Tổng hợp một số dẫn chất thế của acid salicylicvà sơ bộ thăm dò tác dụng sinh học

Chúng ta cũng biết rằng phản ứng thế ái điện tử là phản ứng đặc tiling nhất của nhân thơm, lợi dụng tính chất này chúng tôi tiến thành điều chế một số dẫn xuất thế của acid salicylic như

MỤC LỤC

PHẦN I ĐẶT VẤN ĐỂ 1

PHẦN II TỔNG Q U A N 2

2.1 Sơ LƯỢC VỂ LỊCH s ử NGHIÊN c ứ u VÀ ÚNG DỤNG ACID SALICYLIC 2

2.2 ĐẠI CƯƠNG VỂ CẮC PHẢN ÚNG THẾ ÁI ĐIỆN TỬ 3

2.2.1 Lịch sử nghiên cứu phản ứng thế ái điện tử 3

2.2.2 Phản ứng thế ái điện tử (Electrophilic Substitution Reaction) 3

2.2.3 Phản ứng thế ái điện tử lưỡng phân tử 5^2 7

2.2.4 Các yếu lố liên quan tới phản ứng SE2 ỉ 1 PHẨN III THỤC NGHIỆM VÀ KẾT QUẢ 16

3.1 NGUYÊN LIỆU VẢ PHƯƠNG PHÁP THựC NGHIỆM 16

3.1.1 Phương pháp thực nghiệm 16

3.1.2 Hoá chất, dụng cụ, máy m óc 18

3.2 PHẢN ỨNG THẾ VẢO NHẢN BENZEN CỦA ACID SALICYLIC 18

3.2.1 Nguyên tắc 18

3.2.2 Các yếu tố ảnh hưởng tới phản ứng Ihế ái điện tử 19

3.3 TỔNG HỢP CÁC DẤN CHẤT THẾ CỦA ACID SALICYLIC 20

3.3.1 Tổng hợp acid 5 - nitro salicylic 20

3.3.2 Tổng hợp acid 3,5 - dicloro salicylic 21

3.3.3 Tổng hợp acid 5 - iodo salicylic 22

3.3.4 Tổng hợp acid 3,5 - dibromo salicylic : 24

3.3.5 Tổng hợp acid 5- sulfon salicylic và acid 5- natrisulfonat salicylic 25

3.3.6 Tổng hợp acid 5- azobenzen salicylic 27

3.4 KIỂM I RA CẨU TRIJC CỦA CẮC CHẤT TổNG HỢP ĐƯỢC 33

3.4.1 Tính chất vật lý .33

3.4.2 Sắc ký lớp mỏng (SK.LM) 34

3.4.3 Đo phổ hồng ngoại (IR ) 34

3.4.4 Đo phổ tử ngoại (ƯV) 35

3.4.5 Đo khối phổ (MS) và xác định cấu trúc 35

3.5 Sơ Bộ THĂM DÒ TÁC DỤNG SINH HỌC CỦA CÁC CHẤT TổNG HỢP Được 35

3.5.1 Nguyên tắc 35

3.5.2 Thực nghiệm : 35

3.6 NHẬN XÉT VÀ ĐẢNH GIÁ 39

PHẨN IV KẾT LUẬN VÀ ĐỀ XUẤT 42 TÀI LIỆU THAM KHẢO

PHẦN I: ĐẶT VÂN ĐỂ

Hiện nay, nhu cầu về thuốc phòng và chữa bệnh là rất lớn Bên cạnh đó do các thể bệnh càng đa dạng và tính chất bệnh ngày càng phức tạp nên việc nghiên cưú, lổng hợp để tìm ra các thuốc mới là rất cần thiết

Acid salicylic đã đưực đưa vào điều trị hạ sốt, giảm đau từ giữa thế kỷ XIX Do tính chất gây kích ứng da và niêm mạc của nó nên người la đã điều chế

ra các dẫn xuất và sử dụng các dẫn xuất này trong điều trị hạ sốt, giảm đau, kháng viêm Điển hình : aspirin (acid acetyl salicylic) ; natrisalicyỉat;salicylamid; muối calci của acelyl - salicylic (Kalmopyrin) Đây mới chỉ làcác dÃn xuất thế vào các nhóm chức (- OH - COOH) của acid salicylic Vây còn các dẫn xuất Ihế vào nhân thơm thì như thế nào?

