MACROLID VAØ CAÙC KHAÙNG SINH TÖÔNG ÑOÀNG 1. ÑAÏI CÖÔNG Nhoùm naøy bao goàm caùc chaát khaùng sinh coù phoå khaùng khuaån vaø cô cheá taùc ñoäng gioáng nhau, veà caáu truùc goàm 3 nhoùm chuû yeáu sau: - Nhoùm Macrolid thöïc söï - Nhoùm Synergistin hoaëc Streptogramin - Nhoùm Lincosamid Macrolid Voøng lacton 14 ngueân töû Erythromycin Oleandromycin Troleandomycin Roxithromycin Clarythromycin Flurithromycin Dirythromycin Azithromycin * Voøng lacton 16 nguyeân töû Spiramycin Josamycin Tylosin (thuù y) Synergistin Lincosamid Pristinamycin Virginamycin Lincomycin Clindamycin * 15 nguyeân töû 1.1. Hoaït tính khaùng khuaån Hoaït phoå cuûa macrolid vaø caùc khaùng sinh töông ñoàng heïp, giôùi haïn ôû nhöõng maàm sau: - Caàu khuaån gram döông: Staphylococcus, Streptococcus, Pneumococcus - Tröïc khuaån gram döông: Listeria, Corynebacterium (diphteria , acnes), Bacillus anthracis - Caàu khuaån gram aâm: Neisseria (menigococcus, gonococcus) - Tröïc khuaån gram aâm: Legionella (pneumophilla) vaø Campylobacter nhaïy caûm vöøa phaûi vôùi Macrolid, Haemophilus nhaïy caûm vôùi Lincosamid vaø Synergistin. - Vi khuaån yeám khí: Clostridium perfringens, Propionobacterium, Bacteriodes fragilis. 1.2. Cô cheá taùc ñoäng Macrolid keát hôïp vôùi tieåu theå 50S cuûa ribosom vi khuaån, ngaên caûn quaù trình giaûi maõ di truyeàn trong quaù trình toång hôïp protein, do vaäy söï toång hôïp töï noù bò öùc cheá. Keát hôïp naøy xaûy ra ôû möùc ñoä thaáp neân quaù trình toång hôïp protein vaãn coù theå xaûy ra, do ñoù caùc thuoác thuoäc nhoùm naøy chæ coù taùc duïng kìm khuaån ôû caùc noàng ñoä trò lieäu, dieät khuaån ôû noàng ñoä cao. Macrolid keát hôïp vôùi ribosom cuûa vi khuaån gram döông vaø gram aâm ôû möùc töông ñöông, tuy nhieân taùc ñoäng maïnh hôn treân gram döông do tính thaám qua maøng teá baøo gram döông toát hôn. macrolid khoâng keát hôïp vôùi caùc ribosom cuûa ñoäng vaät coù vuù. 2. MACROLID http://www.ebook.edu.vn 1 2.1 Ñònh nghóa: Macrolid laø nhöõng khaùng sinh ñöôïc saûn xuaát bôõi caùc naám Streptomyces, hoaëc baùn toång hôïp töø caùc saûn phaåm thieân nhieân. Ñaây laø nhöõng heterosid thaân daàu, aglycon laø moät voøng lacton lôùn ñöôïc hydroxy hoùa. Phaàn ñöôøng goàm nhöõng ñöôøng trung tính ñaëc bieät vaø caùc ñöôøng amino, laøm cho caùc phaân töû naày coù tính base vaø moät soá tính chaát töông tôï nhö caùc alkaloid. - Phaàn ñöôøng (2 hoaëc 3 ñöôøng), maø ít nhaát moät ñöôøng laø: + osamin (mycaminose hoaëc 4-desoxy-mycaminose) HO HO N(CH3)2 HO OH CH3 HO O N(CH3)2 O CH3 mycaminose 4-desoxy-mycaminose + desoxyose (L-cladinose, L-oleandrose, L-mycarose) OH OCH3 O OH CH3 OH OH OCH3 OH OH CH3 OH O CH3 CH3 L-cladinose L-oleandrose L-mycarose - Aglycon: voøng lacton 14, 16 hoaëc 17 nguyeân töû Khoaûng 37 phaân töû trong nhoùm naøy ñaõ ñöôïc tìm thaáy, tuy nhieân quan troïng nhaát laø erythromycin vaø caùc daãn chaát cuûa erythromycin (roxythromycin, clarithomycin, azithromycin) öùng duïng roäng raõi trong laâm saøng. Caùc khaùng sinh khaùc nhö mitasamycin, oleandomycin, troleandomycin ít phoå bieán hôn do gaây nhieàu töông taùc thuoác. 