Nghiên cứu tổng hợp các azometin dẫn xuất của 5 iodo vanilin và sơ bộ thăm dò tác dụng sinh học

PHÂN I : DẶT VÂN ỈỂDo nhu cầu về thuốc phòng và clũra bệnli ngày càng lăng, các chế phẩm thiên nhiên dùng làm thuốc khó có Ihể đáp ứng dủ, nhiều nhà khoa học đã dựa vào cấu trúc hoá học

BỘ Y TẼTRƯỜNG ĐẠI HỌC Dược HÀ NỘI

POOR

DẪM XUẨT CỦA 5-IODO VANILIN

& Sơ BỘ THĂM DÒ ĨẢ C DỤNG SIMM HỌC* * %

(KHOÁ LUẬN TỐT NGHIỆP Dược s ĩ ĐẠI n ọ c KIỈOÁ 1995 - 2000)

Ngưởi thực hiện : sv N(ỈUYỄN TIIỊ I RIN1I LAN Người hướng (lần: (ỈS.TS I RAN MẠNIIBÌN1I.

rs (ỈIAN(Ỉ tiiị s o n

Nơi thực hiện : Bộ 111ÔI1 Ilo á hữu cơ.

Thời gian thực hiện: i/3/2000-23/5/2(K)0.

c a n ts <Ĩ1%

Trong thời gian ngắn và điều kiện hạn chế, dược sự hướng dần trực liếp hết sức tận lình của thày giáo- GS.TS Trần M ạnh B ình, cô giáo - TS Giang Thị Son cùng sự giúp đỡ về mọi mật củơ các tháy cô giáo cũng như các

cô kỹ thuật viên trong bộ môn lỉoá hưũ cơ, tâi đã hoàn thành klioá luận của mình với mục đích nội dung đề ra đúng thời gian qui định.

Cỏ được kết qủơ ngày hâm nay, tôi xin bày tỏ lỏng bìếỉ ơn sâu sắc tới thầy giáo - GS.TS Trần M ạnh B ìn h , cồ giáo - TS Criang Thị Son cùng loàn

th ể các thầy cô giáo, các cô kỹ thuật viên trong bộ môn lỉoá hữu cơ.

Tôi cũng xin chân lliành cảm ơn sự giúp đỡ lận rình cửa thầy giáo

- TS Đỗ Ngọc Thanh (Phồng nghiéỉt cứu trưng lảm), và cô giáo - TS Chu Thị Lộc (Tổ môn vi nấm -kháng sinh) cùng các bộ mân, phòng bơn, bạn bè, trong trường đ ã tạo điều kiện và giúp đã lôi hoàn thành khoá luận

Hà nội, ngày 23 lltáng 5 năm 2000 Sinh viên :

Nguyễn Thị Trinh Lan.

MỤC LỤC

Trang

PHẨN I : ĐẶT VẤN Đ Ể 1

PHẨN II : TỔ N G QUAN 2

2.1 Sơ lược về lịch sử nghiên cứu và ứng dụng các hợp chất azom etin 2

2.2 Tính ch ất chung của các nzom etin 3

2.2.1 Công thức cấu tạo chung của các hợp chấl a7,ometin 3

2.2 2 Tính chất vật lý 3

2.2.3 Tính chất lioá học 3

2.3 Các phương pháp tổng hợp azom etin 7

2.3.1 Các phương pháp (ổng h ợ p 7

2.3.2 Phương pháp ngưng tụ aldehyd Ihcym và amin thơm bậc 1 9

PHẨN I I I : THỰC N G H IỆM VÀ K ẾT QUẢ 14

3.1 Nguyên liệu và phương pháp thực nghiệm 14

3.1.1 Phương pháp thực nghiệm 14

3.1.2 Hoá chất, dụng cụ, máy móc 15

3.2 K ết quả thực nghiệm và nhận xét 16

3.2.1 Tổng hợp nguyên liệu đổu: 5-Iotlo vanilin 16

3.2.2 Tổng hợp các azometin đẫn chát của 5-Iotlo vanilin 19

# Tổng hợp 5-Iodo-4-hydroxy-3-methoxy benza! anilin # Tổng hợp 5-Iodo-4-hydroxy-3-melhoxy benza1 p-hromo anilin # Tổng hợp 5-Iodo-4-hydroxy-3-methoxy benzal o-melhyl anilin # Tổng hợp 5-Iodo-4-hyđroxy-3-melhoxy benzal p-melhyl anilin # Tổng hợp 5-Iodo-4-hydroxy-3-methoxy benzal p-liydroxy anilin 3.2.3 Kiểm tra cấu trúc của các chất (ổng hợp đưực 22

3.2.4 Sơ bộ thăm dò tác dụng sinh học của các chất lổng hợp được 24

3.3 Bàn lu ận 28

PHẦN IV : K Ế T LUẬN VÀ f)Ể XUẤT 30

TÀI LIỆU TH A M K IIẢ O 31

PHỤ LỤC.

