, có tác dụng sau 15 - 60 phút Thường ở

dạng 2%

Viên giải phóng kéo dài: 1 mg, 2 mg, 3 mg, 5 mg

Nang giải phóng kéo dài: 2,5 mg, 6,5 mg, 9,0 mg [14]

Thời gian tác dụng

Liều thường

Thuốc

mỡ

Nitro-Bid [26] 30 4-8 giờ 1/2-2 inch/4 giờ(1 inch=15mg) 2%

Băng

5mg, 10mg

Diafusor [8] 30 8-12giờ 0,2-0,6 mg/giờ 5mg, 10mg,15mg

Cordipatch [7] 30 8-12giờ 0,2-0,8 mg/giờ 5mg, 10mg,20 mgViên

30

phút-7 giờ 0,2-0,3 mg/giờ

2,5mg;7,5mg

Một số hình ảnh

Nitroderm TTS

Thuốc mỡ Nitro-bid 2%

Dạng viên nang

3.2.2 Isosorbide mononitrate và Isosorbide dinitrate

3.2.2.1 Chế phẩm quy ước

a Tính chất lý hóa

Isosorbide dinitrate: nguyên chất ở dạng bột kết tinh màu trắng Nhiệt độ nóng

chảy 69-72oC Tan rất ít trong nước, tan được trong ethanol, ether, aceton… Nổ donhiệt và va chạm

b Dược lực học - Dược động học

Dược lực học

Isosorbide mononitrate là chất chuyển hóa có hoạt tính của Isosorbide dinitrate,làm dãn cơ trơn mạch máu, dẫn đến dãn các tĩnh mạch và động mạch nhưng tác độnglàm giảm các tĩnh mạch thì trội hơn.Tác dụng điều trị phụ thuộc vào liều sử dụng.Nồng độ thuốc thấp trong huyết tương có tác dụng làm giãn tĩnh mạch, dẫn đến tăngchứa máu ngoại vi, giảm hồi lưu máu tĩnh mạch và làm giảm áp lực cuối kỳ tâm trươngthất trái (tiền gánh) Nồng độ thuốc cao trong huyết tương cũng làm giãn động mạch,

do đó làm giảm sức cản mạch máu và huyết áp dẫn đến giảm hậu gánh

Isosorbide mononitrate cũng có tác dụng trực tiếp làm giãn động mạch vành.Bằng cách làm giảm thể tích và áp lực cuối kỳ tâm trương, thuốc làm giảm áp lực trong

thành cơ tim, do đó làm cải thiện máu dưới nội tâm mạc Do đó tác dụng tổng hợp củaIsosorbide mononitrate là làm giảm tải cho tim và cải thiện cân bằng cung/cầu oxy chotim [44]

Dược động học

Isosorbide dinitrate đặt dưới lưỡi có nồng độ tối đa trong máu sau 6 phút, t1/2

khoảng 45 phút Chất chuyển hóa ban đầu là isosorbide 2-mononitrate và isosorbide mononitrate vẫn còn hoạt tính [54]

5-Isosorbide mononitrate được hấp thu hoàn toàn và không bị chuyển hóa trong giaiđoạn đầu đi qua gan Điều này làm giảm tính biến thiên nồng độ thuốc trong huyếttương và dẫn đến tác dụng lâm sàng ổn định Thời gian bán thải của Isosorbidemononitrate là khoảng 5 giờ Thể tích phân bố của Isosorbide mononitrate vào khoảng0,6 L/kg và độ thanh thải toàn phần vào khoảng xấp xỉ 115 mL/phút Sự thải trừ xảy ra

do quá trình thải trừ nitơ và phản ứng liên hợp Các chất chuyển hóa được bài tiết chủyếu qua thận Chỉ khoảng 2% liều được sử dụng bài tiết dưới dạng không đổi qua thận.[44]

c Chỉ định - liều dùng

 Isosorbide mononitrate:

- Chỉ định: ngăn ngừa sự xuất hiện của những giai đoạn thiếu máu cục bộ trong cơn đau thắt ngực