2.2 Tính chaát lyù hoùa Daïng base ít tan trong nöôùc (khoaûng 1/1000), tan trong dung moâi höõu cô ngoaïi tröø CCl4 vaø caùc ankan, ngöôïc laïi daïng muoái tan nhieàu trong nöôùc. Moät vaøi macrolid theå hieän phoå haáp thu UV, nhoùm mang maøu carbonyl cho haáp thu yeáu ôû böôùc soùng khoaûng 280 nm. Phaûn öùng maøu vôùi xanthydrol, anisaldehyd, p-dimethylamino benzaldehyd, HCl hoaëc H2SO4; phaûn öùng vôùi xanthydrol vaø HCl hoaëc H2SO4 xaûy ra do phaàn ñöôøng 2-desoxy. 2.3 Lieân quan giöõa caáu truùc vaø taùc ñoäng döôïc löïc - Noùi chung tính chaát thaân daàu taêng hoaït löïc cho cheá phaåm coøn caùc tính chaát khaùc khoâng ñaùng keå. - Ñoái vôùi caùc daãn chaát theá ôû vò trí 10 vaø caùc este 2’, 4’, 12 vaø 13, cuõng nhö caùc ñöôøng vaø ñaëc bieät nhoùm N(CH3)2 cuûa ñöôøng amino theå hieän hieäu quaû xaùc ñònh ñoái vôùi söï gaén keát treân ribosom. - Chöùc lacton raát caàn thieát, neáu môû voøng cheá phaåm maát taùc duïng. - Tröôøng hôïp erythromycin, söï thay ñoåi ôù vaøi vò trí hoaëc nhoùm chöùc coù theå thuaän lôïi veà maët taùc duïng nhö: vò trí 7,9,11 (khöû hoùa, hydroxyl hoùa), 13 (O-alkyl hoùa), 4’ (este hoùa, oxy hoùa), maïch carbon phaân nhaùnh ôû 14, vaø ñöôøng L-cladinose ôû vò trí 4. http://www.ebook.edu.vn CH3 O 2 - Nhoùm carbonyl vò trí 10, khoâng theå thieáu nhöng coù theå coù nhöõng daãn chaát coù lôïi nhö caùc daãn chaát theá oxim hoaëc söï thay theá 1 chöùc amin töï do hoaëc amin theá ví duï nhö nhoùm Narylsulfonyl. - Ngöôïc laïi söï thay ñoåi ôû 4 vaø 6 (caét phaàn ñöôøng), 11 vaø 12 (dehydrat hoùa) seõ haïn cheá taùc duïng, cuõng nhö glucosyl hoùa ôû 2 cuõng coù theå taïo saûn phaåm khoâng hoaït tính khaùng khuaån. 2.4 Macrolid voøng 14 nguyeân töû 2.4.1 Erythromycin CH3 O 10 CH3 8 11 HO R1 9 7 CH3 12 OH 13 CH3 C2H5 O N(CH3)2 OH ' CH3 O 3 ' 5' 6 1' Erythromycin A D desoxamin Erythromycin B Erythromycin C Erythromycin D OR 6 5 14 O1 4 2 CH3 3 O CH3 2' HO O 2 2'' 1'' O 3'' 5'' R1 R2 OH H OH H CH3 CH3 H H CH3 OH CH3 L cladinose Erythromycin laø chaát ñaàu tieân chieát töø moâi tröôøng nuoâi caáy Streptomyces erytheus, coù 4 loaïi kyù hieäu A, B, C, D trong ñoù loaïi A ñöôïc söû duïng chuû yeáu cho ñieàu trò. Erythromycin duøng döôùi daïng base, muoái, este hoaëc muoái este: − este: E. propionat laurylsulfat, E. ethyl succinat − muoái: E. lactobionat, E. stearat (khoâng tan, khoâng ñaéng) − muoái este: E. estolat, acistrat (tan trong nöôùc duøng pha tieâm) 2’ ester R Muoái Acistrat COCH3 CH3(CH2)16COOH Estolat COCH2CH3 C12H25OSO3H Erythromycin tieâu chuaån (C33H67NO13.2H20) chöùa 1 mg hoaït tính /1.053 mg cheá phaåm 2.4.1.1 Tính chaát Tinh theå khoâng maøu hoaëc boät traéng ñeán traéng coù aùnh vaøng saùng. Khoâng muøi, vò ñaéng ít tan trong nöôùc, tan nhieàu trong etanol vaø caùc dung moâi höõu cô. Dung dòch base trong nöôùc ôû 4 o C töông ñoái oån ñònh, maát hoaït tính nhanh ôû 20 o C trong moâi tröôøng acid. Tính base yeáu neân khoâng taïo muoái vôùi acid, coù tính taû trieàn. 