Chúng ta cũng biết rằng phản ứng thế ái điện tử là phản ứng đặc tiling nhất của nhân thơm, lợi dụng tính chất này chúng tôi tiến thành điều chế một số dẫn xuất thế của acid salicylic như dẫn xuất thế halogen, nitro, sulfon, azo và sơ bộthăm dò khả năng kháng khuẩn, kháng nấm của chúng

Với định hướng nlnr vậy, trong điều kiện và thời gian cho phép, chúng lôi

đã tiến hành tổng hợp được 7 chất từ nguyên liệu ban đầu là acid salicylic Và thăm dò tác dụng sinh học của chúng

Hy vọng lằng các hợp chất mới này với tác dụng sinh học nhất định sẽđược nghiên cứu tiếp sâu hơn để có ứng dụng nào đấy trong y học

PIIẦN II: TỔNG QUAN

2.1 Sơ LƯỢC LỊCH s ử NGHIÊN c ứ u VẢ ÚNG DỤNG CỦA ACID SALICYLIC.

A dd salicylic lần đầu tiên được phân lập từ salix alba (cây liễu trắng) vào

năm 1838 Trong vỏ của cây này chứa một glycosid là salycin, khi thuỷ phân thì

thu được một alcolphenol là saligenin C6H4(OH)CH2OH Khi oxy hoá saligenin

thì thu được acid salicylic

o

salicylaldehyd

Sau đó vài năm thì acid salicylic được đưa vào sử dụngvà đến năm 1858 thì

Kolbe đã tổng hợp ra bằng con đường hoá học Ngày nay việc điều chế acid

salicylic được tiến hành bằng phản ứng Kolbe - Schmidt đi từ natri phenolat và

khí C 02 dưới áp suất và nhiệt độ cao Quá trình này có thể thấy rõ trong dãy

chống viêm Bản thân acid salicylic cũng có tác đụng kháng khuẩn nên đã được

sử dụng điều chế một số chế phẩm dùng ngoài Hiện nay có rất nhiều các thuốc

2

mà trong đỏ thành phần chính là dãn xuất của acid salicylic Điển hình là aspirin (xem thêm phần phụ lục) Chủ yếu các dẫn xuất thế này của acid salicyliclà các dãn xuất thế ở các nhóm chức phenol (- OH) và carboxyl (-COOH) trong phân tử acid salicylic.

Trong khuôn khổ khoá luận này, chúng tôi tiến hành lổng hợp các dẫn xuấl Ihế của acid salicylic vào các vị trí của nhân Ihơm trong phân tử acid salicylic Cơ chế phản ứng thế là cơ chế phản ứng thế ái điện tử

2.2 ĐẠI CƯƠNG VỂ CÁC PHẢN ÚNG THẾ ÁI ĐIỆN TỬ.

2.2.1 Lịch sử nghiên cứu phản ứng thế ái điện tử.[ 101

Lịch sử nghiên cứu phản ứng thế ái điện tử gắn liổn với việc tìm ra benzen

và các hợp chất ihơm Năm 1825 Michel Faraday (Anh) đã lách riêng một chấl

và đặt tên là benzen Năm 1834 Benzen được giới thiệu có thành phần là C,H với công thức phân lử là C6H6 Năm 1865 Kekule đã'tìm ra cấu trúc của benzen là cấu trúc vòng kín cổ 3 nối đôi xen kẽ và có cấu trúc chặt chẽ Sau đó các công trình cấu trúc của Kekule - Butlerop - Couper nửa sau thế kỷ XIX đã nghiên cứu

về các phản ứng cũng như ứng dụng của benzen và các hợp chất thơm, phát hiện phản ứng đặc trưng của ben zen là phản ứng thế ái điện tử

2.2.2 Phản ứng thế ái điện tử (Electrophilic Substitution Reaction).[2]Phản ứng thế ái điện lử xảy ra là do tác nhân mang điện tích dương tấncông vào các trung tâm có mật độ điện tử lớn

Có hai loại phản ứng thế ái điện tử:

* Phản ứng thế ái điện tử đơn phân lử Sp l

Phản ứng gồm hai giai đoạn, giai đoạn đầu tạo thành sản phẩm trung gian

là carbanion R (anion có nguyên tử c tích điện âm)

Thế ái điện lử Sgl, Sp2 thường xảy ra ở nguyên tử Carbon bão hoà, thí dụ như các phản ứng retroaldol hoá, decarboxyl hoá, phản ứng tạo haloform, thế halogen vào ceton Phản ứng SE1 ta chỉ nói qua, chủ yếu xem xét kỹ về phản ứng Sj;2 aromatic.