PHÂN I : DẶT VÂN Ỉ)Ể

Do nhu cầu về thuốc phòng và clũra bệnli ngày càng lăng, các chế phẩm thiên nhiên dùng làm thuốc khó có Ihể đáp ứng dủ, nhiều nhà khoa học đã dựa vào cấu trúc hoá học cỉia các hợp chAÌ thiên nhiên dể lổng hựp và bán tổng hợp ra các chấl mới với hy vọng các chất này có tác dụng sinli học

Theo nhiều tài liệu đã được cổng bố, các base azomelin dã dưực nliiồu nhà khoa học nghiên cứu ơ iú n g khổng chỉ đưực sử dụng như một cliất trung gian để tổng hợp một số hợp chất dị vòng chứa ni(ơ như quinolin, pyrazol, lliiazol hay tổng hợp ß-aminoceton mà chính bản lliAn các azomelin cũng có một số tác đụng sinh học như kliáng khuẩn, kháng nấm, điều Irị lao, hủi, lợi tiểu [12][16] Nhiều chất có cấu trúc azometin đã được dùng làm lliuốc (xem phần phụ lục) Mặt khác nhiều dẫn chất Iođo trong y học cũng dã được chứng minh có tác dụng tlưực lý: phòng và điều trị thiểu năng luyến giáp, llniốc cản quang, sát khuẩn, trị hắc lào, lang

b en [l6]

Với định hướng kết hợp cấu (rúc azometin (-<P=N-) và dần chấl của Iodo nhằm hy vọng tổng hợp ra một sổ hợp cliAÌ mới có (ác dụng sinh học và cổ thể ứng dụng được vào thực tế diều trị lâm sàng, đuíníỊ lôi đã tiến hành lổng hợp 5 hựp cliấl azometin dẫn chất của 5-Iodo vanilin xuất phát (ìr nguyên liệu ban đầu là vanilin và

SƯ bộ thăm dò tác dụng kháng nấm, kháng khuẩn của những chất lổng hợp được

- Vào khoảng 1850, khi trộn một hỗn liựp dồng pliAn lử benzaldehyd và anilin thì Laurent và Gerhard thu dược hựp chất có công thức: C| ,H ||N gọi là Benzoylanilid (công thức cấu tạo được tìm ra sau này là: Cf)H5-CH=N-C6H, và gọi lên là benzylidenanilin hay benzalanilin) Đây là chất đầu tiên người ta tìm thấy thuộc dãy anilin thế.

Năm 1857, khi đun nóng đổng tlìổ lích anilin với 2-liyđroxy benzaldehytl, Sell iff

dã lliu được cliấl có cổng thức Cị ,H ||()N dưới dạng tinh (hể màu vàng sáng :

C7H6(>2 + QM 7N = ChHhON + H2()Ông cho rằng đây là một đồng phân của benzalanilin nhưng hoàn toàn khác nhau

về tính chất so với benzalanilin Mười hai năm sau, ông dã nêu ra cổng llníc cấu (ạo

C H = N —c 6! I5gọi tên là salicylidenaniỉin, tên này plùi hựp danh pháp các imin Đó là hai chất đầu liên được Schiff ngíiiên cứu, chúng có (inh base lining dối mạnli Từ đó, những hợp chất có nhóm chức imin đều đưực gọi là base Schirr (hay azomelin)

Từ năm 1864 đến nay, nhiều (ác giả Irên lliế giới dã liếp lục nghiên cứu mộl cách

có hệ thống pliản ứng của các alđehyd vứi các amin bậc I, bậc 2 thuộc dãy béo, dãy thơm và dị vòng

Ở Việt nam cũng cổ một số cổng trình nghiên cứu về vấn đề này CiS.Đặng NTur Tại và cộng sự ở Trường Đại học Tổng hựp Mà nội đã nghiôn cứu lổng hựp và quá trình chuyển hoá của các azxmietin chứa nhân intlol và tliiazol

Tại trường Đại học Dược Hà Nội, TvS Ciiang Tliị Soil, T55 Nguyễn Minh Khởi,

các aldehyđ thơm và amin (lìơtn làm dÃn cliAl trung gian để lổng hựp các dÃn chất thuộc đãy P-aminceton.[5]

2.2 TÍN H C H Ấ T CHUNG CỦA CÁC AZOM ETIN

2.2.1 Công thức cấu tạo của các íizoinetin

Về nguyên tắc chung, hợp chất azome(in thuộc các kiểu sau:

Ngày nay, (IV) dược dùng dể tổng liựp một số polymer, (I) và (III) rất ít dùng, (II) đòng trong lĩnh vực ứng dụng (hực lế y học cũng nlnr kỹ nghệ

2.2.2 Tính chất vật lý :[ 17]

- Base azometin nói chung kém bền vững do cổ khuynh hirớng polymer hoá,

- Các base azometin mạcli hở tlurờng là nliững cliấl lỏng và kém bền

- Các base azometin thơm tưmig đối bền, cliiíng là nlũrng cliấl rắn kết tinli, thường tổn tại dạng đơn phân tử, có lính base, không tan Irong nước, tan (rong benzen, clorforrn; dễ tan trong DMF, acelon; ít tan (rong ethanol, methanol; lan được (rong ethanol, methanol nóng

- Các base azometin có nhiệt đọ nóng chảy gần vứi các amin bệc 2

- Hiện tượng hỗ biến: Các base azomelin có lliể lổn tại 2 dạng đồng phan hình học vSyn và Anli Hai đổng phAn này có tliổ hỗ biến cho nhau:

- Phổ hấp thụ: Grammatikalis đã đo phổ hấp (hụ lử ngoại ƯV của các imin N-benzyl hoá dãn chất của p-melhoxy benzaklehytl và p-methyl benzaklehytl 111 Ay phổ có dạng gần giống với oxim của các alcleliyd (R-CI I=N-OH)

- Hiệu ứng Raman: A.Kirrman và P.Laurení dã khảo sál mộl tlĂy gồm 9 imin mạch hở dạng N-íhế, (hấy các imin này cổ đỉnli hấp thụ của liên kếl đôi G=N mà lán

số đặc trưng gần với các hợp chất trans-elhylenic

2.2.3 T ính ch ất hoá học.[ 17]

phản ứng ngưng tụ, llniỷ phân do trong cấu trúc cổ nhóm irnin (-C=N-)

R-CH=N-CH2-R ’ o R-CM2-N=CTI-R’

- Tính chất cư bản của azomelin là do liên kế( dôi ('Ỹ=N-), dược khẳng dị nil bằng hiệu ứng Raman, không tương (ự nlur các liên kết đối elhylenic (-HC=CH-) Các hợp chất này được phAn biệt bởi 3 tính cliất cơ bản sau:

- Tính base của azometin (hể hiện ở phản ứng vứi acitl lạo muối:

+ Cho luồng khí HCl khố vào dung dịch iiTiin trong benzen cho tứi khi bão

0R-CH=N-R' + MCI -> R-CH=NH-R'+ Với acid picric bão hoà Irong elanol tuyệt dổi sẽ cho muối picrat

- Do có liên kết đôi (-O N -) nôn các a/ometin có (hể cho phản ứng cộng Đặc biọi với những base ổn định Iihấl (clAn xuất của aklehytl tlnyni và aiiìin thơm) (hì cổ khả năng phản ứng cao

ữ) Cộng hợp hydro.

- Phản ứng được tliực hiện btVi những lác nliAn hydro hoá:

+ Natri/alcol isoamylic: sẽ phá trùng hiệp các dimer của imin N-aryl hoá lạo

ra các itnin monomer và các monomer này cộng hydro lạo amin bậc 2 liĩítng ứng

+ Natri/alcol elhylic: sẽ không phá trùng hiệp mà cộng ngay hydro (lổ tạo

ra các dẫn xuất no tương ứng của hợp cliất này

+ Có thể sử dụng hỗn hống Zn[Na|/CH ,CO()H làm lác nliAn hydro lioá

- Phản ứng cộng hựp hydro còn có thể liến hành trong pha lỏng hoặc plia khí Cho một dòng hydro vào chấl lỏng ở 17()°c chứa Niken phân tán hoặc cho hoi imin

và H2 cùng Ni xúc lác phủn tán lại nhiộl (.10) 220°c Tuy nliiên hiệu suấl của phản ứng khổng cao do phân huỷ tnộl phần sản phẩm

- Phản ứng có (hể thực hiện bằng cách khử hoá điện phAn Irong hỗn hợp H2S 0 4

và CH3COOH có 78% H2S()4

Sư đổ phản ứng: R-CĨI=NH + I I 2 - > R - C I Ỉ 2-NH2 (amin bậc í)

R-CH=N-R' + H2 -» R-CHr NII-R’ (amin bậc 2)

b) Cộng hợp halogen.

Có 2 quan điểm cho rằng:

+ Phản ứng cộng hợp halogen vào azometin sẽ cho sản phẩm nlur một muối

amoni có Nitư hoá trị 5:

/ \

Cl Cl+ sản pliẩm cộng hợp halogen vào azomelin sẽ làm bão hoà dAy nối đổi:

R-CH=N-R' + Cl2 -> R-CHCI-NC1-R'

c) Cộng hợp với acid sulfurơ và sulfit kiềm.