2.4.1.2 Kieåm nghieäm Ñònh tính: http://www.ebook.edu.vn 3 − Vôùi acid sulfuric taïo dung dòch maøu naâu ñoû − Vôùi acid hydrocloric / aceton: maøu cam xuaát hieän sau ñoù chuyeån nhanh hoàng ñaäm. − Saéc kyù lôùp moûng: heä dung moâi methanol - cloroform (1-1), thuoác thöû phaùt hieän: panisaldehyd Ñònh löôïng: − Phöông phaùp khueách taùn trong moâi tröôøng thaïch vôùi chuûng vi khuaån thöû nghieäm Staphylococcus aureus ATCC 6538 P. 2.4.1.3 Döôïc ñoäng hoïc Haáp thu toát qua ñöôøng tieâu hoùa, ñaëc bieät ôû phaàn treân cuûa ruoät non. Thöùc aên laøm giaûm söï haáp thu cuûa thuoác. Daïng base khoâng haáp thu ôû daï daøy, deã bò phaân huûy bôõi acid dòch vò neân caàn baøo cheá döôùi daïng vieân bao film tan trong ruoät. Caùc daãn chaát muoái vaø ester töông ñoái beàn vôùi acid haáp thu khaù toát. Daãn chaát estolat haáp thu toát nhaát qua ñöôøng uoáng nhöng coù taùc duïng phuï gaây suy giaûm chöùc naêng gan. OH O H3C 10 H 9 CH3 8 HO H H3C CH3 7 Erythromycin A 10 H 9 H3C H _H O 2 CH3 CH3 8 O Hemicetal CH3 O 7 8 CH3 7 Didehydro erythromycinA Söï phaân huûy cuûa erythromycin A trong moâi tröôøng acid Thuoác phaân phoái roäng raõi ôû caùc cô quan nhö gan, thaän, tuyeán tieàn lieät, qua ñöôïc nhau thai vaø söõa meï, nhöng khoâng qua haøng rraøo maùu naõo vaø dòch naõo tuûy. Chuyeån hoùa chuû yeáu ôû gan döôùi daïng demetyl hoùa maát taùc duïng. Thaûi tröø chuû yeáu ñöôøng gan maät (phaân), taùi haáp thu theo chu trình gan ruoät. Chæ khoaûng 2 % (duøng ñöôøng uoáng) vaø 20 % (duøng ñöôøng tieâm) baøi xuaát qua thaän döôùi daïng coøn hoaït tính, do vaäy khoâng caàn giaûm lieàu khi suy thaän. 2.4.1.4 Phoå khaùng khuaån vaø chæ ñònh - Erythromycin laø thuoác ñöôïc löïa choïn ñeå trò caùc nhieãm truøng do Campilobacter jejuni, Clamidia trachomatis (vieâm phoåi, vieâm ñöôøng tieåu hoaëc vieâm vuøng chaäu), Corynerbacterium diphtheriae hoaëc minutissinum, Haemophylus ducreyi, Bordetella pertussis, Legionella pneumophyla, Mycoplasma pneumoniae vaø Ureoplasma ureolyticum - Caùc nhieãm truøng taïi choã coøn nhaïy caûm vôùi thuoác: choác lôû, veát thöông, phoûng, eczema nhieãm truøng, acne vulgaris vaø sycosis vulgaris - Do khaû naêng taïo thaønh chuûng ñeà khaùng thuoác nhanh cuûa streptocci, staphylococci caàn traùnh söû duïng eythromycin moät caùch böøa baõi. 2.4.1.5 Taùc duïng phuï Ñaây laø khaùng sinh ít ñoäc tính nhaát, tuy nhieân coù theå gaây moät soá taùc duïng ngoaïi yù nhö: http://www.ebook.edu.vn 4 - Roái loaïn tieâu hoùa buoàn noân, oùi möûa, tieâu chaûy vaø vieâm mieäng coù theâå xaûy ra ñaëc bieät khi duøng löôïng lôùn. - Caùc tröôøng hôïp ñoäc tính nghieâm troïng raát hieám thaáy vaø khoâng coù choáng chæ ñònh tuyeät ñoái ngoaïi tröø tröôøng hôïp quaù maãn, phaùt ban, soát, taêng eosinophil coù theå xaûy ra. - Söï suy giaûm chöùc naêng gan keøm theo chöùng vaøng da hoaëc khoâng vaøng da xaûy ra ôû moät soá beänh nhaân duøng thuoác, ñaëc bieät daïng estolat keùo daøi do vaäy caàn thaän troïng cho beänh nhaân bò suy chöùc naêng gan. 2.4.1.6 Töông taùc thuoác - Laøm taêng noàng ñoä trong huyeát töông cuûa moät soá thuoác: theophylin, caffein, digoxin, corticosteroid, carbamazebin, cyclosporin, warfarin vaø bilirubin do öùc cheá chuyeån hoùa caùc chaát treân. - Phoái hôïp coù hieäu quaû vôùi sulfamid trong ñieàu trò Hemophylus influenza - Vôùi astemizol, terfenadin coù nguy cô gaây xoaén ñænh. Khoâng neân phoái hôïp. - Vôùi Warfarine taêng nguy cô xuaát huyeát do öùc cheá chuyeån hoùa warfarin ôû gan. Ñieàu chænh lieàu thuoác uoáng choáng ñoâng trong thôøi gian ñieàu trò vôùi macrolid. - Ngoaïi tröø daïng estolat, caùc macrolid noùi chung coù theå duøng cho phuï nöõ coù thai neáu thaáy caàn thieát. 