* Phản ứng thế ái điện tử lưỡng phân tử SE2 [2] [10]

- Phản ứng này xảy ra ở hợp chất thơm và đặc trưng cho các hợp chất thơm Ta sẽ xem xét kỹ về loại phản ứng này

- Trước hết phải tìm hiểu về cấu tao vòng benzen :

Phản ứng thế ái điện tử ở nhân thơm được nghiên cứu kỹ qua thực nghiệm với sự thế nào vào benzen

+ 111 ực nghiộm đã chứng minh benzen có cấu tạo vòng kín với 6 cacbon Sáu liôn kết c - c trong nhân có độ dài bằng nhau: 1,397A° giá trị này là trung gian liên kết đơn (1,54 A°) và liên kết đôi (1,32A°) '

+ Benzen có cấu tạo phẳng

+ Mỗi nguyên tử Carbon đều ở trạng thái lai hoá sp2 và lạo liên kết ơ với một nguyên tử hyđro Sáu điện tử p còn lại có trục vuông góc với mặt phẳng plìân tử Sự xen phủ các orbital p trong nhân thơm có thể biểu diễn:

Vòng tròn biểu thị hệ điện tử liên hợp Sự có mặl của mật độ điện tích âm cao ở hai phía của vòng phẳng tạo bởi các nguyên lử carbon là tính chất đặc biệt của phân tử benzen Nó dễ dàng bị tấn công bởi các cation E+ tức là các tác nhân

ái điện lử và benzen chịu phản ứng thế nhiều hơn phản ứng cộng hợp

- Cơ chế phản ứng thế ái điện tử ở hợp chất thơm

Như vậy, các tác nhân mang điện tích đương sẽ thế dễ dàng vào benzen phản ứng thế ái điện tử Sp xảy ra qua 2 bước:

4

Trong bước này, E+ sử dụng 2 điện tử 71 của hệ 6 điện tử thơm tạo liên kết

ơ ở một carbon của vòng Sự phá vỡ hệ thống điện tử 7t tạo phức ơ, carbon lai sp3 liên kết với E+, và 4 điện tử n còn lại phân bổ khắp 5 carbon kia có lai hoá sp2 Cấu trúc thơm bị phá vỡ, phức ơ là carbocation và không bền vững

Phức ơ được biểu diễn theo công thức dưới đây:

Phức ơ mất một protor^hệ thống các orbital Tí không định chỗ này được phục hồi và sản phẩm thế tạo thành có tính bền vững cao Vậy E thay thế cho một hydro của nhân benzen và hydro tách ra ở dạng proton.

Phức ơ không phải là giai đoạn chuyển tiếp, nó tồn tại rất ngắn ngủi Ý nghĩa của phức ơ là ở chỗ năng lượng được giải phóng đo tạo liên kết C-E có thể được sử đụng để phá vỡ liên kết đơn C-H, sự phá vỡ Hên kết này không kèm theo

sự tạo thành đồng thời liên kết C-E được thực hiện rất khó khăn

Sự tăng tính bền vững của phân tử khi chuyển từ phức ơ đến sản phẩm sẽ đền bù cho sự tiêu hao năng lượng cần thiết để bẻ gãy liên kết C-H khi loại H+ (trong trường hợp các hợp chất không thắng thế tương tự về mặt năng lượng do

sự tăng tính bền vững của sản phẩm thì phản ứng cộng hợp sẽ xảy ra Ví dụ phản ứng giữa alken và acid clohydric)

Điều này có nghĩa là phức ơ nằm trong vùng năng lượng giữa hai giai đoạn ciiuyển tiếp được biểu diễn qua biểu đồ hiệu thế năng lượng Năng lượng hoạt hoá của phản ứng tạo ra từ benzen E+ (Eact 1) được nhận thấy lớn hơn nhiều năng lượng hoạt hoá để đưa phức ơ đến sản phẩm (Eact 2)

Tiến trình phản ứng Tại điểm 1, liên kết giữa E+ và carbon của benzen chỉ tạo được ít và tại điểm 2 liên kết C-H sắp bị phá vỡ

6

Trong phản ứng nitro 1ioá,Eact 1 lớn hơn nhiều Eact 2 nlnrng trong phản ứng sulfon hoá thì Eact 1 xấp xỉ Eact 2.