- Người ta tiến hành hoà tan I p(g C6IIÌNIĨ2 trong inộl dung dịch nước bão lioà

khí S 0 2 ở nhiệt độ thường rồi thêm 1 plg QH^CHO bằng cácli 11I1Ỏ giọt thì phản ứng

xảy ra: QH, — CH=N— Q H, + H2SO, C6H,-CH— N-QH5

I I

H S(),H

d) Cộng hợp với các hợp chất cơ mơgiê.

Theo Busch và cộng sự, các liựp cliấl cơ magiê có (hể lliam gia phản ứng cộng với các azometin là dÃn chất của aldcliyd vứi các atnin Ihơm

Ar-CH=N-Ar + RMgX -» Ar-CH— N-Ar -> Ar-CH— NH-Ar + MgXOH

e) Cộng hợp với acid cyanhydric.

Người ta cho dung dịch KCN đẠm dặc trong nước rồi cho từng giọl H2SQ4 bốc kliói để tạo ra HCN, rồi cho phản ứng vứi các azometin sản phẩm thu dược là

amino nitril.

ICN

a) Phản ứng thuỷ phân các azometin N-thế.

Các azometin N-alkyl bị Ihuỷ phân bởi dung dịch NaOII 30%, trong khi đó các base azometin N-aryl thì bền vững (rong mỏi trường kiềm, nhưng dỗ dàng bị lluiỷ

phân với sự có mặt của aciđ vô cơ ở nhiệt độ thấp lạo thành aldehyd và amin lương

2C6Hr CH=N-R.3HgCI2 + 2H2() -> 2Q,H,-CHO + HgCI2 + 2R-NH2.HgCI2 Các base azomelin N-aryl không cho phản ứng này nhưng cũng cỏ khả năng tạo phức với thuỷ ngân

- Các azometin thơm N-aryl hoá ngưng lụ với một phân tử celen (>C=C=G) lạo

- Một số a.7,ometin N-aryl ngưng lụ với nhau lạo dÃn chất vòng 4 cạnh

b) Azomelin N-aryl hoá ỉ ác dụng với peroxyd ni lơ lạo aìdehyd và hợp chấl diazoic.

Q H 3-CH=N-QHj + n 2o 4 -> q h , - c h o + Q H s- N = N -N (> ,

c) Tác dụng với cloruanitrosyl ONCI và acid sul/anitrnsyl ỈỈS 0 4N 0

- Hai chất này tương lự như một peroxyd nitơ, nó có thể cắt đút phân tử azometin N-aryl giải phóng aldeliyd và hợp cíiấl cliazoic

+ Với ONCI mổi trường phản ứng là ben/,en khan ở 0nc

+ Với HvS()4NO mồi mrờng là elher khan (V -5°c

d) Tác dụng với anhydrid maleic tạo ra a à d m a ìà n a m k N-ílỉế.

2.2.3.5 Độ bền vững của các a zo m etin \lI

Các a/ximeíin (lirợc tạo thành tìr aklehytl (luyrn và amin (hom bền vững; còn lạo thành từ aldehyd và amin mạch hở llurờng không bền, dỗ bị (rùng hiệp hoá (dặc biệt nhiều chất đễ bị Irimer hoá) tạo hợp chất dị vòng Kluiynh hướng trùng hiệp hoá phụ thuộc vào bản chất của các amin tạo azomelin; phân lử lượng của các aldehyd và amin tạo ra azomelin càng nhỏ thì khả năng (ríing hiệp hoá càng cao

2.3 CÁC PHƯƠNG PH Á P T ổ N G H Ợ P AZOM ETIN

2.3.1 Các phương p háp tổng hợp

Có nhiều phương pháp cơ bản để tổng họp azomelin:

2.3.1.1 N gưng tụ alđehyd với amin bậc i.[7 |

Các amin mạch hở cũng như amin (liơm khi ngưng tụ vứi aklehyd thì lạo ra azometin (heo phản ứng:

Phản ứng có thể xảy ra trong dung môi nước, alcol, ether với sự có mặt của KOH hoặc K2CO, , theo lỉ lẽ mol giữa amin và aldehytl là 1: 1 Phản ứng có toả nhiệt nhẹ Trong một số trường hợp (iể phản ứng xẩy ra phải đun nóng

2.3.1.2 N gưng tụ amỉn bậc ỉ vói ceton mạch hở.\ 17 |

Phản ứng được tiến hành b nhiệt độ cao, (long tiling môi trư phân cực có nhiệt

độ sôi cao hơn ceton, với xúc tác Iod hoặc ZnCI2

2.3.1.3 K hử hoá các amừỉ thế.ị ĩ 5]

Ar,-CO-NH-Ar2— PCl5 » Ar,-CC)=N-Ar2 - Sn/HCL» Ar,-CH=N-Ar2 + HCI Hạn chế của phương pliáp này là không cổ lính chọn lọc cao và sản pliẩrn trung gian đễ bị phân hủy