2.4.2 Caùc daãn chaát baùn toång hôïp cuûa erythromycin Sinh khaû duïng keùm cuûa erythromycin ñaõ daãn ñeán vieäc tìm kieám caùc daãn chaát baùn toång hôïp beàn hôn trong moâi tröôøng acid vaø söï haáp thu taïi ruoät khoâng laøm bieán ñoåi tính chaát khaùng khuaån. Nhieàu saûn phaåm ñang ñöôïc nghieân cöùu, moät soá ñaõ ñöôïc ñöa vaøo söû duïng trong ñieàu trò. Caùc daãn chaát baùn toång hôïp ñöôïc ñieàu cheá baèng caùch bieán ñoåi voøng macrolacton. CH3 O H3C HO 10 9 7 OH CH3 O R OHH C 3 CH3 Caùc ñieåm yeáu treân caáu truùc cuûa erythronolid A http://www.ebook.edu.vn 5 H3C N O 10N N azalid (azithromycin) R 10 alkyl hoùa 10 OR' roxithromycin khöû hoùa 10 O erythromycylamin ñieåm yeáu 10 dirithromycin Caùc con ñöôøng bieán ñoåi coù theå ñöôïc söû duïng ñeå taïo caùc daãn chaát baùn toång hôïp 2.4.2.1 Roxithromycin O CH2 O CH2 CH2 OCH3 N H3C CH3 HO OH OH H3C O H3C CH3CH2 CH3 OH OH O O CH3 OCH3 OH H3C H HO CH3 H O N CH3 CH3 H CH3 H Roxythromycin laø daãn chaát oxim baùn toång hôïp cuûa erythromycin. So vôùi erythromycin, chaát naày beàn hôn trong moâi tröôøng acid, söï taïo thaønh nhöõng cetal noäi bò caûn trôû, nhöng hoaït tính khaùng khuaån bò giaûm bôùt. Teân khoa hoïc: (-)-(E)-10 (2-methoxyethoxy) methoxyiminoerythromycin (ñoàng phaân Z khoâng coù taùc duïng) Tính chaát http://www.ebook.edu.vn 6 Boät keát tinh traéng. Khoâng muøi vò ñaéng. Tan nhieàu trong ethanol vaø aceton, tan trong methanol vaø ete, khoâng tan trong nöôùc. Kieåm nghieäm Ñònh tính: − Vôùi acid sulfuric taïo dung dòch maøu naâu ñoû − Vôùi acid hydrocloric / aceton: maøu cam xuaát hieän sau ñoù chuyeån nhanh hoàng ñaäm. − Saéc kyù lôùp moûng: heä dung moâi toluen - cloroform vaø diethylamin (50-40-7), thuoác thöû phaùt hieän laø acid phosphomolybdic, Rf = 0,4 Ñònh löôïng: Phöông phaùp khueách taùn trong moâi tröôøng thaïch vôùi chuûng vi khuaån thöû nghieäm Bacillus subtilis ATCC 6633. Phoå khaùng khuaån Caùc vi khuaån nhaïy caûm vôùi Erythromycin cuõng nhaïy vôùi Roxithromycin nhö : Streptococcus A, Ngoaøi ra coøn taùc ñoäng treân Streptococcus mitis, sanguis, agalactiae, Staphylococcus nhaïy caûm vôùi meticillin, Pneumococcus, Meningococcus, Gonococcus, Corynebacterium diphteriae, Clostridium, Chlamydia trachomatis, Helicobacter pylori, Haemophylus influenzae, Vibrio.. Döôïc ñoäng hoïc Haáp thu nhanh baèng ñöôøng uoáng, oån ñònh trong moâi tröôøng acid dòch vò. Do thôøi gian baùn thaûi daøi (10-12 giôø) neân duøng thuoác moãi 12 giôø. Phaân phoái toát ôû phoåi, amidan, tieàn lieät tuyeán. ít qua söõa. Chuyeån hoùa chuû yeáu ôû gan, ñaøo thaûi qua phaân raát ít qua thaän do vaäy khoâng caàn giaûm lieàu ôû beänh nhaân suy thaän Chæ ñònh: nhieãm truøng tai- muõi- hoïng, pheá quaûn – phoåi, da, sinh duïc (tröø gonococci). Taùc duïng phuï: Söï giaûm lieàu söû duïng laøm haïn cheá nhöõng bieåu hieän khoâng dung naïp ôû daï daøy, nhöng vaãn choáng chæ ñònh trong tröôøng hôïp suy gan. 2.4.2.2 Clarithromycin O H3C CH3 HO OCH3 OH H3C O H3C CH3CH2 O CH3 O CH3 http://www.ebook.edu.vn OCH3 OH H3C H HO CH3 OH N CH3 CH3 H OH CH3 O H H 7 Ñaây laø daãn chaát baùn toång hôïp baèng caùch methyl hoùa nhoùm 7-hydroxyl cuûa erythromycin: 7-Omethylerythromycin (C38H69NO13) Tính chaát Boät keát tinh traéng. khoâng muøi vaø coù vò ñaéng. Tan