2.2.3 Phản ứng thế ái điện tử lưỡng phân tử Sp2 [2] [5] [10] [14]

Cơ chê phản ứng:

+ HN0 3 + H 2 S0 4 50-60°C + H3()+ + HS0 4

\ *Bước 1: H - O - N 02 + HOSO^H H - o - N 02 + HSO,

H+

Bước 2: H - o - N 02 + H2S04 N 02+ + HS04~+ H30 +

HTrong bước 1, HN03 như là một bazo nhận một proton từ H2S04 là một acid mạnh, bước 2 tạo ion nitroni

Bước 3: lon nitroni tấn cồng orbital ĨI của benzen

N 0 2 Châm

4_J - :—►

Bước 4: Phức ơ mấl một proton tạo nitro benzen.

+ liso;

NO, + II 2 SO„

Phức ơ

Những aciđ mạnh khác (ví dụ HC104) cũng sẽ làm nhanh phản ứng nitro hoá Thực nghiệm đã khẳng định giả thiết này, HF và BF3 cũng là những chất xúc lác có hiệu quả

* Phản ứng Sulfon hoá:

Các chi tiết tinh vi của phản ứng sulíon hoá không được nghiên cứu đầy

đủ như phản ứng nitro hoá Hiện nay đang còn tranh luân là: ion bisulfoni +H S03 hay là phân tử S O 3 thực hiên lấn công ái điện tử? Phần lớn các dữ kiên hiên có chứng tỏ rằng trong điều kiện thường của sulfon hoá thì các phân tử SO3 được tạo ra trong phản ứng là tác nhân ái điện tử

nhanh

I is o r ——► + n2so4

8

Phản ứng sulfon hoá khác biệt với phản ứng nitro hoá ở 2 tính chất:

+ Phản ứng sulfon hoá là thuận nghịch

+ Phản ứng sulfon hoá bị chậm khi thay thế các nguyên tử hydro của vòng thơm bằng các đồng vị phóng xạ triti (3H) Sự tách proton từ phức ơ (được tạo giữa benzen và SO3) là giai đoạn xác định tốc độ sulfon hoá

* Phản ứng halogen hoá:

Halogen hoá chỉ tiến hành trong sự có mặt của chất xúc tác là các acid lewis như ZnCl2, FeBr3, A I C I 3 , FeCl3 các acid lewis này gây ra sự phân cực của phân tử halogen, làm tăng tính ái điện tử của nó Sau đó các phân tử bị phân cực này tấn công các điện tử 71 của vòng thơm nhờ phần mang điện tích dương

X là các halogen X=F, Cl, Br, I Tuy nhiên Flo tấn công cả các liên kết C-

c và thái biến hợp chất thơm Do đó ta không thể điều chế các dẫn xuất Flo xác định của các hợp chất thơm bằng Ho hoá trực tiếp Clo, Brom, Iod phản ứng rất chậm trong các dung môi không phân cực Do tác dụng của dung môi phân cực mạnh hoặc do xúc tác acid lewis mà halogen bị phân cực mạnh giúp cho phản

+ HX

ứng thế ái điện tử dễ đàng hơn Brom hoá lồ phản ứng rất dễ thực hiện trong

Trong bước I, acid Lewis tạo phức với Br2, trong bước 2 phức này như In E+

chuyển ion Br+ tấn công vào benzen, kết quả 2 bước tạo phức ơ và ion FeBr4, Bước 3:

phức ơ chuyển I proton cho FeBr4 , kết quả tạo bromo benzen, HBr, FeBi v

Bromo hoá nhân thơm cần acid Lewis, vậy còn bromo hoá alken thì sao,

có cần xúc tác không? cáu trả lời dựa vào điện tử n. Điện tử K của alken nằm tư

do vì vậy chúng có thể gây phân cực liên kết Br-Br nên có thể bẻ gẫy chúng

Các điện tử Tí của benzen ngược lại, cấu trúc chặt chẽ của các điện tử 7t

này không thể phân cực liên kết Br - Br nên không thể bẻ gãy chúng Nhcf acid

lewis phân cực và làm yếu liên kết Br - Br này khi tạo phức

* Phản ứng copul hoá (phản ứng ghép đôi tạo azoic)

