Tổng hợp một số dẫn chất thế của acid salicylicvà sơ bộ thăm dò tác dụng sinh học

B YT TRNG I HC Dc H NI * 1**!> !>* ằ* *4* r> ôr* rj> *1* 4^ "* * + * TNG HP MT S DAN CHT t h CA ACID SALICYLIC V S B THM Dề TC DNG SINH HC KHO LUN TT NGHIP Dc s I HC KHO 1995 - 2000 Ngi thc hin : Sinh viờn m Mai Hng Ngi hng cn : GS TS Trn Mnh Bỡnh Noi thc hin : B mụn Iloỏ Hu C Thi gian thc hỡt :1/3/2000 - 23/5 /2000 H NI, thỏng ntn 2000 LI CM N Hon thnh c lun ny theo ỳng thi gian qui nh, tụi xin by t lũng bit n sõu sc ti s hng dn trc tip ht sc tn tỡnh ca thy giỏo GS.TS Trn Mnh Bỡnh Tụi cng xin chõn thnh cm n s giỳp v mi ml ca cỏc thy cụ giỏo cựng cỏc cụ k thul viờn b mụn Hoỏ Hu C, thy giỏo - TS Ngc Thanh (Phũng nghiờn cu trung tõm) cụ giỏ - TS Chu Th Lc (T mụn vi nm - khỏng sinh), v cỏc b mụn, phũng ban v bn bố trng ó to iu kin cho tụi sut ớhi gian thc nghim cú c kt qu ca ngy hụm H Ni, ngy 20 thỏng nm 2000 Sinh viờn m Mai Hng MC LC PHN I T VN PHN II TNG Q U A N 2.1 S LC V LCH s NGHIấN c u V NG DNG ACID SALICYLIC 2.2 I CNG V CC PHN NG TH I IN T 2.2.1 Lch s nghiờn cu phn ng th ỏi in t 2.2.2 Phn ng th ỏi in t (Electrophilic Substitution Reaction) 2.2.3 Phn ng th ỏi in t lng phõn t 5^2 2.2.4 Cỏc yu l liờn quan ti phn ng SE2 PHN III THC NGHIM V KT QU 16 3.1 NGUYấN LIU V PHNG PHP THC NGHIM 16 3.1.1 Phng phỏp thc nghim .16 3.1.2 Hoỏ cht, dng c, mỏy m úc 18 3.2 PHN NG TH VO NHN BENZEN CA ACID SALICYLIC 18 3.2.1 Nguyờn tc 18 3.2.2 Cỏc yu t nh hng ti phn ng Ih ỏi in t 19 3.3 TNG HP CC DN CHT TH CA ACID SALICYLIC 20 3.3.1 Tng hp acid - nitro salicylic 20 3.3.2 Tng hp acid 3,5 - dicloro salicylic 21 3.3.3 Tng hp acid - iodo salicylic 22 3.3.4 Tng hp acid 3,5 - dibromo salicylic .: 24 3.3.5 Tng hp acid 5- sulfon salicylic v acid 5- natrisulfonatsalicylic 25 3.3.6 Tng hp acid 5- azobenzen salicylic 27 3.4 KIM I RA CU TRIJC CA CC CHT TN G HP C 33 3.4.1 3.4.2 3.4.3 3.4.4 3.4.5 Tớnh cht vt lý 33 Sc ký lp mng (SK.LM) 34 o ph hng ngoi (IR ) 34 o ph t ngoi ( V ) 35 o ph (MS) v xỏc nh cu trỳc .35 3.5 S B THM Dề TC DNG SINH HC CA CC CHT TNG HP c 35 3.5.1 Nguyờn tc 35 3.5.2 Thc nghim : 35 3.6 NHN XẫT V NH GI 39 PHN IV KT LUN V XUT .42 TI LIU THAM KHO PHN I: T VN Hin nay, nhu cu v thuc phũng v cha bnh l rt ln Bờn cnh ú cỏc th bnh cng a dng v tớnh cht bnh ngy cng phc nờn vic nghiờn cỳ, lng hp tỡm cỏc thuc mi l rt cn thit Acid salicylic ó c a vo iu tr h st, gim au t gia th k XIX Do tớnh cht gõy kớch ng da v niờm mc ca nú nờn ngi la ó iu ch cỏc dn xut v s dng cỏc dn xut ny iu tr h st, gim au, khỏng viờm in hỡnh : aspirin (acid acetyl salicylic) ; natrisalicyat; salicylamid; mui calci ca acelyl - salicylic (Kalmopyrin) õy mi ch l cỏc dn xut th vo cỏc nhúm chc (- OH - COOH) ca acid salicylic Võy cũn cỏc dn xut Ih vo nhõn thm thỡ nh th no? Chỳng ta cng bit rng phn ng th ỏi in t l phn ng c tiling nht ca nhõn thm, li dng tớnh cht ny chỳng tụi tin thnh iu ch mt s dn xut th ca acid salicylic nh dn xut th halogen, nitro, sulfon,azo v s b thm dũ kh nng khỏng khun, khỏng