- Viên nén không bao 10mg, 20mg Sử dụng 2 viên/ ngày, hai liều cách nhau 7h Một

số biệt dược như Lisorbide, Vasotrol, Monotrat…

- Đường uống: Có thể bắt đầu điều trị với 10 mg/ngày trong 2 ngày, sau đó là 10 mg × 3lần/ngày trong 3 ngày để tránh các tác dụng phụ có bản chất thoáng qua phụ thuộc vào liều, hai liều cách nhau 7h Sau đó có thể tăng liều lên 20 mg 2-3 lần/ngày Có thể dùng tới 40 mg 2-3/lần/ngày Liều dùng tối đa không nên vượt quá 120 mg [21]

 Isosorbide dinitrate:

- Đường ngậm dưới lưỡi: viên 5 mg

+ Cơn đau thắt ngực: 5-10 mg, ngậm tiếp tục nếu cơn đau tái phát

+ Phù phổi cấp tính: 5-10 mg, phối hợp với điều trị kinh điển

- Đường uống: viên 5 mg, 10 mg

Một số biệt dược như Apo-ISPN, Biresort, Sorbidin, Risordan…

Một số chỉ định - liều dùng của biệt dược Risordan dạng tác dụng nhanh [37]

Chỉ định Liều ban đầu Liều duy trì Liều thông thường

Phòng ngừa

cơn đau thắt

ngực

Risordan dạnguống 2-3 lần/24giờ

Điều chỉnh tùytrường hợp cụthể

10-60 mg/24 giờ chia làm 2-3

lầnSuy tâm thất

trái hay toàn

20-60 mg/24 giờ chia làm 2-3

lần

đến tối đa là 240 mg/24 giờ

- Dịch tiêm - truyền ( 0,1%): Biệt dược Isoket 0,1%, Isobid

- Dạng thuốc xịt họng Biệt dược Iso mack spray Xịt 1-3 lần vào khoang miệng, mỗi

lần cách nhau 30s

3.2.2.2 Chế phẩm TDKD

a Dạng thuốc chứa Isosorbide mononitrate [16]

Tên biệt dược

Hàm lượng ( tính theo lượng Isosorbide mononitrate ) Dạng bào chế Dạng thuốc có mặt tại Việt Nam

Isomornit 60 retard 60mg Viên nén phóng thích kéo dài

Isosorbide mononitrate

Viên nén giải phóng có kiểm

soát

Một số dạng thuốc không có mặt tại Việt Nam

Một số đặc điểm của biệt dược Imdur (TDKD) [44]

 Công thức viên (Imdur)

+Hoạt chất: isosorbide-5-mononitrate

+Tá dược: Hydroxypropylcellulose, sodium aluminum silicate, magnesium stearate,colloidal silicon dioxide, polyethylene glycol, titanium dioxide, iron oxide yellow,parrafin

 Dược động học

- Tổn thương chức năng gan và thận không ảnh hưởng đến quá trình hấp thu của thuốc

- Khả năng phóng thích hoạt chất không phụ thuộc vào độ pH trong khoảng thời gian10h So sánh với các viên nén thông thường, giai đoạn hấp thu và thời gian tác độngkéo dài hơn Sinh khả dụng xấp xỉ 90% so với viên nén phóng thích tức thì Sự hấp thukhông bị ảnh hưởng đáng kể của thức ăn Nồng độ thuốc tối đa trong huyết tương(khoảng 3000mmol/L) đạt được khoảng 4h sau khi lặp lại liều uống duy nhất 60mg/ngày Nồng độ thuốc trong huyết tương giảm dần đến khoảng 500 mmol/L vào thờiđiểm cuối của các liều thuốc (24h sau khi uống thuốc)

- Bảng so sánh dược động học của liều thông thường và chế phẩm TDKD

(ISMN: Isosorbide mononitrat)

 Liều dùng – cách dùng

- Sử dụng 1 lần/ngày vào buổi sáng Liều có thể tăng lên gấp đôi Để giảm thiểu khảnăng bị nhức đầu, liều khởi đầu có thể giảm xuống một nửa so với liều điều trị quyđịnh trong 2-4 ngày đầu tiên Có thể dùng hoặc không dùng chung với thức ăn

b Dạng thuốc chứa Isosorbide dinitrate [16]