- Trong phản ứng này cation aryldiazoni là tác nhân tấn công ái điện tử có hiệu lực:

C6H? - ìịỵ- N: <—► Cf)Hs - N = N:

10

Cation này là lác nhân ái điện tử yếu hơn so với N 0 2+ và nó chỉ tấn công

có hiệu quả những hợp cliất thơm có khả năng phản ứng cao như phenol amin Đưa các nhóm nhận điện tử vào vị trí ortho và para của cation này làm tăng điện tích đương trên nhóm diazo

Các cation diazoni chỉ tồn tại trong môi trường acid và kiềm yếu, do đó các phản ứng copul hoá chỉ có thể tiến hành trong các môi trường này Trị số pH tối ưu phụ thuộc vào các tính chất của hợp chất bị tấn công

2.2.4 Các yếu tố liên quan đến phản ứng Sg2 [14]

* Ảnh hưởng của các nhóm Ihế có sẵn

- Hiệu ứng cảm ứng của các nhóm thế (I): Nhóm cho điên lử (Alkyl ) làm tăng mật độ điện tử của vòng Ihơm Ngược lại những nhỏm húi điện iử (-NO-,) làm giảm mật độ điện lử của vòng thơm

- Hiệu ứng liên hợp của các nhóm Ihế (M)

Nhiều nhổm thế trong số các nhóm thế Ihường gặp chứa những cặp điện tử không phân chia ở trên nguyên tử liên kết trực tiếp với vòng thơm, do đó chúng

có thể tương tác với orbital n không định chỗ

Với các nhóm thế này, hiệu ứng liên hợp làm mật độ điện tử của vòng tăng lên Ảnh hưởng ngược lại có thể xảy ra khi ở nguyên tử có nhóm thế liên kết trực tiếp với vòng lại được nối với liên kết bội hoặc một nguyên lử có độ âm điện cao hơn, khi đó do liên hợp xuấl hiện tương tác giữa nguyên lử đó với orbital K

không định chỗ của vòng

O H ' i o n

- Hiệu ứng tổng cộng:

Xét trường hợp vòng thơm gắn với nhóm -N 02: Hiệu ứng cảm ứng và hiệu ứng liên hợp tác dụng cùng một hướng và tăng cường lẫn nhau Hiệu ứng tổng cộng là hiệu ứng nhận điện tử tổng cộng Ngược lại với trường hợp nhân thơm gắn với nhóm am in -NH2 thì hiệu ứng này tác dụng ngược chiều nhau

Bất kỳ nhóm nào ở vòng thơm có tác dụng như chất cho điện tử đều làm tăng tốc độ phản ứng thế và ngược lại

Halogen làm giảm khả năng thế tiếp theo nhưng vẫn hướng nhóm thế thứ

2 vào vị trí ortho và para vì thế vẫn xếp vào nhóm ĩ

- Nhóm loại 2: Là các nhóm gây khó khăn cho phản ứng thế tiếp theo và luôn hướng nhóm thế thứ 2 vào vị trí meta

Đặc điểm: là các nhóm hút điện tử, có liên kết bội ở nhóm thế Hay gặp (xếp theo thứ tự giảm dần khả năng phản ứng):

- Ý nghĩa của quy tắc: Nó giúp đoán trước hướng thế của phản ứng thế ái điện tử và nhờ đó chúng ta sẽ chọn được con đường đúng trong quá trình tổng hợp những chất mong muốn.