nm ca chỳng Vi nh hng nlnr vy, iu kin v thi gian cho phộp, chỳng lụi ó tin hnh tng hp c cht t nguyờn liu ban u l acid salicylic V thm dũ tỏc dng sinh hc ca chỳng Hy vng lng cỏc hp cht mi ny vi tỏc dng sinh hc nht nh s c nghiờn cu tip sõu hn cú ng dng no y y hc PIIN II: TNG QUAN 2.1 S LC LCH s NGHIấN c u V NG DNG CA ACID SALICYLIC A dd salicylic ln u tiờn c phõn lp t salix alba (cõy liu trng) vo nm 1838 Trong v ca cõy ny cha mt glycosid l salycin, thu phõn thỡ thu c mt alcolphenol l saligenin C6H4(OH)CH2OH Khi oxy hoỏ saligenin thỡ thu c acid salicylic CH2OH c o o ii cho O il [Ol J )I [O] _o h o salicylaldehyd Sau ú vi nm thỡ acid salicylic c a vo s dngv n nm 1858 thỡ Kolbe ó tng hp bng ng hoỏ hc Ngy vic iu ch acid salicylic c tin hnh bng phn ng Kolbe - Schmidt i t natri phenolat v khớ C di ỏp sut v nhit cao Quỏ trỡnh ny cú th thy rừ dóy phn ớrng sau: ,OII -ONa + NaOH + h 2o 011 I25c + h 2s o 6-7 atm - COONa COOH T acid salicylic ngi ta ó iu ch mt s dn xut v ó c a vo s dng cú hiu qu iu tr vi cỏc tỏc dng nh : h st, gim au, chng viờm Bn thõn acid salicylic cng cú tỏc ng khỏng khun nờn ó c s dng iu ch mt s ch phm dựng ngoi Hin cú rt nhiu cỏc thuc m thnh phn chớnh l dón xut ca acid salicylic in hỡnh l aspirin (xem thờm phn ph lc) Ch yu cỏc dn xut th ny ca acid salicylicl cỏc dón xut th cỏc nhúm chc phenol (- OH) v carboxyl (-COOH) phõn t acid salicylic Trong khuụn kh khoỏ lun ny, chỳng tụi tin hnh lng hp cỏc dn xul Ih ca acid salicylic vo cỏc v trớ ca nhõn Ihm phõn t acid salicylic C ch phn ng th l c ch phn ng th ỏi in t 2.2 I CNG V CC PHN NG TH I IN T 2.2.1 Lch s nghiờn cu phn ng th ỏi in t.[ 101 Lch s nghiờn cu phn ng th ỏi in t gn lin vi vic tỡm benzen v cỏc hp cht ihm Nm 1825 Michel Faraday (Anh) ó lỏch riờng mt chl v t tờn l benzen Nm 1834 Benzen c gii thiu cú thnh phn l C,H vi cụng thc phõn l l C6H6 Nm 1865 Kekule ó'tỡm cu trỳc ca benzen l cu trỳc vũng kớn c ni ụi xen k v cú cu trỳc cht ch Sau ú cỏc cụng trỡnh cu trỳc ca Kekule - Butlerop - Couper na sau th k XIX ó nghiờn cu v cỏc phn ng cng nh ng dng ca benzen v cỏc hp cht thm, phỏt hin phn ng c trng ca ben zen l phn ng th ỏi in t 2.2.2 Phn ng th ỏi in t (Electrophilic Substitution Reaction).[2] Phn ng th ỏi in l xy l tỏc nhõn mang in tớch dng tn cụng vo cỏc trung tõm cú mt in t ln Cú hai loi phn ng th ỏi in t: * Phn ng th ỏi in t n phõn l Sp l Phn ng gm hai giai on, giai on u to thnh sn phm trung gian l carbanion R (anion cú nguyờn t c tớch in õm) Chm R-X R-+ X + X Giai on hai l tỏc nhõn ỏi in t nhanh chúng phn ng vi carbanion to thnh sn phm phn ng: R + x+ i R- E Th ỏi in l Sgl, Sp2 thng xy nguyờn t Carbon bóo ho, thớ d nh cỏc phn ng retroaldol hoỏ, decarboxyl hoỏ, phn ng to haloform, th halogen vo ceton Phn ng SE1 ta ch núi qua, ch yu xem xột k v phn ng Sj;2 aromatic * Phn ng th ỏi in t lng phõn t SE2 [2] [10] - Phn ng ny xy hp cht thm v c trng cho cỏc hp cht thm Ta s xem xột k v loi phn ng ny - Trc ht phi tỡm hiu v cu tao vũng benzen : Phn ng th ỏi in t nhõn