trong aceton vaø cloroform, tan keùm trong methanol, trong ethanol vaø ether, khoâng tan trong nöôùc. Kieåm nghieäm Ñònh tính: − Vôùi acid sulfuric taïo dung dòch maøu naâu ñoû − Vôùi acid hydrocloric / aceton: maøu cam xuaát hieän sau ñoù chuyeån nhanh hoàng ñaäm. − Saéc kyù lôùp moûng: heä dung moâi cloroform - methanol vaø amoniac ñaäm ñaëc (100-5-1), thuoác thöû phaùt hieän: acid sulfuric ñaäm ñaëc, Rf = 0,6 Ñònh löôïng: − Phöông phaùp khueách taùn trong moâi tröôøng thaïch vôùi chuûng vi khuaån thöû nghieäm Staphylococcus aureus ATCC 6538 P. Phoå khaùng khuaån Coù taùc duïng treân caùc vi khuaån nhaïy caûm vôùi Erythromycin, maïnh hôn treân tuï caàu khuaån (staphylococci) vaø lieân caàu khuaån (streptococci). Ngoaøi ra coøn taùc duïng treân Toxoplasma gondii, loaøi Cryptosporidium...vaø caùc vi khuaån khaùng vôùi erythromycin. Döôïc ñoäng hoïc Haáp thu: toát qua ruoät, khoâng laøm maát hoaït tính trong moâi tröôøng acid, khoâng laøm aûnh höôûng ñeán taïp khuaån ruoät. Phaân boá: taäp trung ôû phoåi, tai, muõi, hoïng, trong dòch ñaøm, nöôùc boït, nöôùc muõi... Thôøi gian baùn thaûi daøi. Ñaøo thaûi qua gan Chæ ñònh: Trò caùc beänh do nhieãm khuaån: phoåi, tai, muõi, hoïng, raêng mieäng vaø ñöôøng tieåu, sinh duïc, caùc nhieãm truøng ngoaøi da. Ñaëc bieät ñöôïc duøng trò loeùt daï daøy do H. pylori. Khaùng sinh naøy cuøng azithromycin ñöôïc duøng ñeâå trò caùc nhieãm truøng cô hoäi vaø khoù trò ôû beänh nhaân bò AIDS (nhö nhieãm Mycobacterium avium intracellulare) 2.4.2.3 Azithromycin http://www.ebook.edu.vn 8 H3C HO CH3 N OH OH H3C O H3C CH3CH2 CH3 O O OCH3 OH H3C H HO CH3 CH3 OH N CH3 CH3 H OH CH3 O H H Ñaây laø methyl-aza-11desoxo-10 homoerythromycin A, vôùi moät nguyeân töû N trong voøng macrocyl môû roäng (15 nguyeân töû) ôû vuøng carbonyl. Chaát naày coù ñöôïc baèng phöông phaùp chuyeån vò Beckman cuûa oxim erythromycin. Phoå khaùng khuaån töông tôï erythromycin nhöng môû roäng sang caùc vi khuaån gram aâm nhö caùc enterobacterie. Beàn trong moâi tröôøng acid neân söû duïng toát hôn erythromycin. Azithromycin khaùng laïi caàu khuaån gram döông keùm so vôùi erythromcin, nhöng maïnh hôn ñoái vôùi H. Influenza vaø caùc vi khuaån gram aâm khaùc. Haáp thu toát qua ñöôøng tieâu hoùa, beàn trong moâi tröôøng acid dòch vò, haáp thu giaûm do thöùc aên, neân uoáng xa böõa aên. Phaân boá trong moâ nhieàu hôn trong huyeát töông, taäp trung ôû tai, muõi, hoïng, raêng mieäng. Ñaøo thaûi qua gan, neân thaän troïng cho ngöôøi suy gan. T1/2 töø 12 - 14 giôø Chæ ñònh, choáng chæ ñònh töông töï clarithromycin, ít taùc duïng phuï hôn erythromycin. 2.4.2.4 Dirithromycin CH3OCH2CH2OCH2 NH H3C CH3 HO OH O H3C O H3C CH3CH2 O O CH3 http://www.ebook.edu.vn CH3 OCH3 OH H3C H HO CH3 OH N CH3 CH3 H OH CH3 O H H 9 Ñaây laø daãn chaát oxazin heterocyl coù ñöôïc töø erythromycinlamin. Hydrogen hoùa oxim cuûa erythromycin thu ñöôïc erythromycinlamin, sau ñoù ngöng tuï vôùi 2methoxy-ethoxy-acetaldehyd se thu ñöôïc dirithromycin. Taùc duïng töông tôï erythromycin nhöng nöûa ñôøi soáng sinh hoïc daøi neân söû duïng moãi ngaøy moät laàn. 2.4.2.5 Flurithromycin: Fluoro 9 erythromycin A O F H3C CH3 HO OH OH H3C O H3C CH3CH2 O CH3 OH CH3 H OH CH3 O H H O CH3 Flurithromycin N CH3 OCH3 OH H3C H HO CH3 Chaát