Tuy nhiên quy tắc này không đúng tuyệt đối vì trong thực tế ta thu được một hỗn hợp gồm 3 đồng phân:

- Thứ nhất: Nhóm mới sẽ được đưa vào vị trí 01 tho, meta, para đối với nhóm

có săn là phụ thuộc vào vị trí đó ứng với sự tạo thành dễ dàng nhất trạng thái chuyển tiếp Bởi vì trạng thái chuyển tiếp thường có điểm chung về mặt năng lượng với sản phẩm trung gian tương ứng là phức ơ Vì vậy những đặc điểm cấu tạo gây ra

sự bền vững của phức ơ sẽ làm bền vững trạng thái chuyển tiếp tương ứng

- Thứ hai: Một cách giải thích khác là dựa vào mật độ điện tử tại các vị trí

của vòng do nhóm thế 1 gây ra Ví dụ : Tại nitrobenzen, hiệu ứng của -N02 lên vòng benzen là - ĩ và - M Sự chuyển địch các điện tử n về phía nhổm thế gây cho vị trí meta có mật độ e cao hơn ở orfho và para, đo đó tác nhân ái điện tử dễ dàng tấn công vào vị trí meta hơn cả

Ngược lại CM,0- ảnh hưởng lên vị trí orpho và para, Ihm mội độ diện từ Ỉ1

dó cao hơn meta

* Ảnh hưởng của các điểu kiện tiến hành phản ứng [14]

Các điêu kiện phản ứng thế ái diện tử tiến hành có thể làm thay dổi một phân hay hoàn toàn định hướng của các nhóm thế

Ví dụ : Phenol trong môi trường kiềm thì nhóm -OH trở thành nhóm định hướng orlho, para mạnh hơn so với môt trường trung tính hay add, vì trong mỏi tnrờng kiềm sự thế khổng xảy ra ở phân tử phenol inh ở ion phenolat Khi dó hiệu ứng dược hướng về phía ngược lại ( so với chính phenol) và điêu quan trọng hơn là các điện tử của Iilióm thế có khả năng tương tác với Hệ thống các diện tử n

của vòng đo dó mật độ e của vòng Ihơm tang lên lõ lệt Trường hợp anilin (bì ngược lại, bình thựcmg anilin hướng nhóm thế 2 vào vị trí ortho nhưng ở môi trường acid mạnh nó trở thành dinh hướng meta do sự proton hoá nhóm nmino dñn đến tạo cnlion aiiili

* Tương quan của các đồng phân OI tho và para [í 4]

Thoạt tiên, ta mong lằng tương quan các nhóm thế định hướng orllio vặ para tò 67:33 vì có hai vị trí OI tho và vị trí para Thực ỉế không bao giờ nhir vậy thường thường hỗn hợp có hàtn lượng cao sản phẩm para, diều dó dược giải ỉliícli Nhóm thế có sẵn gAy trở ngại không gian vào cấc vị trí orlho à gẩn ctó, còn vị (rí pnra ở xa nên íl ảnli lurởng Tlụrc nghiệm xác nhạn nhóm thế có sẵn tli từ CH-,

14

đến Me3C làm giảm rõ rệt hàm lượng tương đối đồng phân 01 tho (từ 51%—> 12%)

và tăng tương ứng đồng phân para (từ 40 - 80%) Tăng kích thước tác nhân tấn công cũng cho kết quả tương tự

* Tranh chấp (cạnh tranh) giữa các nhóm thế [14]

Nếu vòng Benzen có mặt sẵn hai nhóm thế thì nhóm thế thứ ba sẽ đưa vào

vị trí nào? Có một qui tắc kinh nghiệm thuần tuý như sau: Trong trường hợp cạnh tranh giữa nhóm ortho - para và nhóm định hướng meta thì thường có thể coi như In nhóm không hoạt động

Trường hợp vòng thơm có hai nhóm thế định hướng ortho, para cạnh tranh nhau, thường thì những nhóm nào thực hiện ảnh hưởng của mình qua các cặp điện tử không phân chia là nhóm hoạt động mạnh hơn nhóm có ảnh hưởng do hiệu ứng cảm ứng hay siêu liên hợp

PIIẨN III: THỤC NGHIỆM VÀ KẾT QUẢ

3.1 NCĨUYÊN VẬT LIỆU VẢ PHƯƠNG PHÁP THỤC NGIỆM

3.1.1 Phương pháp llụrc nghiệm

* Nguyên lắc và sơ đổ phản ứng:

- Nguyên rác: Thực hiện phân ứng thế ai diện tử (Sp) vào nhan thơm cùa acid salicylic (acid 2- hydroxy benzoic) Cụ thể là thực hiện phản ứng'thế tiếp