thm c nghiờn cu k qua thc nghim vi s th no vo benzen + 111c nghim ó chng minh benzen cú cu to vũng kớn vi cacbon Sỏu liụn kt c - c nhõn cú di bng nhau: 1,397A giỏ tr ny l trung gian liờn kt n (1,54 A) v liờn kt ụi (1,32A) ' + Benzen cú cu to phng + Mi nguyờn t Carbon u trng thỏi lai hoỏ sp2 v lo liờn kt vi mt nguyờn t hyro Sỏu in t p cũn li cú trc vuụng gúc vi mt phng plỡõn t S xen ph cỏc orbital p nhõn thm cú th biu din: Vũng trũn biu th h in t liờn hp S cú ml ca mt in tớch õm cao hai phớa ca vũng phng to bi cỏc nguyờn l carbon l tớnh cht c bit ca phõn t benzen Nú d dng b tn cụng bi cỏc cation E+tc l cỏc tỏc nhõn ỏi in l v benzen chu phn ng th nhiu hn phn ng cng hp - C ch phn ng th ỏi in t hp cht thm Nh vy, cỏc tỏc nhõn mang in tớch ng s th d dng vo benzen phn ng th ỏi in t Sp xy qua bc: E+ -H + + E+ 's- -è* nhanh Phớrc + Bc 1: E+ A +E+ V Phc Trong bc ny, E+ s dng in t 71 ca h in t thm to liờn kt mt carbon ca vũng S phỏ v h thng in t 7t to phc , carbon lai sp3 liờn kt vi E+, v in t n cũn li phõn b khp carbon cú lai hoỏ sp2 Cu trỳc thm b phỏ v, phc l carbocation v khụng bn vng Phc c biu din theo cụng thc di õy: â A A V â â H H H Phc Bc 2: + H+ H E Phc mt mt protor^h thng cỏc orbital Tớ khụng nh ch ny c phc hi v sn phm th to thnh cú tớnh bn vng cao Vy E thay th cho mt hydro ca nhõn benzen v hydro tỏch dng proton Phc khụng phi l giai on chuyn tip, nú tn ti rt ngn ngi í ngha ca phc l ch nng lng c gii phúng o to liờn kt C-E cú th c s ng phỏ v liờn kt n C-H, s phỏ v Hờn kt ny khụng kốm theo s to thnh ng thi liờn kt C-E c thc hin rt khú khn S tng tớnh bn vng ca phõn t chuyn t phc n sn phm s n bự cho s tiờu hao nng lng cn thit b góy liờn kt C-H loi H+ (trong trng hp cỏc hp cht khụng thng th tng t v mt nng lng s tng tớnh bn vng ca sn phm thỡ phn ng cng hp s xy Vớ d phn ng gia alken v acid clohydric) iu ny cú ngha l phc nm vựng nng lng gia hai giai on ciiuyn tip c biu din qua biu hiu th nng lng Nng lng hot hoỏ ca phn ng to t benzen E+ (Eact 1) c nhn thy ln hn nhiu nng lng hot hoỏ a phc n sn phm (Eact 2) Tin trỡnh phn ng Ti im 1, liờn kt gia E+ v carbon ca benzen ch to c ớt v ti im liờn kt C-H sp b phỏ v Trong phn ng nitro 1ioỏ,Eact ln hn nhiu Eact nlnrng phn ng sulfon hoỏ thỡ Eact xp x Eact 2.2.3 Phn ng th ỏi in t lng phõn t Sp2 [2] [5] [10] [14] * Phn ng nitro hoỏ Nitro hoỏ l mt nhng phn ng h thng thm c nghiờn cu rng rói nht Phn ng ny cú th lm sỏng t chi tit c ch ca phn ng th ỏi in t Tin hnh nitro hoỏ bng hn hp H2S v H N 03 gi l hn hp nitro hoỏ Ta cú th gii thớch s cú mt ca H2S nh sau: H N + 2H2S H3 + 2HS04~~ + +N ion nitroni S cú mt ca N 2+ dung dch ny hin ó c xỏc nh bng phng phỏp quang ph N 2+ c to thnh t H N tr thnh nh l mt tỏc nhõn ỏi in tr cú hiu lc C chờ phn ng: + H N + H2S 50-60C + H3()+ + H S0 \ Bc 1: H - O - N + HOSO^H * H - o - N + HSO, H + Bc 2: H - o - N + H2S 04 N 2+ + H S04~+ H30 + H Trong bc 1, H N 03 nh l mt bazo nhn mt proton t H2S 04 l mt acid mnh, bc to ion nitroni Bc 3: lon nitroni tn cng orbital I