Tên biệt dược ( tính theo lượng Hàm lượng

Isosorbide dinitrate )

Dạng bào chế

Dạng thuốc có mặt tại Việt Nam Iso mack retard 20mg, 40mg Viên nang phóng thích kéo dài

Một số dạng thuốc không có mặt tại Việt Nam

Một số đặc điểm của biệt dược Risordan LP 20 mg [37]

 Dược động học

Sau khi uống một liều duy nhất Risordan LP 20 mg, nồng độ huyết tương củaisosorbide dinitrate đạt tối đa sau 40 phút và giữ trong vòng 6 giờ, sau 10 giờ vẫn còn

đáng kể Nồng độ huyết tương tối đa giữ ổn định trong khoảng 10 giờ đối vớiisosorbide dinitrate và 12 giờ đối với các chất chuyển hóa mononitrate.

 Chỉ định - liều dùng

Phòng ngừa cơn

đau thắt ngực 40-80 mg/24 giờ chia làm 2 lần Cách nhau 12 giờ

Suy tâm thất trái ứ

máu

20 mg, 2-3 lần/24 giờ, cách khoảng 12 giờCó thể tăng đến 40 mg, 2 lần/24 giờ, không đối xứng　

(Ví dụ: 8h - 18h)Suy tim trơ Dạng TDKD đặc biệt thích hợp và được ưu tiên sử dụng

3.2.3 Pentaerythritol tetranitrate

Dạng thuốc chế phẩm quy ước: 10mg, 20mg, 40mg (Duotrate, Pentylan )

Dạng thuốc kéo dài : 80mg (Peritrate )

- Chỉ định : Sử dụng trong dự phòng cơn đau thắt ngực.Trị suy tim vành sau nhồi máu

cơ tim (đặc biệt là suy tim trái nặng bán cấp ) [53]

- Dược động học: thời gian hấp thu sau khi uống là 20 – 60 phút.Thời gian thải trừ hoàn toàn của dạng bào chế bình thường là 5h, thời gian thải trừ hoàn toàn của dạng bào chế kéo dài là khoàng 12h Pentaerythritol tetranitrate được chuyển hóa qua gan lần đầu, và được thải trừ gần như hoàn toàn qua nước tiểu [30]

3.3 Thuốc chống đau thắt ngực cấu trúc khác nitrat

 Trimetazidine

Tính chất lý hóa: Bột kết tinh màu trắng, hút ẩm nhẹ Dễ tan trong nước, tan vừa trong

ethanol

Chế phẩm qui ước Chế phẩm TDKD

Dược động

học

-Thuốc được hấp thu nhanh vàđạt nồng độ tối đa trong máutrước 2 giờ sau khi uống thuốc

-Nồng độ tối đa trong huyếttương đạt được sau khi dùng liềuduy nhất 20 mg trimétazidine vào

-Chủ yếu được đào thải qua nướctiểu dưới dạng không bị biến đổi

-Thời gian bán hủy đào thải trung

bình là 6 giờ[41]

Trimetazidine MR đạt nồng độđỉnh cao hơn trong huyết tươngvới biên độ dao động 24 giờ tronghuyết tương ít hơn so với dạngphóng thích nhanh [51]

Tác dụng

Cải thiện tình trạng thiếu máu cục

bộ bằng cách ngăn chặn quá trìnhoxy hóa a xít béo nội bào, dẫnđến tăng năng lượng phát sinh từoxy hóa đường [47]

-Cải thiện tình trạng thiếu máucục bộ bằng cách ngăn chặn quátrình oxy hóa a xít béo nội bào,dẫn đến tăng năng lượng phát sinh

từ oxy hóa đường-Ngoài ra còn cải thiện các thông

số lipid huyết tương [47]

Chỉ định Điều trị dự phòng cơn đau thắtngực.[41] ngực, đặc biệt thích hợp cho bệnhĐiều trị dự phòng cơn đau thắt

nhân đau thắt ngực ổn định.[47]