(heo vào nlifln (liơm của acid salicylic đối với nhóm thế loại ĩ (nhóm phenol: -

OM) và nhóm Ihế loại II (nhóm Cnrboxyl-COOH)

- Các phản ứng lliế:

16

COOH COOỈỈ

(VII)

C 6 H 5 -N=N

* Điều kiện phản ứng

- Dung môi sử dụng là Ethanol khan nước hoặc acid acetic đặc

- Nhiệt độ của phản ứng duy trì bằng đun hồi lưu cách thuỷ có theo dõi bằng nhiệt kế

< 0 ;

- Chất xức tác phản ứng là xúc tác cho phản ứng thế ái điện lử (bột Fe, acid lewis )

- Theo dõi quá trình phản ứng, kết quả phản ứng bằng sắc ký lớp mỏng, hệ dung môi cleroform: methanol; ethylacetat: methanol với tỷ lệ thích hợp

- Bình cầu có 3 cổ, dung tích 250ml; bình cẩu 250ml, 100ml

- Máy khuấy từ Jenway 1000 có bộ phận cung cấp nhiệt

- Sinh hàn hồi lưu,

- Cốc đong có mỏ dung tích lOOml, 200m1

- Ông đong đung tích ÍOml, 100ml

- Bản mỏng Silicagel.'Kieselgel 60F254 (MERCK)

- Đèn soi sắc ký lớp mỏng: Vilber Lourmat bước sóng 254nm

- Máy đo nhiệt độ nóng chảy: GallenKamp

3.2 PHẢN ÚNG THỂ VẢO NHẢN BENZEN CỦA ACID SALICYLIC

3.2.1 Nguyên tắc:

Trên phân tử acid salicylic có 2 loại nhóm thế Nhóm thế loại I là nhóm phenol - OH và nhóm thế loại II là nhóm carboxyl (-COOH) Cả hai nhóm thê này hướng sự thế tiếp theo vào vị trí 3 và 5, chủ yếu là vị trí 5 (vị trí para so với nhóm -OH, và là vị trí mein so với nhóm -COOH)

18

3.2.2 Các yếu tố ảnh hưởng tới phản ứng Ihế của acid salicylic.

- Tác nhân tấn công E+

- Nhỏm thế có sẵn trên nhân thơm

- Tác nhân sulfonic hoá thông dụng nhất là acid sulfuric hoặc oleum với hàm lượng SO3 khác nhau, cả lưu huỳnh trioxid tự do lẫn cation HSO+3 đều được coi là tác nhân sulfonic hoá thực thụ Khi thực hiện phản ứng sulfonic hoá, hoạt

độ của các tác nhân sulfonic hoá phải được lựa chọn phù hợp với khả năng phản ứng của hợp chất thơm

* Ảnh hưởng của các nhóm thế trên nhân Ihơm

Theo Holleman, bản chất của các nhóm thế có sẵn trên nhân thơm sẽ ảnh hưởng đến khả năng thế liếp (dễ hay khó), vào vị trí thế tiếp theo

Ta xét cấu trúc của acid salicylic:

II - o - c =£%

44

Cấu trúc của acid salicylic có 2 loại nhóm thế:

+ Loại I: Nhóm phenol: -OH

+ Loại II: Nhóm carboxyl -COOH

- Nhóm thế loại I nhờ hiệu ứng đẩy điện tử (+M) làm mật độ điện từ trong nhản tăng lên (so với benzen) do đó làm cho phản ứng thế s,: đễ dàng Hơn và hướng nhóm thế thứ hai vào vị trí ortho hoặc para so với nhóm thế thứ I Ở đây xét ảnh hưởng của -OH phenol thì sự thế sẽ đễ đi vào vị trí 3,5

- Nhóm thế loại II nhờ hiệu ứng hút điện tử (-M) làm cho mật độ điện tử trong nhân giảm đi do đó làm cho phản ứng thế Sp tiếp theo sẽ khó hơn đồng thời

do sự dịch chuyển của điện tử K về phía nhóm thế mà các vị trí meta có mật độ điện tử cao, do đó sẽ hướng tác nhân ái điện tử vào vị trí 3,5