ca benzen N 02 4_J Chõm - : Phc - Cỏc dn cht th tng hp c u l nhng cht rn kt tinh khụng mu hoc vng nht ti vng sm, tan tt ethanol, methanol, DMF, aceton ớt tan nc lnh, benzen 3.6.2 Tỏc dng sinh hc: * Tỏc dng khỏng khun: - Cỏc dn cht th tng hp c tỏc dng ớt hay khụng cú tỏc dng trờn cỏc chng vi khun G(-) Cỏc vi khun Gr(-) thng l cỏc vi khun hay gõy bnh v cỏc thuc khỏng khun khú tỏc dng Vi chng vi khun Gr(-) Shigella ớlexnerri v Proteus mirabilis, cỏc cht trờn cú tỏc dng song yu (vi nng 4mg/ml nhng ng kớnh vũng vụ khun nh) - Vi cỏc vi khun Gr(+), cỏc cht cho tỏc ng tt hn Hu ht cỏc cht tng hp c cú tỏc ng tt trờn chng Bacillus subtilis v Staphylococcus aureus + Acid 5- azobenzen salicylic cú tỏc dng tt trờn c chng Gr(+) + Cỏc dón cht th u cho tỏc dng trờn Bacillus subtilis v Sarcina lutea yu (ng kớnh vũng vụ khun nh) + Vi chng Staphylococcus atireus cỏc n cht th cú tỏc dng tt ú l: dn cht thờ Clo, Iod, Brom v Azobenzen Trong ú (ln cht azobenzen cú tỏc dng c ch mnh nht (ng kớnh vũng vụ kluin ln) + Cỏc cht th tng hp c cng cú tỏc dng trờn Bacillus pumilus v Bacillus cereus nhimg cũn tỏc dng yu (ng kớnh vũng vụ khun nh) + Kh nng khỏng khun ca cỏc cht tng hp c núi chung l mnh hn kh nng khỏng khun ca aci salicylic * Tỏc ng khỏng nm: + Cỏc dn cht th tng hp c u cho tỏc dng khỏng nm tt trờn nm gy bnh Canida albicans (tr cht II v VII) Kh nng ny tng hn so vi cht ban u l acid salicylic + Riờng cht I, VII khụng cú tỏc dng trờn nm Candida albicans 40 + Cht VI (dn cht azobenzen) cú tỏc dng c ch mnh nht (vũng vụ khun cú ng kớnh rừ rt) * T kt qu thc nghim thu c cú th s b nhn xột mi liờn quan gia cu trỳc hoỏ hc v tỏc ng khỏng khun, khỏng nm: + S cú mt ca nhúm nitro phõn t acid salicylic khụng lm tng tỏc dng khỏng khun, lm gim kh nng khỏng nm + Vic gn nhúm halogen (-C1, -Br, -I) vo nhõn thm lm tng kh nng khỏng khun, khỏng nm rừ rt Trong ú Iod trờn nhõn thm lm tng kh nng khỏng nrn nht so vi cht ban u + Nhúm th sulfonic (-SO?H) lm gim kh nng khỏng nm v tỏc dng khỏng nm kộm hn + Nhúm th azobenzen (C6H5-N=N-) m tụng ph khỏng khun Gr(+) v tỏc dng khỏng khun, khỏng nm tng lờn rừ rt * Tuy nhiờn tt c nhng nhn xột trờn õy mi ch l thm dũ s b Chỳng tụi ch tin hnh th ln nng khỏc nhau, a kt lun chớnh xỏc cn phi lp li cỏc th nghim nhiu ln hn v mang tớnh cht nh lng Song vỡ iu kin thi gian khụng cho phộp nờn chỳng tụi mi thc hin c mc nh tớnh Hy vng rng, vic nghiờn cu tng hp v xỏc nh tỏc dng sinh hc ca cỏc dn cht th ca acid alicylic s c tip tc v mc nghiờn cu chuyờn sõu hn 41 PHN IV: KT LUN V XUT - Qua kt qu thc nghim ó trỡnh by, chỳng tụi rỳt mt s kt lun sau: i t acid salicylic (nguyờn liu sn cú) chỳng tụi ó c tng hp c dn cht th trờn nhõn thm Cỏc dn cht th tng hp c cng cú mt s cht ó c cp cỏc ti liu (cú ghi phn ph lc) Tt c cỏc cht tng hp c u c xỏc nh tinh khit bng SKLM, o nhit núng chy, xỏc nh cu trỳc hoỏ hc bng phõn tớch ph V, IR, MS Kờt qu thu c cho thy cỏc cht tng hp c cú cu trỳc ỳng nh d kin ban u Chỳng tụi ó tin hnh th s b tỏc dng sinh hc ca cỏc cht tng