11. MACROLID VÀ CÁC KHÁNG SINH TƯƠNG ĐỒNG

206 Macrolid kháng sinh tương đồng 11 MACROLID VÀ CÁC KHÁNG SINH TƯƠNG ĐỒNG Mục tiêu Trình bày đặc điểm tương đồng phổ kháng khuẩn, chế tác động kháng sinh họ macrolid, streptogramin lincosamid Nhận diện cấu trúc bản, liên quan cấu trúc tính bền vững phân tử, cấu trúc tác động kháng khuẩn kháng sinh họ macrolid Trình bày kiến thức điều chế, kiểm nghiệm kháng sinh thông dụng thuộc họ macrolid lincosamid Vận dụng kiến thức phổ tác dụng, tác dụng phụ kháng sinh thuộc họ macrolid, lincosamid streptogramin thực hành sử dụng thuốc 11.1 ĐẠI CƯƠNG 11.1.1 Giới thiệu chung Về cấu trúc, nhóm gồm họ kháng sinh chủ yếu sau: họ macrolid, streptogramin (còn gọi synergistin nghóa đồng vận) nhóm lincosamid (xem bảng 1) Erythromycin (macrolid thống) Spiramycin (macrolid thống) Licomycin (kháng sinh tương đồng với macrolid) 207 Macrolid kháng sinh tương đồng Các họ kháng sinh nêu tương đồng vói phổ kháng khuẩn chủ yếu vi khuẩn gram dương chế tác động ức chế tổng hợp protein tế bào vi khuẩn Bảng 11.1 Một số macrolid kháng sinh tương đồng thông dụng Macrolid Vòng lacton 14 Vòng lacton 15 nguyên tử nguyên tử Erythromycin Azithromycin Oleandromycin Troleandomycin Roxithromycin Clarithromycin Dirithromycin Vòng lacton 16 nguyên tử Spiramycin Josamycin Tylosin (thú y) Streptogramin Synergistin Pristinamycin Virginamycin Lincosamid Lincomycin Clindamycin 11.1.1 Phổ kháng khuẩn Hoạt phổ macrolid kháng sinh tương đồng hẹp, giới hạn mầm sau: - Cầu khuẩn gram dương: Staphylococcus, Streptococcus, Pneumococcus - Trực khuẩn gram dương: Listeria, Corynebacterium (diphteri, acnes), Bacillus anthracis - Cầu khuẩn gram âm: Neisseria (menigococcus, gonococcus) - Trực khuẩn gram âm: Legionella (pneumophilla) Campylobacter (nhạy cảm vừa phải với macrolid); Haemophilus (nhạy cảm với lincosamid synergistin) - Vi khuẩn yếm khí: Clostridium perfringens, Propionobacterium, Bacteriodes fragilis 11.1.2 Cơ chế tác động Tất kháng sinh thuộc nhóm tương đồng với macrolid có chung chế tác động, cho giống chế đề nghò cho erythromycin Erythromycin kết hợp vào vò trí chuyên biệt tiểu thể 50S ribosom vi khuẩn, kết hợp làm ngăn cản trình giải mã di truyền trình tổng hợp protein, tổng hợp protein bò ức chế Kết hợp xảy mức độ thấp nên trình tổng hợp protein xảy ra, thuốc thuộc nhóm có tác dụng kìm khuẩn nồng độ trò liệu, ngược lại nồng độ cao có tác dụng diệt khuẩn Khả kết hợp kháng sinh nhóm macrolid với ribosom vi khuẩn gram dương gram âm mức tương đương, nhiên tác động mạnh gram dương tính thấm qua màng tế bào gram dương tốt Kháng sinh nhóm macrolid không kết hợp với ribosom động vật có vú Sự kết dính vào tiểu thể 50S ribosom erythromycin làm che khuất gây cản trở cho kết hợp cloramphenicol lincomycin, kết hợp erythromycin ribosom không bò cản trở cloramphenicol licomycin Sự kết hợp lincomycin ngăn cản cloramphenicol kết hợp vào ribosom 11.1.3 Sự đề