2.3.1.4 Cho KO H tác dụng lên dẫn chất N-Clo hoá của các amin thom bậc 2 trong môi trường alcol.

KOH + Ar,-NCI-CH2 -Ar2 -> Ar,-N= CM-Ar2 + KC1 + H2()

2.3.1.5 Đi từ hợp chất thơm có nhóm methyl hoạt động và hợp chất azo (-N=N-)

Ar,-N=N-Ar2 + H:,C-Ar, -> A rr N=CH-Ar, + H2N-Ar2

2.3.1.6 N gưng tụ hợp chất nitro thom vói hợp chất thom có nhóm methyl hoạt động [9]

*Trong các phương pháp trên, phương pháp tổng hợp azomelin hằng cách ngưng

tụ amin thơm bậc 1 với aldehyd thơm được chúng lôi chọn lựa vì những ưu điểm : nguyên liệu dễ kiếm, phản ứng xảy ra tiĩ(fng đối dễ dàng, hiệu suất cao, sản phẢm tạo ra tương đối bền vững (các azometin dược điều chế lìr altlehyd và amin mạch hở thường không bền)

2.3.2 Phương pháp ngưng tụ giữa aklehyd thơm và am in thơm bậc 1.ị 18J [19]

2.3.2.1' Phương trình tổng quát.

A r , - 0 0 + H2N-Ar2 -> Ar,-CH=N-Ar2 + H20

H

2.3.2.2 Cơ c h ế phản ứng.

- Phản ứng xảy ra qua 2 giai đoạn:

+ Giai đoạn 1: Tác nhân ái nhan lấn cổng vào phân lử aldehyd theo cơ chế cộng hợp ái nhân AN

+ Giai đoạn 2: Phản ứng tách loại một pliAn lử I I2( ) llieo cơ chế tách loại E|

Có thể biểu diễn như sau:

Như vậy, khả năng và tốc độ phản ứng phụ thuộc chủ yếu vào 2 yếu tố:

- Sự phân ly H+ của phân tử amin

- Sự phân cực của liên kết đồi carbonyl aldehyd (-CHO)

23.2.3 Các yếu tố ảnh hưỏìtg tói phản ứng 17 1

a) Ảnh hưởng của gốc -A ĩ ị đến khả năng phân cực của liên kết đôi carbonyl

- Trong phân tử aldehydP’C = o Do o có độ âm điện lớn hơn c nên liên kết thường xuyên bị phân cực; c là trung tâm tích điện dương và là trung tâm của phản ứng cộng ái nhân Do vậy, nếu điện tích dương riêng phần ỗ<+) ở nguyên tử c càng lớn thì phản ứng càng đễ xảy ra và ngirực lại (Do ảnh lurởng của hiệu ứng liên hựp hút điện tử của gốc aryl với nhóm aldehyd lớn hơn alkyl nên sản phẩm tạo ra bền hơn so với aldehyđ mạch hở)

A f | - C H = N — Ar2

aldehyd.

Nếu trôn nhân thơm của alđehyd cổ các nhóm Ihế thì bản chất, vị trí các nhóm thế cũng ảnh hưởng đến khả năng phản úng:

+ Nếu trên nhân thơm có nhóm thế loại I (-NH2, -OH, -alkyl, -OCH3 .) gây hiệu ứng đẩy diện tử (+1, +M) làm tăng mật độ điện tử Irong nhân thơm và làm giảm 5(+) trên carbon của carbonyl, làm khả năng pliản ứng của hựp chất kém đi

+ Nếu trên nhân thơm có nhóm thế loại II (-N()2, -COOH ) gây hiệu ứng liút điện tử (-1, -M) sẽ làm giảm mật độ điên (ử trên nhân (hơm và làm lăng tính phân cực của liên kết carbonyl, làm Ihuân lựi cho phàm úng cộng ái nhân Mức đọ hút điện tỉr của nhóm thế càng lớn (-NG2 > -COOH) thì khả năng phản ứng càng dễ.+ Sự có măt của yếu tố hút điện tỉr và khả năng liút điên tử càng mạnh (-H < -I

<-Br < -C1 < -N 0 2) thì ỗ(+) trên carbon của carbonyl càng lăng, phản ứng cộng ái nhân xảy ra dễ dàng hơn

+ Nhóm thế ở vị trí para và ortho gây ảnh hưởng lớn lum ở vị (rí meta.

b) Ảnh hưởng của gốc Ár2 đến mật độ điện lử trên N của amin.