hp c trờn 10 chng vi khun v chng nm Kt qu cho thy 4- Cỏc cht tng hp c cú tỏc dng tt trờn cỏc chng Gr(+): Bacillus subtilis, Staphylococcus aureus Cỏc chng Gr(+) cũn li cú tỏc dng, nhng khụng mnh hn acid salicylic + Trờn chng Gr(-) cỏc cht tng hp c cú tỏc dng nhng tỏc dng khụng mnh hn ỏcid salicylic Trờn chng: Shigella flexneri, Proteus mirabilis, cỏc chng Gr(-) khỏc khụng cú tỏc dng + Cỏc dn cht th halogen, azobenzen cú tỏc ng tt trờn nm Candida albicans v mnh hn tỏc ng ca aci salicylic Cỏc cht cũn li khụng cú tỏc dng trờn nm Candida albicans Qua quỏ trỡnh thc hin khoỏ lun tt nghip, chỳng tụi ó thu nhn c mt s kin thc v phng phỏp tng hp hu c, xỏc nh cu trỳc hu c tng hp c Bc u lm quen vúi nghiờn cu khoa hc, tụi rỳt bi hc ú l tớnh kiờn trỡ, cn thn, trung thc v sỏng to - xut: Trong iu kin cho phộp chỳng tụi mong mun c nghiờn cu tip cỏc dn xut th khỏc ca acid salicylic vi cỏc nhúm chc khỏc gn trờn nhõn thm v thm dũ tỏc ng sinh hc Qua ú giỳp cho vic tỡm nhng chỏt mi cú tỏc ng khỏng khun, khỏng nm mnh hn cú ý ngha vic iu tr lõm sng 42 TI LIU THAM KHO 10 11 12 13 Dc in Vit Nam II, III Nh xut bn Y hc - H Ni 1994 Hoỏ hc lru c 1,11 Nh xut bn Y hc 1985 Hoỏ hc hu c II Trng i hc Dc H Ni - B mụn Hoỏ hu c (trang 43-45) H Ni 1990 Hong Minh Chõu Tng quan v cỏc phn ng th ỏi in t hp cht thm v mt s ng dng tng hp Hoỏ dc Lun tt nghip Dc s i hc - 1996 (trang 5-23) Phan Tng Sn, Lờ ng Doanh Thc hnh hoỏ hc hu c II, (trang 296-311 ) Nh xut bn khoa hc v k thut H Ni - 1997 V Th Tri Tỳc Lý thuyt in t hoỏ hru c, I, II Nh xut bn i hc v Trung hc chuyờn nghip - H Ni 1975 British pharmacopoeia 1998 vol II Appendix TA A83 Dictionary of Organic Compounds, vol 1, vol 2, vol p 245-246; 339-340; 530; 612 The Merck Index - USA 1996 Twelfth edition Merck Research laboratories, (p.513; 539; 1533) Morrison and Boyd Organic chemistry New York University 1987 Sylverstein, Hassler and Morrel Spectrometric indentification of organic compounds John Wiley & sons - New York, 1981 Grignard V Traitộ de chimie organique Tome XIII 1948 M Mioque; c Coinbet Farnoux et H Moskowitz Abrộgộ de chimie organique - Tome I Masson - Paris - New York - 1986 14 o ^ r u iH s ypr MSOPAợỹPHbùE PA50JbĂ no OPrAtmECKoiù x m m \Al\ớ\m\CTbO(f òblC U lA m K O m MOCkM ẽV *np ] ~ J i) I acid salicylic II acid 5- nit.ro salicylic III acid 3, 5- dicloro salicylic IV acid 5- iodo salicylic Khỏng khun trờn chng Bacillus subtilis ATCC 6633 nng l60.g/khoanhgiy(4mg/ml) V acid 3, 5dibromo salicylic VI acid 5- azobenzen salicylic VII acid 5- natri sulfonat salicylic Kh nng khỏng khun trờn chng Staphylococcus aureus ATCC 12228 nng 100|ug/l thch (2mg/ml) Kh nng khỏng nm Candida albicans ATCC 10231 ca acid salicylic v cỏc dn cht th ca acid salicylic nng 160g/khoanh giy ABS ABS ABS 1.20400 2.19769 3.15816 NM NM NM 303.333 234.444 1 1 0.0001 sbu lV prZ0BB 00.00 ABS _ Basel ine _OFF Page NM DISPLAY DATA ,ỹa j -, j - , - r - , - - ! - ! j - ! ! 