Liều dùng

40-60mg/24h, tương ứng 2-3viên/ngày, chia làm 2-3 lần trong

các bữa ăn.[41]

Ngày 2 lần [42]

Dạng bào

chế

Thuốc uống giọtViên nén bao phimViên nén [42]

Viên bao phim dạngphóng thích chậm [42]

Hình ảnh

4 Thuốc chẹn -adrenergic

4.1 Đại cương thuốc chẹn -adrenergic (-Blocker)

4.1.1 Cơ chế tác dụng

- Các thuốc chẹn -adrenergic là những chất đối kháng theo cơ chế cạnh tranh đối vớicác Catecholamin Sự ức chế đặc hiệu này thông qua các thụ thể -adrenergic của hệthần kinh giao cảm

- Thuốc ức chế hoạt động của các thụ thể -adrenergic nằm trong màng tế bào, ví dụ tếbào sợi cơ tim hay sợi cơ lớp trung mạc tiểu động mạch Các thụ thể này đón nhậnnoradrenalin từ đầu mút các dây thần kinh giao cảm tiết ra để tạo nên hiệu quả cườnggiao cảm Các -Blocker có cấu trúc tương tự với noradrenalin, chiếm chỗ receptor màkhông gây ra kích thích Đó là sự ức chế theo cơ chế cạnh tranh [39]

4.1.2 Các phân nhóm

Dựa vào vị trí và cơ chế, thuốc -Blocker được chia làm 2 nhóm:

- Không chọn lọc (ức chế cả 1 và 2): propranolol, labetalol, sotalol, timolol, pindolol,alprenolol, oxprenolol…

- Chọn lọc trên 1: atenolol, acebutolol, metoprolol, practolol, betaxolol, esmolol…Các thuốc nói chung giống nhau về tác dụng, cơ chế tác dụng, chỉ khác về cường độtác dụng và một số đặc điểm riêng [55]

Một số đặc điểm tác dụng của các thuốc điển hình được tóm tắt như sau [55]

Tên thuốc - biệt dược Chọn lọc trên

1

Cường giao cảm nội tại Ổn định màng

4.2 Hoạt chất có dạng TDKD

4.2.1 Metoprolol

4.2.1.1 Chế phẩm quy ước

a Tính chất lý hóa

- Danh pháp metoprolol:

(2-hydroxy-3-(4-(2-methoxyethyl) phenoxy) propyl) (propan-2-yl)amine

- Công thức phân tử: C H NO

- M = 267,3639

- Có 2 dẫn xuất phổ biến là metoprolol succinat (Egilok) và metoprolol tatrat(Lopressor) [20]

b Dược động học

- Hấp thu: thuốc hấp thu tốt qua đường uống khoảng 95%

-Phân bố: Metoprolol ít liên kết với protein huyết tương, khoảng 11% Metoprolol tantrong lipid, chuyển hoá qua gan lần đầu nhiều nên sinh khả dụng thấp, khoảng 40%.Thuốc qua được hàng rào máu não, có thể gây tác dụng không mong muốn trên thầnkinh trung ương

- Chuyển hoá: qua gan

- Thải trừ: thời gian bán thải ngắn, 3-5 giờ Thải trừ nhiều qua mật

c Chỉ định - liều dùng

Chỉ định

- Tăng huyết áp

- Ðau thắt ngực, loạn nhịp tim

- Ðiều trị duy trì sau nhồi máu cơ tim

- Hồi hộp do bệnh tim chức năng, cường giáp

- Dự phòng đau nửa đầu

Liều dùng

Với chế phẩm viên nén Metoprolol succinat (Egilok), có các hàm lượng: 25, 50, 100mg

- Tăng huyết áp 50mg ngày 1 lần hay chia 2 lần, có thể tăng dần lên 100-200mg/ngày,tối đa 400mg/ngày

- Ðau thắt ngực, loạn nhịp tim 100-200mg/ngày chia 2 lần, có thể tăng lên400mg/ngày

- Ðiều trị duy trì sau nhồi máu cơ tim 200mg/ngày, chia 2 lần

- Hồi hộp do bệnh tim chức năng, cường giáp 100mg/ngày chia 2 lần, khi cần tăng lên400mg/ngày