naày beàn hôn erythromycin A trong moâi tröôøng acid. Ñieàu naày coù theå ñöôïc giaûi thích nhö sau: OH O H3C 10 F 9 CH3 8 HO H CH3 7 Flurithromycin H3C 10 F 9 CH3 8 O H khoâng phaûn öùng CH3 7 baùn cetal 2.5 Macrolid voøng 16 nguyeân töû http://www.ebook.edu.vn 10 CH3 R2O 10 9 CHO 8 11 CH2 HO O 7 12 6 13 5 1 15 16 O CH3 3 2 OH O 2'' 1'' O OR1 3'' 5'' CH3 '' OR3 4 CH3 6'' L-mycarose O R1 Spiramycin I H Spiramycin II COCH3 Spiramycin III COCH2CH3 Josamycin Midecamycin 3' CH3 6' ' 5 1' D-mycaminose O OCH3 4 14 N(CH3)2 2' C OCH3 C OCH2CH3 R2 (CH3)2N H H R3 O " CH3 " H H H ( C H3 )2CHCH2CO C O C H2 C H3 2.5.1 Spiramycin Spiramycin laø macrolid thieân nhieân ñöôïc ly trích töø Streptomyces ambofaciens. Ñaây laø moät hoãn hôïp goàm 3 heterosid (voøng lacton coù 16 nguyeân töû C) coù caáu truùc raát gaàn nhau: Spiramycin I (63%), Spiramycin II (24%), Spiramycin III (13%). Boät maøu traéng ñeán traéng hôi vaøng. Vò ñaéng, raát tan trong methanol, ethanol, aceton vaø raát ít tantrong nöôùc. - Hoaït tính khaùng khuaån: phoå khaùng khuaån töông töï erythromycin, ngoaøi ra coøn taùc ñoäng treân Toxoplasma gonddii, Staphylococcus nhaïy caûm vôùi meticillin, - Haáp thu: nhanh baèng ñöôøng uoáng, nhöng khoâng hoaøn toaøn, söï haáp thu khoâng bò aûnh höôûng bôõi thöùc aên. - Phaân boá: raát toát vaøo nöôùc boït vaø caùc moâ: phoåi, amidal, xöông vaø caùc xoang bò nhieãm truøng. Khoâng vaøo dòch naõo tuûy nhöng qua söõa meï - Chuyeån hoùa: chaäm taïi gan, caùc chaát chuyeån hoùa chöa ñöôïc bieát roõ. - Thaûi tröø chuû yeáu qua maät, khoaûng 10 % thaûi tröø qua ñöôøng tieåu - Chæ ñònh: Nhieãm truøng tai, muõi, hoïng, pheá quaûn - phoåi, nhieãm truøng da, sinh duïc (ñaëc bieät tuyeán tieàn lieät), xöông. Coù theå phoái hôïp spiramycin vôùi metronidazol ñeå ñieàu trò nhieãm truøng ôû khoang mieäng do taùc ñoäng toát treân chuûng yeám khí. http://www.ebook.edu.vn 11 Duøng phoøng ngöøa vieâm maøng naõo do meningococcus ôû beänh nhaân ñaõ trò laønh beänh (khoâng duøng ñieàu trò), ngöøa taùi phaùt thaáp tim daïng caáp ôû beänh nhaân dò öùng vôùi penicillin. Trò nhieãm Toxoplasma ôû phuï nöõ mang thai Daïng adipat cuûa spiramycin ñöôïc duøng döôùi daïng dung dòch tieâm vaø toïa döôïc. - Taùc duïng phuï: Buoàn noân oùi möûa, tieâu chaûy, dò öùng da. Ñaây laø khaùng sinh duøng an toaøn cho phuï nöõ mang thai. Do thuoác qua ñöôïc söõa meï neân khuyeân ngöng cho con buù khi ñang duøng thuoác. 2.5.2 Josamycin Josamycin ñöôïc saûn xuaát bôûi streptomyces nabonensis varjosamyceticus. caáu truùc josamycin gaàn gioáng caáu truùc cuûa spiramycin II, nhöng khoâng chöùa ñöôøng amino ôû vò trí 10; maët khaùc mycarose cuûa biosid bò ester hoùa ôû vò trí 4” bôûi acid isovaleric. Ñoâi khi ngöôøi ta cuõng söû duïng daïng ester propionat ôû vò trí 2’ treân mycamynose. Tính chaát lyù hoùa vaø sinh hoïc raát gaàn vôùi spiramycin. Duøng baèng ñöôøng uoáng, chæ ñònh cuûa noù cuõng gioáng nhö chæ ñònh cuûa erythromycin ñaëc bieät trong nhieãm truøng do tuï caàu. 2.5.3 Midecamycin Midecamycin ñöôïc saûn xuaát bôûi streptomyces mycarofacien, caáu truùc vaø tính chaát raát gaàn vôùi josamycin. Hoaït tính, caùch söû duïng vaø chæ ñònh gioáng heät josamycin. DÖÔÏC ÑOÄNG HOÏC CUÛA MOÄT SOÁ MACROLID Daãn chaát Bieät döôïc Erythromycin