Trên phân tử amin, nitơ cổ đôi diện tử lự do nên nitơ là (ác nhân ái nhân Tốc

độ phản ứng cộng ái nhân AN tạo azometin càng lớn nếu mệt độ điện tử trên N của amin càng lớn (càng ái nhân)

Nhân thơm Ar2- sẽ kéo cặp điên (ử tự do của nitơ vào liệ thống liên hợp của

nhân thưrn (liên hợp p, n) làm giảm mật độ điện tỉr trên nilơ nôn khả năng phản ứng

của hợp chất giảm đi

Sự có mặt và vị trí các nhóm Ihế trôn nhốn Ihơm sẽ ảnh lurởng tứi khả năng phản ứng

+ Các nhóm tliế loại I (-alkyl, -OH, -OCH, ) gAy hiệu ứng đắy điện lử (+1, +M)

làm i&UỊ mật độ điện tử trên nitơ nên hựp chất thain gia phản ứng AN dễ hơn anilin.

+ Ngược lại các nhóm thế loại n (-COOH, -N 0 2 ) gây hiệu ứng hút điện tử (-1, -M) sẽ gây cản trở cho khả năng phản ứng cùa hợp chất Mức độ hút điện tử của nhóm thế càng lớn( -N 0 2 >-COOH ) thì tốc độ phản ứng càng giảm.

< H O O C - ^ ỹ 0 jH2< < ^ ỹ ^ N H 2< C H 3O - - ^ ^ N H 2

I.

+ Vị trí nhóm thế ở ortho hay para gây ảnh hưởng rõ hơn ở vị trí TfiztSL.

* Ngoài ra, yếu tố đung mối khồng chỉ để hoà tan các chất tham gia phản ứng

mà còn làm tăng (hoặc giâm) tính phân cực của liên kết carbonyl > c = 0 cũng như làm tăng (hoăc giảm) mật độ điện tử trên nitư của phân tử amin làm phản ứng thuận lợi (hoặc khó khăn) hơn

c) Yếu tố không gian.[ 18]

- Ngoài hiệu ứng điện tử thì hiệu ứng không gian gây ra bởi các nhóm thế cũng gây ảnh hưởng không nhỏ tới phàn ứng Trong phản ứng cộng hợp ái nhân, gốc Ar, của phân tử aklehyd càng lớn, càng "cồng kềnh" sẽ ngăn cản các tác nhân phản ứng vào nhóm carbonyl làm cho phản ứng khó xảy ra hơn

- Mặt khác, chính yếu tố không gian của phân tử amin cũng gây ảnh hường tươngtự

d) Yếu tố xúc lác.[ 6]

Phản ứng tổng hợp azmetin từ aldehyd thơm và amin thơm bậc 1 có thể dùng xúc tác acid hoặc base hoặc không cần xíic tác Nếu tính ái nhân của tác nhân yếu (tính base yếu) thì thường cần xúc tác aciđ Ngược lại các base tương đối thì phản ứng cộng hợp có thể xảy ra trong môi trường trung tính, thậm chí base yếu

- Nếu xúc tác là acid, cơ chế phản ứng sẽ như sau:

/ C = 0 + H - — / C = 0 - H - ► / C - O - H

độ toàn bộ phản ứng chủ yếu phụ thuộc vào giai đoạn loại nước Nếu giai đoạn này

có xúc tác acid sẽ làm tăng tốc đọ phản ứng tách loại, tức là XỊÍC tác acid sẽ làm thuận lợi cho toàn bộ quá trình phản ứng Tuy nhiên, xúc tác là acid cũng tác đụng lên tác nhân ái nhân của phản ứng gây nên hiện tượng tạo muối và điều này ít nhiều gây phong toả đỏi điện tử tự do của Iiitơ

Vì thế giai đoạn cọng hợp có thể bị châm lại và cỏ tliể thấp tới mức trử thành quyết định tốc độ plìản ứng Do vậy, phản ứng sẽ thuận lựi nhất tại một pH nhấtđịnh chứ không phải là trong môi trường acid mạnh hay base mạnh Ở trị số pH tối

ưu này aldehyd được hoạt hoá mạnh còn amin phần lớn ử dạng tự do

Có thể biểu diễn sự phụ thuộc tốc đọ phản ứng vào pH như sau:

1 - ►pH

Sự phụ thuộc của tốc độ phản ứng vào pH

1 -» " p H

(a): N ổ n g đ ộ a ld e h y d đ ược proton h o á theo pH.

(b): N ồ n g đ ộ am in d ạ n g tự d o th e o pH.

e) Các yểu lố ảnh hưởng khác.