- Nhịp tim nhanh trên thất: Liều khởi đầu: uống 100 mg/lần hoặc chia 2 liều Liều duytrì: 100 đến 450 mg/ngày [19]

4.2.1.2 Chế phẩm TDKD

a Betaloc Zok

- Hàm lượng 1 viên tác dụng kéo dài bao gồm: 23,75 mg, 47,5 mg, 95 mg hoặc 190

mg metoprolol succinate tương ứng với 25 mg, 50 mg, 100 mg hoặc 200 mgmetoprolol tartrate

- Betaloc Zok bào chế bằng cách đóng gói gồm những hạt riêng biệt và mỗi hạt chứa 1lượng metoprolol succinate Mỗi hạt được phủ một màng polymer, kiểm soát tốc độgiải phóng của thuốc Viên thuốc tan rã nhanh chóng khi tiếp xúc với dịch tiêu hóa.Các hạt này được phân tán trên một bề mặt lớn trong đường tiêu hóa Thuốc giải phóngliên tục trong 20 giờ không bị ảnh hưởng của pH môi trường [4]

Chỉ định - liều dùng:

- Cao huyết áp: 50-100 mg mỗi ngày một lần Ở những bệnh nhân không đáp ứng với

100 mg, có thể kết hợp với các thuốc hạ huyết áp, tốt nhất là thuốc lợi tiểu và thuốc đốikháng calci của các loại dihydropyridin, hoặc tăng liều

- Đau thắt ngực: 100-200 mg/lần/ngày Nếu cần có thể kết hợp với nitrat hoặc tăngliều/lần [4]

b Các biệt dược khác: Toprol XL

4.2.2 Propranolol

4.2.2.1 Chế phẩm quy ước

a Tính chất lý hóa

- Bột kết tinh màu trắng, không mùi, vị đắng Bền với nhiệt nhưng bị biến màu bởi ánhsáng

- Tan trong nước, ethanol, khó tan trong dung môi hữu cơ khác

b Dược động học

- Hấp thu: Propranolol được hấp thu gần hoàn toàn ở đường tiêu hóa Sau khi uống 30phút xuất hiện trong huyết tương, và sau 60 - 90 phút đạt nồng độ tối đa

- Phân bố: Propranolol được phân bố rộng rãi vào các mô trong cơ thể, kể cả phổi, gan,thận, tim Thuốc dễ dàng qua hàng rào máu - não, vào nhau thai và phân bố cả trongsữa mẹ Trên 90% propranolol liên kết với protein huyết tương

- Chuyển hóa: Ðược chuyển hóa gần hoàn toàn ở gan; có ít nhất 8 chất chuyển hóađược tìm thấy trong nước tiểu

- Thải trừ: Chỉ 1 - 4% liều dùng được thải qua phân dưới dạng không chuyển hóa vàdạng chuyển hóa Ở người bệnh suy thận nặng, có sự tăng đào thải bù trừ qua phân.[35]

c Chỉ định - liều dùng

Dạng chế phẩm quy ước: Viên nén: 10, 20, 40, 60, 80, 90 mg; dung dịch: 20 mg/5ml; 40 mg/5 ml; 80 mg/5 ml

- Tăng huyết áp: Liều dùng phải dựa trên đáp ứng của mỗi cá thể Khởi đầu: 20 - 40mg/lần, 2 lần/ngày, dùng một mình hoặc phối hợp với thuốc lợi tiểu Tăng dần liềucách nhau từ 3 - 7 ngày, cho đến khi huyết áp ổn định ở mức độ yêu cầu Liều thôngthường có hiệu quả: 160 - 480 mg hàng ngày Một số trường hợp phải yêu cầu tới 640mg/ngày Thời gian để đạt được đáp ứng hạ áp từ vài ngày tới vài tuần Liều duy trì là

120 - 240 mg/ngày Khi cần phối hợp với thuốc lợi tiểu thiazid, đầu tiên phải hiệuchỉnh liều riêng từng thuốc