200.00 240.00 280.00 320.00 360.00 400.00 ADS _ : 0.0000 -> 4.0000 NM : 200.00 -> 400.00 Baseline Erase Uieu Be-scale Zoom 3153535 Label More Use the graphics cursor, track, slope ABS ABS ABS 1.09913 1.73870 1.62254 ETI? NM NM NM 306.667 220.000 203.333 IT M Huong-HZ/EtOH Gaili 92 ABS _Basel ine _ OFF SBW Page 20 Apr 2000 Còfl fJfl 2.0 J O U M ỹ _NI1 DISPLAY DATA 2.0000 0000 - 0.0000200.00 300.00 400.00 500.00 ABS : 0.0000 -> 2.5000 I!*1 :200.00->500.00 Baseline Erase Uieu Be-scale Zoom ISTB3W Label More Use the graphics cursor, track, slope _ ABS ABS ABS 0.87212 1.51338 19653 NM NM NM 318.889 230.000 217.778 n p r h Huong-H3/EtOH L J Gain 105 ABS _Basel ine _ OFF SBW Page 1t1L 2.0 _ 20 Apr 2000>fn n n n a M t J M M NM J0BS : 0.0000 -> 3.5000 HH : 200.00 -> 400.00 Basel ine Erase Vieu Be-scale Zoom ISffTffW Label More Use the graphics cursor, track, slope ABS ABS ABS 0.38669 1.32080 3.36500 CMI MQ MC l1i ioy-1 200.00 ~ ~ i NM NM NM 316.667 233.333 216.667 H Huong-H4/EtOH Gain 105 SBU 2.0 t 20 Apr 2000/ i n n n n I M M M M I-r -240.00 280.00 320.00 360.00 400.00 _ABS : 0.0000 -> 4.5000 iff1 :200.00->400.00 Baseline Erase Uieu Be-sca le o o n IwiW T ti Label More Use the graphics cursor, track, slope _ _ ABS ABS - 0.31278 2.19599 0.0002 ABS NM NM 320.000 213.333 M Iluting-115/E tOII Gain 105 Basel ine OFF SBU Page 20 Apr 2000 _ 400.00 _NM DISPLAY D m A 3.0000 0000 A / 1.0000 0.0000 20B 00 240.00 280.00 ABS 0.0000 -> 3.0000 Baseline Erase Uieu Re-scale Z oom Use the graphics cursor, track, slope ABS, ABS ABS 0.69647 1.87741 3.33035 r; J L b NM NM NM 320.00 hh auHui Label 360.00 200.00 -> More ' 400.00 400.00 305.556 234.444 215.556 M Huong-H6/EtOH Gain 105 SBU 20 Apr 2000 2.0 /inn n n lOtJ OfJ ABS : 0.0000 -> 4.0000 MM : 200.00 -> 400.00 Baseline Erase Uieu Re-scale Z o o m LabelMore Use the graphics cursor, track, slope _ ABS ABS ABS 0.16847 0.44926 2.21028 NM NM NM 304.444 234.444 210.000 1m iD Jr L_ E J; M Huong-H7/EtUH Z0 Apr Z000 ilfl Ga in 105 SBW tI O O tJD ABS , _ Base.Line OFF _ Page _ A f i n DISPLAY DATA _ABS : 0.0000 -> 2.5000 MM : 200.00 -> 400 RR Baseline Erase Uieu Be-scale Z oom Labe More Use the graphics cursor, track, slope 0.85784 0.41167 0.72165 1.59271 NM NM NM NM 355.556 256.667 224.444 203.333 v 9E-5 ằ ""'T sou 17* 2000 Basel ine _ OFF Page 650.00 _ Nil _ : 0.0000 -> 2.0000 i?,t1 : 200.00 -> 650.00 ne Erase Uieu Be-scale Zoom Label More e graphics cursor, track, s l o p e _ nnnur t o.k table 0,0 Upper : 108 Lower : No Civi -.T Ho C-Fl 1 3066,0 34,9 1674.0 1580.0 39 a5 1513.0 ? 1446,0 25,7 1338.0 10 1193.0 21.9 11 1146.0 13 1070.0 45, 14 895.0 16 787.0 48.7 17 748.0 -rcr ~r 19 696 20 636.0 465.0 Depth i No 16.4 mZ 14.9 34.6 12 47,4 15 47,7 13 47.5 21 y'.J Ct')~l 1622.0 1477.0 1236.0 1118.0 853,0 720 a0 16s ô1 ;T ji r T=: ~ is-2 37, 49 q c: 64,1 0.3 i80 Vi 4698 3588 3888 2-388 2888 588 1888 588 480 Peak t a b l e U p p e r N o s 0 C r t - t L o w e r T N o , : Q e ằ C- ivl D e p t h ;T - **? 