* Tỉ lệ các chất tham gia phản ứng

- Đây là phản ứng đồng mol giữa amin và altleliytl, do dỏ sẽ có 2 trường hợp:+ Khi dư, alđeliyđ sẽ bị oxy lioá tạo ra acitl (ương ứng Đặc biệt các aldehyd thơm rất đễ bị oxy hoá

Ar-CHO ^ Ar-COOH+ Khi dư amin sẽ cho ra các sản phẩm phụ kliác

* Nhiệt độ, thời gian phản úng

- Nhiệt độ tăng sẽ làm cho tốc đọ phản ứng (ăng, tuy nhiên chỉ nên duy trì ở một nhiệt độ thích hợp vì quá cao có tỉiể dẫn den plifin huỷ ngay sản phẩm vì các hợp chất azometin lliirờng khổng bền

- Tương tự, thời gian phản ứng cũng đirực chọn lựa thích hợp để phản ứng xảy

ra hoàn toàn và không làm phân huỷ sản phẩm

Ngoài ra yếu tố đung môi cũng rất quan (rụng Dung mối ảnh hưởng đến tính phân phân cực hay độ ái nhân cỉia chất phản ứng làm cho phản ứng thuận lợi hoặc khó khăn hem -

Bên cạnh đổ, khâu tinh chế cũng là tnộl Inrớc quan trọng quyếl định hiệu suất sản phẩm

THẦN III : THỤC NG HIỆM VẢ KẾ I QUẢChúng tối đã tiến hành lổng hợp các azometin qua hai giai đoạn :

- Tổng hợp 5-Iođo vanilin lừ vanilin và Iotl

- Ngưng tụ 5-Iodo vanilin vứi các amin lliơin khác nhau dể tạo azomelin

3.1 NGUYÊN LIỆU VÀ PHƯƠNG PH ÁP THỤC NG HIỆM

3.1.1 Phương pháp thực nghiệm

3.1.1.1 N guyên tắc và sơ đồ phản ứng.

- Nguyên lắc: Thực hiện phản ứng ngưng lụ loại nước giữa một aldehyd Ihcym

mà ở đây là 5-Iodo vanilin với một amin thơm

- Sơ đổ phản ứng:

5-Iodo vanilin Amin tlnrtn Base azometin

3.1.1.2 Điều kiện phản úng.

- Dung mỏi sỉr dụng ờ đây là ethanol tuyệt đổi.

- Nhiệt độ phản ứng duy trì ở tihiộl đọ sỏi của dung môi bằng đun hổi lưucách tluiỷ có tlieo dõi bằng nhiệt kế

- ơ iấ t xúc iác phản ứng là acid acetic, llalli acetat.

- Theo dõi phản ứng bằng sắc ký lớp mỏng, liệ tiling môi cloroform:methanol với tỉ lệ thích hợp

- Xác định nliiệt độ nóng chảy bằng máy Gallenkamp

- Xác định cấu trúc dựa trên phân tích phổ hổn£> ngoại trên ináy BECKMAN

phổ tử ngoại đo trên máy Cary IE UV- Visible Spectrophometer.3.1.2 H oá chất, dụng cụ, m áy móc.

- Acid acetic đặc, natri acetat

- Ethanol tuyệt dối, cloroform, melhanol

3.1.2.2 D ụng cụ, máy móc.

- Bình cầu 3 cổ dung tích 250ml

- Máy khuấy từ có bộ phận nhiệt

- Sinh hàn hồi lưu

3.2.1.3 Các yếu tô ảnh hưởng tói phẩn ứng ỉodo hoá vanilin.

- Bản chất của phản ứng này là phản ứng thế ái điện lỉr (Sn) vào nhân thưm, vì vậy khả năng của phản ứng phụ thuộc vào 2 yếu lố:

+Tác nliAn lấn cỏng

+Nhóm lliế trên nhân thơm

a) Tác nhân tấn công.

-Iođ là rnộl halogen có dọ Am điện lớn nôn có kliả năng phản ứng cao

b) Ảnh hưởng của các nhóm th ế trên nhản thơm /2/

-Theo Holleman, bản chất các nhóm Ihế có sấn (rên nliAn thơm sẽ ảnh lnrởng đến khả năng thế (iếp (dễ hay khó ) và vị (I Í nhóm lliế sau Vậy xét cấu (rúc hoá học

-Cấu trúc của vanilin có 2 loại nlióm lliế:

+Nhỏm thế loại 1: - OH (plienol) và - ()CH ,(me(lioxy)

+Nhóm thế loai II: - CHO

- Nhóm thế loại I: nhờ hiệu iíng đẩy diện tử (+M) làm mật độ điện lử Irong nhân tăng lên (so với benzen) do đó làm cho phản ứng Uiế Sp dễ dàng hơn và hưứng nhóm thế thứ 2 vào vị trí ortho hoăc para so với nlióm thế (lúr nhất Ở dAy, xét ảnh hưởng của - OH phenol thì sự thế sẽ dỗ đi vào vị trí 1,3,5 Còn xél ảnh hưởng cửa

- OCH, methoxy thì sự tliế sẽ đễ c1i vào vị Irí 2,4,6

- Nliổm thế loại II: Nhóm -CHO sẽ làm mật độ diện (ử tại vị trí meta (so với nhóm th ế ) cao hơn các vị trị khác nên sẽ birring tác nhân ái diện lử vào vị trí 3,5