kháng Sự đề kháng với macrolid bắt nguồn từ nhiều chế phưc tạp, số yếu tố plasmid (sự đề kháng thu nhận), số khác đột biến nhiễm sắc thể (đề kháng tự nhiên) 208 Macrolid kháng sinh tương đồng  Đề kháng thu nhận Streptococcus, Staphylococcus Pneumococcus có đề kháng với macrolid, biểu cách sau: - Giảm tính thấm qua thành vi khuẩn thuốc - Thay đổi vò trí gắn kết thuốc (receptor) Vi khuẩn đường ruột (Enterobacteriaceae) tiết esterase thủy giải macrolid  Đề kháng tự nhiên Trực khuẩn gram âm đề kháng tự nhiên với macrolid, đề kháng vi khuẩn không cho thấm thuốc qua lỗ (porin) thành tế bào  Đề kháng chéo Sự đề kháng chéo xảy kháng sinh nhóm, macrolid cổ điển Các kháng sinh bán tổng hợp hệ clarithromycin, azithromycin dùng để điều trò vi khuẩn kháng với macrolid cổ điển 11.2 KHÁNG SINH HỌ MACROLID 11.2.1 Đặc điểm chung Đònh nghóa Macrolid kháng sinh sản xuất từ Streptomyces, bán tổng hợp từ sản phẩm phân lập từ thiên nhiên Macrolid, cấu trúc hợp chất heterosid thân dầu, phần aglycon vòng lacton lớn hydroxy hóa, phần đường gồm đường trung tính đặc biệt đường amino Sự có mặt đường aminose làm cho phân tử macrolid có tính base sở hữu số tính chất tương tựï alkaloid Cấu trúc macrolid Macrolid heterosid gồm hai phần: phần đường aglycon (phần không đường) Phần đường cấu tạo từ phân tử đường, đường là:  Osamin (mycaminose 4-desoxymycaminose)  Desoxyose (L-cladinose, L-oleandrose, L-mycarose) 209 Macrolid kháng sinh tương đồng Aglycon Phần aglycon vòng lacton chứa từ 14 đến 16 nguyên tử Có khoảng 37 phân tử nhóm nghiên cứu Quan trọng erythromycin dẫn chất erythromycin roxythromycin, clarithomycin, azithromycin, Các kháng sinh đònh rộng rãi điều trò bệnh nhiễm khuẩn Các kháng sinh khác mitasamycin, oleandomycin, troleandomycin sử dụng phổ biến gây nhiều tương tác với thuốc khác O OH OH OH O N HO O O O aglycon O O ose OH 11.2.2 Tính chất lý hóa Dạng base tan nước (khoảng 1/1000), tan nhiều dung môi hữu ngoại trừ CCl4 alkan, ngược lại dạng muối tan nhiều nước Phổ hấp thu UV vài macrolid cho hấp thu yếu bước sóng khoảng 280 nm (do diện nhóm mang màu carboxy) Phản ứng màu với xanthydrol, anisaldehyd, p-dimethylaminobenzaldehyd, acid HCl acid H2SO4 Phản ứng với xanthydrol HCl H2SO4 xảy phần đường 2-desoxy 11.2.3 Phân loại macrolid Nguồn gốc thiên nhiên Bảng 11.1 Vi sinh vật dùng điều chế kháng sinh macrolid Vòng lacton 12 14 16 Tên thông dụng Methymycin Picromycin Erythromycin Năm tìm 1953 1950 1952 Oleandomycin 1955 Lankamycin Leukomycin Spiramycin Josamycin Midecamycin Tylosin Lakacidin 1960 1953 1955 1967 1969 1961 1960 Vi sinh vật (S: Streptomyces) S venezuelae S felleus S erythreus, S griseoplanus, S.olivochromogenes S antibioticus, S griseoplanus S olivochromogenes S violaceoniger S kitasatoensis S ambofaciens S narbonensis, josamyceticus S mycarofaciens S fradiae S violaceoniger 210 Macrolid kháng sinh tương đồng Nguồn gốc bán tổng hợp Bán tổng hợp từ erytheromycin A, gồm có: - Roxithromycin - Clarithromycin - Azithromycin - Dirithromycin - Flurithromycin 11.2.4 Kiểm nghiệm Đònh tính - Phản ứng tạo màu với acid HCl acid sulfuric đậm đặc - Phản ứng với acid hydrocloric dùng để phân biệt nhanh vài macrolid với - Phổ IR, sắc ký lớp mỏng, sắc ký lỏng Thử tinh khiết - Kiểm tra diện tạp chất sắc lý lớp mỏng sắc ký lỏng, Xác đònh hàm lượng nước, hàm lượng cắn dung môi Năng suất quay cực Kim loại nặng, chí nhiệt tố Đònh lượng Có thể dùng phương pháp sau để xác đònh hoạt lực kháng sinh macrolid: - Phương pháp so màu sau tạo màu với bromocresol xanh bromothymol - Phương pháp phổ hấp thụ UV trực tiếp sau dehydrat hóa - Sắc ký khí sắc ký lỏng hiệu cao (đối chiếu với chất chuẩn) - Phương pháp vi sinh vật 11.2.5 Liên quan cấu trúc – tác dụng Dựa cấu trúc erythromycin macrolid khác, số nhận xét liên quan cấu trúc tác dụng đúc kết sau: - Erythromycin dạng base Tính chất thân dầu tăng hoạt lực cho chế phẩm tính chất khác không đáng kể Đối với dẫn chất vò trí 10 este 2’, 4’, 12 13 gốc đường đặc biệt nhóm N(CH3)2 đường amino thể hiệu xác đònh gắn 211 Macrolid kháng sinh tương đồng - - - kết ribosom Chức lacton cần thiết, mở vòng chế phẩm tác dụng Trường hợp erythromycin, thay đổi vài vò trí nhóm chức thuận lợi mặt tác dụng như: vò trí 7,9,11 (khử hóa, hydroxyl hóa), 13 (O-alkyl hóa), 4’ (ester hóa, oxy hóa), mạch carbon phân nhánh 14, đường L-cladinose vò trí Nhóm carbonyl vò trí 10, thiếu có dẫn chất có lợi dẫn chất oxim thay chức amin tự amin ví dụ nhóm N-arylsulfonyl Ngược lại cắt phần đường (), dehydrat hoá 11 12 hạn chế tác dụng Glucosyl hóa tạo sản phẩm không hoạt tính kháng khuẩn 11.2.6 Dược động học Nói chung macrolid hấp thu tốt qua đường tiêu hóa, đặc biệt phần ruột non Trong môi trường acid thuốc nhanh chóng tác dụng - Thức ăn ảnh hưởng đến hấp thu thuốc ngoại trừ macrolid - Tỉ lệ kết hợp với huyết tương khoảng 70 % - Thuốc phân phối rộng rãi quan gan, thận, tuyến tiền liệt, qua thai sữa mẹ, không qua hàng rào máu não dòch não tủy - Nồng độ thuốc tập trung cao phổi tai mũi họng - Thuốc tái hấp thu theo chu trình gan ruột - Chuyển hóa chủ yếu gan dạng demethyl hóa tác dụng - Thải trừ chủ yếu qua mật, phần nhỏ qua đường tiểu Bảng 11.2 Dược động học số macrolid Dẫn chất Erythromycin Josamycin Spiramycin Roxithromycin Clarithromycin Azithromycin Tỉ lệ gắn Protein % 65-70 Ï15 10-15 96 Chuyển hóa % 50 40-50 T /2 1,5 2 10,5 3-7 68 Liều lượng g/24 h 1-2 1-2 1,2- 1,6 0,3 0,25-0,5 0,25 11.2.7 Tương tác thuốc - - - Làm tăng nồng độ huyết tương số thuốc: theophylin, cafein, digoxin, corticosteroid, carbamazepine, cyclosporin, warfarin bilirubin, làm giảm tiết, giảm chuyển hóa gan (theophylin, warfarin, carbamazepin ), giảm chuyển hóa ruột (digoxin) Ngoại trừ spiramycin, macrolid nói chung phối hợp với ergotamin (các dẫn chất phân lập từ nấm cựa gà, có tác dụng gây co mạch) gây hoại tử đầu chi (hội chứng