9 2 2 o $ , ằ M o T C.M - T 6 6 o e 1 7 S 1 , 8 5 6 1 "7 x > OX) t i CiV1 Peak table Upper 106.0 Lowe r No cN-1 *:T No 3508.0 17.3 1434.0 35,2 1076.0 32,9 10 794.0 47.7 11 13 594.0 17,5 14 : 0.0 CM-1 1671.0 1225.0 1033.0 716*0 528.0 MEMORV Depth : 7,0 No, Cl'*'i T 1608-0 18,2 13.2 1163.0 14.4 833.0 22.3 12 644.0 ^*3,2 1,5 452.0 XT *;T .T 31.0 13,0 40.9 35.7 45 S 190 180 170 LO v 160 rH 150 cr> *3' 140 1I a LO o cr> rH 130 ro r-H 04 M Q I 120 (T> a -H g 1-0 V I 00 co w < O rH 100 en r- .0 70 > O< *H ô I ệ M 1I -M O G / ro VÊ> rd to vo 60 10 04 5 H a e I (D a ^ Ê LO Eh tH o en LO ỹ en 00 LO 50 Q5 ^ tr> o cr> id -H T H u rti ỹ *H , (TJ ô l CTi 00 CQ w ỹ > cr> CM u CM Pn > rd 0 J\ ta a s ( LO o r r(d a o cu rH s G rH a> 4-> a O o T) 0) ^ CM - 260 CM- o ^ 240 LO - Ê0CM CM C\J 180 rcr> P li CM r- a H ệ cr> t-O 00 140 120 a ) I 03 ) o CNJ 5Q o / M M H 4J JQ o COH s o S TJ w 03 11 OQ in rw o >1 cr> VCM o CM tr> r 00 n CNJ > w g cLrT ) o r03 a o Oj ô1 * * ** * CD M -M ò a c o Q 'S u T3 a3 ợz; ệ 4J M p a) M ẻZ 05 r-i u ằ1 a) M 4J U H r1 a) & ) B ) rtf a o a fO-H r- o H ) ^ > r- tớ 100 LO C\J C\J (ỹ a id ! _ O r r , ằ.T.1 o o o r- o o oO K r- r.1 1 ' -r T- 1 ? f - T, f r o o o o o o o o o o o o in 00 CNJ J ễ) o o tH 20 HOW 00 00 o m /z > o f< Q o j=! tn rH c CT> ( -r-i 160 M Q I 4J 0) tr o CnJ 200 Q t-1 CTằ tH Pm M Q I 220 C\1 o : CN [...]... salicylic - Tác nhân tấn công E+ - Nhỏm thế có sẵn trên nhân thơm * Tác nhân tấn cồng - Các halogen như clo, brom, iođ: đây là các tác nhân ái điện tử rất dễ tấn công vào nhân thơm khi có xúc tác acid lewis - Ion nilroni +N 0 2 là tác nhân tấn cổng của phản ứng nitro hoá nhân thơm Tác dụng nitro hoá của một hỗn hợp acid nitric và acid sulfuric mạnh hơn tác dụng của mộl mình acid nitric - Tác nhân sulfonic... hoá thông dụng nhất là acid sulfuric hoặc oleum với hàm lượng SO3 khác nhau, cả lưu huỳnh trioxid tự do lẫn cation HSO+3 đều được coi là tác nhân sulfonic hoá thực thụ Khi thực hiện phản ứng sulfonic hoá, hoạt độ của các tác nhân sulfonic hoá phải được lựa chọn phù hợp với khả năng phản ứng của hợp chất thơm * Ảnh hưởng của các nhóm thế trên nhân Ihơm Theo Holleman, bản chất của các nhóm thế có sẵn... Phức K 3.3 TỔNG HỢP CÁC DAN Sản phẩm thế 1 lần Sản phẩm thế 2 lần c h ấ t t h ế c ủ a a c id s a l i c y l i c 3.3.1 1’ổng hợp (lẫn chất thế acid 5 - nỉtro salicylic o 2n c 7h 6o 3 c 7h 5n o 5 M=138,12 M=183 - Tiến hành trong tủ hốt s - Lượng hoá chất: Acid salicylic 2,8(g) 0,02mol Acid nitric đặc 20 - Tiến hành: 4- Trong một bình cầu đung tích 250ml, hoà tan 2,8g acid salicylic vào 15ml acid nitric... 296 M+2 298 M+4 (Tính the 0 đồ ng vị nhẹ COOH của bron1, tỷ lệ cường Br độ của c:ác đ Inh trên: Phân tử có 2 nguyên tử Bi M+2 M M+4 45 [COOH]+ 32 Nhóm carboxyl: - c o o n 3.4 KIỂM TRA CẢU TRÚC CÁC CHẤT TổNG HỢP Được 4.3.1 Tính chất vật lý: - Trạng thái, màu sắc: Các dẫn chất thế của acid salicylic tổng hợp được đều ở dạng rắn kết tinh, tinh thể hình kim hoặc bột mịn có màu trắng hoặc vàng nhạt đến màu... tử của vòng tăng lên Ảnh hưởng ngược lại có thể xảy