- Ðau thắt ngực: Liều dùng mỗi ngày có thể 80 - 320 mg/ngày tùy theo cá thể, chia làm

2 hoặc 3, 4 lần trong ngày, với liều này có thể tăng khả năng hoạt động thể lực, giảmbiểu hiện thiếu máu cục bộ cơ tim trên điện tâm đồ Nếu cho ngừng điều trị, phải giảmliều từ từ trong vài tuần Nên phối hợp propranolol với nitroglycerin

- Loạn nhịp: 10 - 30 mg/lần, 3 - 4 lần/ngày, uống trước khi ăn và trước khi ngủ

- Nhồi máu cơ tim: Liều mỗi ngày 180 - 240 mg, chia làm nhiều lần Chưa rõ hiệu quả

và độ an toàn của liều cao hơn 240 mg để phòng tránh tử vong do tim Tuy nhiên choliều cao hơn có thể là cần thiết để điều trị có hiệu quả khi có bệnh kèm theo như đauthắt ngực hoặc tăng huyết áp

- Ðể phòng nhồi máu tái phát và đột tử do tim, sau cơn nhồi máu cơ tim cấp, cho uống

80 mg/lần, 2 lần/ngày, đôi khi cần đến 3 lần ngày [35]

4.2.2.2 Chế phẩm TDKD

Half-Inderal LA (nhà sản xuất: Astra Zeneca)

- Dạng bào chế: Viên nang, hàm lượng 80 mg

- Cao huyết áp: Liều ban dầu là 80 mg, mỗi ngày một lần, có thể sử dụng một mìnhhoặc thêm vào thuốc lợi tiểu Liều dùng có thể được tăng lên 120 mg mỗi ngày một lầnhoặc cao hơn cho đến khi kiểm soát huyết áp ở mức tối ưu Liều duy trì thông thường

5 Thuốc chẹn kênh Calci

5.1 Đại cương thuốc chẹn kênh calci (Calcium channel blocker - CCB)

5.1.1 Cơ chế tác dụng

Hầu hết cơ trơn đều phụ thuộc vào dòng Ca2+ xuyên màng tế bào để thực hiệnchức năng bình thường như co cơ, do đó tất cả CCB làm giãn cơ trơn, nhất là cơ trơnmạch máu Hoạt động của cơ tim phụ thuộc dòng Ca2+ Ức chế dòng Ca2+ ở pha 2 điệnthế hoạt động làm giảm co cơ tim và giảm dẫn truyền tim [48]

Hình: Vai trò sinh lý của calci trên tim mạch [52]

VOC: kênh hoạt động theo điện áp SR: lưới bào tươngVậy tác dụng của CCB góp phần điều trị đau thắt ngực gồm có:

- Giãn mạch vành nên tăng cung cấp oxi cho cơ tim

- Giãn mạch ngoại vi nên gây giảm hậu gánh và giảm co thắt cơ tim góp phần giảmtiêu thụ oxi của cơ tim Cơ chế này ưu thế hơn cơ chế tăng cung cấp oxi cho cơ tim.[48]

5.1.2 Các phân nhóm

Bảng tóm tắt một số đặc điểm và phân loại các thuốc CCB [52]

Nhóm hoá

học

Tác dụng đặc hiệu Thế hệ 1 Thế hệ 2 Thế hệ 3 Tác dụng phụ Nhận xét chung

Dihydropyridi

n

Độngmạch>tim

Nifedipin

FelodipinNicardipinNimodipinAmlodipinIsradipin

Lacidipin

Tác dụng phụ:

hạ HA nhanh, hồi hộp, phù mắt cá chân, bLock A-V

Chống chỉ

định: suy tim,

nhịp chậm xoang, block A-V

Thế hệ 1 là thuốc chẹn kênh calci ở màng tế bào và màng túi lưới nội bào

Thế hệ 2, 3 tác dụng như thế hệ 1 nhưng chọn lọc trên tế bào cơ trơn thành mạch hoặc tim hơn Tác dụng kéo dài hơn

Benzothiazepi

n

Độngmạch=ti

Phenyl alkyl

amin

Độngmạch<tim

Verapamil

GallopamidAnipamil