- Tuy nhiên, do khả năng tlịnlì hướng của -OI ỉ phenol lớn hơn -OCH, methoxy,

và -OH phenol cùng -CHO dều hướng nhóm thế tiếp vào vị trí 5; còn vị trí 2 chỉ chịu ảnh hưởng nhiều của nhóm -OCI1, mà vị trí này lại bị cản trở khổng gian nên

có thể dự đoán nhóm thế sau sẽ đi vào vị trí 5 là rất thuận lợi

* Qua sự phân tích trên có (hể nliện thấy phản ứng Iodo hoá vanilin xảy ra dễ đàng, không cần xúc lác (các base Lewis để lăng phân cực pliãn tử halogen X-X) v.n

có thể tiến hành ở ngay nhiệt độ thấp

- Nhiệt độ phản ứng được duy (rì 5-10" c có tác dụng làm phản ứng xảy ra lừ

- Chuẩn bị chậu nước đá làm lạnh.

- Đổ tìr tìr đung dịch KI+Ĩ2 vào dung dịch vanỉlin đổng lliời cho khoảng 0,4g NaOH viên, khuây đều, làm lạnh bên ngoài cốc bằng nước đá, sẽ thấy lỏa xuất hiện

- Để cốc phản ứng ờ nhiệt độ phòng trong vòng một giờ, tliỉnli thoảng khuấy

cho phản ứng xảy ra hoàn toàn

- Đem lọc lấy tủa qua phễu Buchner

+ vSản phẩm 5-Iodo vanilin có dạng hình kim, vẩy màu (rắng

+ Khối lượng lủa sau sấy khô : 5,2g

+ Hiệu suất phản ứng : 47%

+ Nhiệt độ nóng chảy : 178-180nc (lài liệu 180-18 1 °C)

+ vSKLM bản mỏng vSilicagen, hệ dung môi cloroform:methanol tỉ lệ 98:2, sản phẩm có Rf=0,73

3.2.2 Tổng hợp các azom etin dẫn chất của 5-Iođo vanilin.

3.2.2.L Tổng hợp 5-lodo-4-h\droxy-3-m ethoxy benzal aniUn.

bình phản ứng Tiếp tục đun hồi lưu cách lliuỷ duy trì ở nhiệt độ sồi của dung môi,

cổ khuấy (ờ trong vồng Ih, theo dõi phản ứng hằng sắc ký lứp mỏng Làm lạnh, lọc lấy tủa bằng pliễu Buchner Kết tinh lại sản phẩm (rong alcol elhylic tuyệt cỉối SAy

tủa thu được ờ nhiệt độ 50-60°C trong 6h.

- Tủa thu được có màu vàng nhạt

- Kết quả :

+ Khối lượng tủa sau sấy khô : 2,5 Ig

ƠIO tiếp í,72g p-Bromo anilin (0,()lmol)và 0,5 ml acid acetic đặc làm xúc lác vào

bình phản ứng Tiếp tục đun hổi lưu cách (liuỷ duy Irì ở nliiệl độ sôi của dung môi,

có khuấy từ trong vòng 111, llieo dõi phản ứng hằng sắc ký lớp mỏng Làm lạnh, lọc

lấy tủa bằng phễu Buchner Kết tinh lại sản phẩm trong alcol elhylic tuyệt đối vSấy tủa thu được ở nhiệt độ 50-60°C trong 6h.

- Tủa thu được có màu da cam

đối Sấy tủa thu được ở nhiệt độ 50-60°C trong 6I1.

- Tủa thu được có dạng bội trắng

- Trong bình cầu 3 cổ đung lích 250ml, cho 2,8g 5-Iodo vanilin (0,01mol) và 35ml alcol etliylic tuyệt đối, đun hổi lưu cách Ihuỷ có khuấy từ cho tan hoàn loàn Cho tiếp l,06g p-toliiidin (O,()lmol) và 0,5 ml acid acetic đãc làm xiíc tác vào bình phản ứng Tiếp tục đun hồi lưu cách tluiỷ duy trì ở nhiôt độ sôi của dung môi, cổ khuấy từ trong vòng lh, theo dõi phản ứng bằng sắc ký lớp mỏng Làm lạnh, lọc lấy tủa bằng phễu Buchner Kết linh lại sản phẩm trong alcol elhylic tuyệt đối Sấy tủa thu được ở nhiệt độ 50-60°C trong 6I1.

- Tủa thu được có màu vàng urơi

tủa thu được ở nhiệt độ 50-60°C (rong 6h.

- Tủa thu được có màu đa cam

- Kết quả : + Khối lượng tủa sau sấy kliô : 1,66g

* Kết quả tổng hợp được tổng kết ở bảng ị