ergotism) Với astemizol, terfenadin có nguy gây xoắn đỉnh Riêng troleandomycin thêm tương tác với estrogen, thuốc ngừa thai gây viêm gan ứ mật 212 Macrolid kháng sinh tương đồng 11.2.8 Tác dụng phụ Tác dụng phụ thường gặp buồn nôn, nôn, đau bụng Đôi gây viêm gan ứ mật dùng erythromycin troleandomycin 11.2.9 Chống đònh Chống đònh người suy gan nặng, người có tiền sử dò ứng với macrolid 11.2.10 Một số macrolid thông dụng 11.2.10.1 Macrolid có nguồn gốc thiên nhiên ERYTHROMYCIN CH3 N(CH3)2 O 10 HO 2' 4' H3C OH 3' OH 11 O O HO H C CH 3 R1 12 5' 1' D-desosamin H3C 13 14 CH3 C2H5 O CH3 O OR2 O 2'' 1'' 3'' CH3 OH O 5'' CH34'' L-cladinose C37H67NO13 erythromycin A erythromycin B erythromycin C erythromycin D R1 R2 OH H OH H CH3 CH3 H H P.t.l: 733,94 Tên khoa học: (3R, 4S, 5S, 6R, 7R, 9R, 11R, 12R, 13S, 14R)-4-[{2,6-didesoxy-3-C-methyl-3-O-methylα-L-ribo-hexopyranosyl)-oxy]-14-ethyl-7,12,13-trihydroxy-3,5,7,9,11,13-hexamethyl6[[3,4,6-tridedeoxy-3-(dimethylamino)-β-D-xylo-hexopyranosyl]-oxy]oxacyclotetradecan2,10-dion Cấu trúc Erythromycin macrolid chiết từ môi trường nuôi cấy Streptomyces erythreus, chủ yếu erythromycin A (C37H67NO13) Phần trăm tổng cộng erythromycin A, erythromycin B, erythromycin C không 85% không 100,5% tính khối lượng khô Erythromycin dùng dạng base, muối, ester muối ester: − Ester: Erythromycin propionat laurylsulfat, Erythromycin ethyl succinat − Muối: Erythromycin lactobionat, Erythromycin stearat (không tan, không đắng) − Muối ester: Erythromycin estolat, acistrat (tan nước dùng pha tiêm) 2’ ester R Acid kết hợp tạo muối Acistrat: COCH3 CH3(CH2)16COOH Estolat: COCH2CH3 C12H25OSO3H Tính chất Tinh thể không màu bột trắng đến trắng có ánh vàng sáng Không mùi, vò đắng tan nước, tan nhiều ethanol dung môi hữu Dung dòch erythromycin dạng 213 Macrolid kháng sinh tương đồng base nước oC tương đối ổn đònh, hoạt tính nhanh 20 oC môi trường acid Do có tính base yếu nên không tạo muối với acid, có tính tả triền Kiểm nghiệm Đònh tính - Phổ IR so sánh với chất đối chiếu - Vớùi acid sulfuric tạo dung dòch màu nâu đỏ - Vớùi acid hydrocloric / aceton: màu cam xuất sau chuyển nhanh hồng đậm - Sắc ký lớp mỏng: hệ dung môi hỗn hợp methanol - cloroform (1-1); thuốc thử phát hiện: p-anisaldehyd Đònh lượng - Phương pháp khuếch tán môi trường thạch với chủng vi khuẩn thử nghiệm Staphylococcus aureus ATCC 6538 P - Sắc ký lỏng hiệu cao Dược động học Hấp thu tốt qua đường tiêu hóa, đặc biệt phần ruột non Thức ăn làm giảm hấp thu thuốc Dạng base không hấp thu dày, dễ bò phân hủy acid dòch vò (xem hình 1) nên cần bào chế dạng viên bao phim tan ruột Các dẫn chất muối esterr tương đối bền với acid, hấp thu tốt Dẫn chất estolat hấp thu tốt qua đường uống có tác dụng phụ gây suy giảm chức gan Thuốc phân phối rộng rãi quan gan, thận, tuyến tiền liệt, qua thai sữa mẹ, không qua hàng rào máu não dòch não tủy Chuyển hóa chủ yếu gan dạng demethyl hóa tác dụng