ra khi ở nguyên tử có nhóm thế liên kết trực tiếp với vòng lại được nối với liên kết bội hoặc một nguyên lử có độ âm điện cao hơn, khi đó do liên hợp xuấl hiện tương tác giữa nguyên lử đó với orbital K không định chỗ của vòng 11 - Hiệu ứng tổng cộng: Xét trường hợp vòng thơm gắn với nhóm -N 02: Hiệu ứng cảm ứng và hiệu ứng liên hợp tác dụng cùng một. .. Hiệu ứng tổng cộng là hiệu ứng nhận điện tử tổng cộng Ngược lại với trường hợp nhân thơm gắn với nhóm am in -NH2 thì hiệu ứng này tác dụng ngược chiều nhau Bất kỳ nhóm nào ở vòng thơm có tác dụng như chất cho điện tử đều làm tăng tốc độ phản ứng thế và ngược lại * Quy tắc Holleman [2] Holleman là người đầu tiến phát hiện ra ảnh hưởng của nhóm thế có sẵn trong nhân thơm đối với các phản ứng thế tiếp... phản ứng 'thế tiếp (heo vào nlifln (liơm của acid salicylic đối với nhóm thế loại ĩ (nhóm phenol: OM) và nhóm Ihế loại II (nhóm Cnrboxyl-COOH) Sơ đổ phản ứng: coot Ị COOIÍ c ợ ó ti + E4 tlkl" Dỉin cliíít thế 2 lítn Acid Salicylic Dãn cliíít thế 1 lổn - Các phản ứng lliế: 16 COOH COOỈỈ (VII) C6H5-N=N * Điều kiện phản ứng - Dung môi sử dụng là Ethanol khan nước hoặc acid acetic đặc - Nhiệt độ của phản... - Chất xức tác phản ứng là xúc tác cho phản ứng thế ái điện lử (bột Fe, acid lewis ) - Theo dõi quá trình phản ứng, kết quả phản ứng bằng sắc ký lớp mỏng, hệ dung môi cleroform: methanol; ethylacetat: methanol với tỷ lệ thích hợp - Tinh chê sản phẩm - Sản phẩm được tinh chế bằng phương pháp kết tinh lại, đùng dung môi ethanol 70°, ethanol tuyệt đối 3.1.2 Hoá chất, dụng cụ máy móc: * Hoá chất: - Acid. .. tắc: Nó giúp đoán trước hướng thế của phản ứng thế ái điện tử và nhờ đó chúng ta sẽ chọn được con đường đúng trong quá trình tổng hợp những chất mong muốn Tuy nhiên quy tắc này không đúng tuyệt đối vì trong thực tế ta thu được một hỗn hợp gồm 3 đồng phân: VD: CHj HNO, 1 62% 33% * Định hướng sự thế: [2] [14] Có 2 cách giải thích quy tắc Holleman về định hướng của các nhóm thế tiếp theo - Thứ nhất: Nhóm... hưởng đến khả năng thế liếp (dễ hay khó), vào vị trí thế tiếp theo Ta xét cấu trúc của acid salicylic: II - o - c =£% 4 Cấu trúc của acid salicylic có 2 loại nhóm thế: 19 + Loại I: Nhóm phenol: -OH + Loại II: Nhóm carboxyl -COOH - Nhóm thế loại I nhờ hiệu ứng đẩy điện tử (+M) làm mật độ điện từ trong nhản tăng lên (so với benzen) do đó làm cho phản ứng thế s,: đễ dàng Hơn và hướng nhóm thế thứ hai vào ... 3.6.2 Tác dụng sinh học: * Tác dụng kháng khuẩn: - Các dẫn chất tổng hợp tác dụng hay tác dụng chủng vi khuẩn Gĩ(-) Các vi khuẩn Gr(-) thường vi khuẩn hay gây bệnh thuốc kháng khuẩn khó tác dụng. .. tác dụng sinh học chúng Hy vọng lằng hợp chất với tác dụng sinh học định nghiên cứu tiếp sâu để có ứng dụng y học PIIẦN II: TỔNG QUAN 2.1 S LƯỢC LỊCH s NGHIÊN c ứ u VẢ ÚNG DỤNG CỦA ACID SALICYLIC... 19 3.3 TỔNG HỢP CÁC DẤN CHẤT THẾ CỦA ACID SALICYLIC 20 3.3.1 Tổng hợp acid - nitro salicylic 20 3.3.2 Tổng hợp acid 3,5 - dicloro salicylic 21 3.3.3 Tổng hợp acid - iodo salicylic