Josamycin Spiramycin Roxithromycin Clarithromycin Azithromycin ERYTHROCINE JOSACINE ROVAMYCINE RULID KLAZID AZITHROMAX http://www.ebook.edu.vn Tæ leä gaén Protein % 65-70 Ï15 10-15 96 Chuyeån hoùa % 50 40-50 keùm T 1 /2 giôø 1,5 2 2 10,5 3-7 68 Lieàu löôïng g/24 h 1-2 1-2 1,2- 1,6 0,3 0,25-0,5 0,25 12 STREPTOGRAMIN - SYNERGISTIN Nhoùm naày goàm khoaûng 12 khaùng sinh, trong ñoù coù 2 chaát hieän coøn ñöôïc söû duïng ñoù laø Pristinamycin (Pyostacin) vaø Virginamycin (Staphylomycin). Nhoùm naày cuõng coøn ñöôïc goïi döôùi teân Synergistin vì moãi chaát ñöôïc caáu taïo goàm 2 nhoùm saûn phaåm caáu truùc khaùc nhau nhöng hoaït tính khaùng khuaån thì ñoàng vaän. Tính chaát lyù hoùa, sinh hoïc, vaø vieäc söû duïng chuùng thì töông ñöông nhau. Caáu truùc Nhoùm I 14 17 HN 19 OC N 12 10 N15 O O 13 Nhoùm II 8 O R1 O CH3 O N 21 O 1 3 NH 22 O CH3 R2 CH2 H3C 6 N 5 O H3C O O CH3 OH N H O 22 13 O N 20 CH3 N 15 O O OH R1 R2 Pristinamycin I A C2H5 N(CH3)2 Pristinamycin I B C2H5 NH(CH3) Pristinamycin IC CH3 N(CH3)2 Virginamycin S C2H5 H Pristinamycin IIA = Virginamycin M1 Pristinamycin IIB = Virginamycin M2 Pristinamycin ñöôïc ly trích töø moâi tröôøng nuoâi caáy Streptomyces pristinaespiralis bao goàm 5 chaát töø 2 nhoùm vôùi tæ leä khaùc nhau. Nhoùm I : pristinamycin IA, IB vaø IC Nhoùm II: “ IIA vaø IIB Virginamycin ly trích töø Streptomyces virginiae chuû yeáu laø moät hoãn hôïp cuûa Virginamycin S coù quan heä hoï haøng vôùi nhoùm I cuûa Pristinamycin, vaø Virginamycin M 1 vaø M2 gioáng heät vôùi Pristinamycin II (chöùa khoaûng 75% M1 vaø 5% S). Caáu truùc cuûa nhöõng chaát caáu thaønh nhoùm I thì gioáng nhau, cuõng nhö laø nhöõng chaát caáu thaønh nhoùm II. Caáu truùc chung cuûa moãi nhoùm thì khaùc nhau maëc duø coù chung moät voøng macrocyl lacton nhö trong tröôøng hôïp caùc macrolid. Caùc synergistin khoâng chöùa caùc nhoùm ñöôøng. http://www.ebook.edu.vn 13 Caáu truùc nhoùm I Goàm moät vaønh peptid (cyclohexadepsipeptid) 22 maéc xích ñoùng laïi baèng moät chöùc lacton. Ngöôøi ta tìm thaáy ôû ñaây nhöõng chuoåi 6 acid amin maø 3 voøng thôm ôû phía ngoaøi voøng macrocyle. Caáu truùc mang tính chaát thaân lipid. Pristinamycin I vaø Virginamycin S khaùc nhau bôûi baûn chaát cuûa hai nhoùm theá ôû vò trí 17 vaø treân moät trong caùc nhaân thôm. Caáu truùc nhoùm II Voøng macrocyl (peptolid) cuõng ñöôïc ñoùng bôûi moät chöùc lacton vaø baát baûo hoøa, noù khoâng thöïc söï laø voøng peptid, nhöng noù bao goàm nhöõng maéc xích nitô trong ñoù coù moät nhoùm lactam vaø 2 dò voøng (pyrol vaø oxazol). Pristinamycin IIA vaø Virginamycin M1 thì goáng nhau cuõng nhö Pristinamycin IIB vaø Virginamycin M2. Hai phaân töû naày chæ khaùc nhau bôûi moät lieân keát ñoâi treân voøng pyrol trong Pristinamycin IIA. Söï baát baõo hoaø naày laø maáu choát cuûa hoaït tính khaùng sinh, cuõng gioáng nhö nhoùm hydroxyl ôû vò trí 13. Do ñoù Pristinamycin IIA coù hoaït tính hôn daãn chaát IIB cuûa noù. Ñieàu cheá Synergistin coù ñöôïc baèng söï leân men, söû duïng dòch chieát tröïc tieáp bôûi nhöõng dung moâi treân dòch leân men. Tính chaát lyù hoùa Nhöõng chaát naày ít tan trong nöôùc, hoøa tan trong caùc dung moâi höõu cô vaø coù vò ñaéng. Phoå UV ñaëc tröng vôùi haáp thu toái ña ôû 257 vaø 305nm ñoái vôùi nhoùm I vaø 215nm ñoái vôùi nhoùm II. Nhöõng thaønh phaàn cuûa nhoùm I thì phaùt quang (λkích thích 342nm, λphaùt xaï 430nm). Naêng suaát quay cöïc cuûa nhoùm I laø -50 0. Ngöôïc laïi Pristinamycin IIA coù naêng suaát quay cöïc cao roõ reät (-2040), cao hôn naêng suaát quay cöïc cuûa daãn chaát IIB (-360) Caùc synergistin beàn ôû moâi tröôøng acid. Söï môû vaønh lacton ôû p H > 8 cho nhöõng saûn phaåm khoâng hoaït tính Kieåm nghieäm Nhöõng daãn chaát nhoùm I sau khi bò thuûy giaûi cho caùc acid amin caáu taïo ra noù, coù theå ñöôïc ñaëc tröng hoùa tuøy theo caùc phöông phaùp söû duïng thoâng thöôøng. Döôïc ñoäng hoïc Synergistin haáp thu keùm trong ruoät, nhaát laø nhoùm II, nhöng sinh khaû duïng cuûa chuùng khoâng ñöôïc bieát chính xaùc do khoù khaên trong vieäc ñònh löôïng trong huyeát töông. Nhöõng chaát naày khoâng qua ñöôïc dòch naõo tuûy. Thaûi tröø ôû maät vaø phaân, thaûi tröø yeáu ôû thaän(20% chuûng). Trong khi ñoù ngöôøi ta ghi nhaän clindamycin coù hoaït tính treân nhoùm Bacteroides fragilis. Clindamycin thöôøng ñöôïc söû duïng trong nhieãm truøng yeám khí nguoàn goác ruoät hay sinh duïc. Ngöôøi ta keát hôïp vôùi aminosid ñeå môû roäng hoaït phoå sang tröïc khuaån gram aâm. Caùc lincosamid cuõng coøn laø moät trò lieäu thay theá ñeå ñieàu trò nhieãm truøng da hay xöông bôûi caàu khuaån gram döông ôû nhöõng beänh nhaân dò öùng vôùi beta lactam. Clindamycin cuõng ñöôïc khuyeân duøng trò soát reùt ñeà khaùng cloroquin nhöng noù khoâng söû duïng trong nhöõng daïng caáp tröø khi keát hôïp vôùi quinin. Daïng söû duïng: Lincomycin HCl: daïng vieân, tieâm Clindamycin HCl, Phosphat: vieân, tieâm. Taùc duïng phuï, choáng chæ ñònh Caùc lincosamid dung naïp toát, haàu nhö chæ gaây nhöõng roái loaïn tieâu hoùa nheï hoaëc vaøi bieåu hieän dò öùng. Tuy vaäy coù söï xuaát hieän nhöõng tröôøng hôïp vieâm ruoät maøng giaû naëng ôû nhöõng ngöôøi ñieàu trò vôùi lincosamid (0,01-10% theo thoáng keâ). Loaït tai bieán naày do ñoäc toá cuûa Clostridium dificile, maàm khoâng nhaïy caûm vaø phaùt trieån do söï maát caân baèng cuûa heä taïp khuaån ruoät. Khoâng söû duïng khaùng sinh naày trong döï phoøng phaãu thuaät ruoät-tröïc traøng. TRIEÅN VOÏNG Noùi chung nhoùm macrolid mang laïi söï ñoùng goùp quan troïng trong khaùng sinh trò lieäu hieän nay nhaát laø ñoái vôùi nhöõng maàm gram döông vaø yeám khí. Hieän nay ngöôøi ta ñang nghieân cöùu ñeå coù ñöôïc nhöõng daãn chaát baùn toång hôïp maø sinh khaû duïng ñöôïc caûi thieän roõ raøng. http://www.ebook.edu.vn 16 [...]... do khó khăn trong việc đònh lượng trong huyết tương Những chất nầy không qua được dòch não tủy Thải trừ ở mật và phân, thải trừ yếu ở thận( ... hóa warfarin gan Điều chỉnh liều thuốc uống chống đông thời gian điều trò với macrolid - Ngoại trừ dạng estolat, macrolid nói chung dùng cho phụ nữ có thai thấy cần thiết 2.4.2 Các dẫn chất bán... (khoảng 1/1000), tan dung môi hữu ngoại trừ CCl4 ankan, ngược lại dạng muối tan nhiều nước Một vài macrolid thể phổ hấp thu UV, nhóm mang màu carbonyl cho hấp thu yếu bước sóng khoảng 280 nm Phản... 11 12 (dehydrat hóa) hạn chế tác dụng, glucosyl hóa tạo sản phẩm không hoạt tính kháng khuẩn 2.4 Macrolid vòng 14 nguyên tử 2.4.1 Erythromycin CH3 O 10 CH3 11 HO R1 CH3 12 OH 13 CH3 C2H5 O N(CH3)2