Thải trừ chủ yếu đường gan mật (phân), tái hấp thu theo chu trình gan ruột Chỉ khoảng % (dùng đường uống) 20 % (dùng đường tiêm) xuất qua thận dạng hoạt tính, không cần giảm liều suy thận Thời gian bán thải erythromycin khoảng 2,5 O H3C OH H CH3 CH3 10 HO erythromycin H+ H3C H CH3 CH3 10 O H+ H3C -H2O O hemicetal CH3 CH3 10 didehydro-erythromycin Hình 11.1 Sự phân hủy erythromycin A môi trường acid Chỉ đònh Erythromycin thuốc lựa chọn để trò: - Các nhiễm trùng Campilobacter jejuni, Chlamydia trachomatis (viêm phổi, viêm đường tiểu viêm vùng chậu), Corynerbacterium diphtheriae minutissinum, Haemophyllus ducreyi, Bordetella pertussis, Legionella pneumophila, Mycoplasma pneumoniae Ureoplasma ureolyticum 214 Macrolid kháng sinh tương đồng - Các nhiễm trùng chỗ nhạy cảm với thuốc: chốc lở, vết thương, phỏng, eczema nhiễm trùng, Acne vulgaris Sycosis vulgaris Do khả tạo thành chủng đề kháng thuốc nhanh Streptoccus, Staphylococcus cần tránh sử dụng eythromycin cách bừa bãi Tác dụng phụ Đây kháng sinh độc tính nhất, nhiên gây số tác dụng ngoại ý như: - Rối loạn tiêu hóa buồn nôn, ói mửa, tiêu chảy viêm miệng có thêå xảy đặc biệt dùng lượng lớn - Các trường hợp độc tính nghiêm trọng thấy chống đònh tuyệt đối ngoại trừ trường hợp mẫn, phát ban, sốt, tăng eosinophil (bạch cầu ưa eosin) xảy - Sự suy giảm chức gan kèm theo chứng vàng da không vàng da xảy số bệnh nhân dùng thuốc, đặc biệt dạng estolat kéo dài Do cần thận trọng cho bệnh nhân bò suy chức gan Tương tác thuốc (xem phần đại cương macrolid) Erythromycin phối hợp có hiệu với sulfamid điều trò Hemophyllus influenza Ngoại trừ dạng estolat, macrolid khác dùng cho phụ nữ có thai cần thiết SPIRAMYCIN CH3 R2O CHO O HO N(CH3)2 O CH3O OCH3 OR1 O CH3 O O H3C D-mycaminose CH3 CH3 OR3 L-mycarose Bảng Cấu trúc thành phần spiramycin Chất Spiramycin I Spiramycin II Spiramycin III Josamycin Midecamycin R1 R2 R3 H (H3C)2N COCH3 H3C (H3C)2N COCH2CH3 H3C (H3C)2N COCH3 COCH2CH3 H H H3C O O O H H H (CH3)2CHCH2CO COCH2CH3 Cấu trúc Spiramycin macrolid thiên nhiên ly trích từ Streptomyces ambofaciens Đây hỗn hợp gồm heterosid (vòng lacton có 16 nguyên tử C) có cấu trúc gần nhau: spiramycin I (63%), spiramycin II (24%), spiramycin III (13%) 215 Macrolid kháng sinh tương đồng Tính chất Bột màu trắng đến trắng vàng, vò đắng Tan nhiều methanol, ethanol, aceton; tan nước Phổ kháng khuẩn Phổ kháng khuẩn tương tự erythromycin, tác động Toxoplasma gonddii, Staphylococcus nhạy cảm với methicillin Dược động học Hấp thu nhanh qua đường uống không hoàn toàn, hấp thu không bò ảnh hưởng thức ăn Phân bố tốt vào nước bọt mô: phổi, amygdal, xương xoang bò nhiễm trùng; không vào dòch não tủy qua sữa mẹ Chuyển hóa chậm gan, chất chuyển hóa chưa biết rõ Thải trừ chủ yếu qua mật, khoảng 10 % thải trừ qua đường tiểu Chỉ định Spiramycin đònh nhiễm trùng tai, mũi, họng, phế quản, phổi, nhiễm trùng da, sinh dục (đặc biệt tuyến tiền liệt), xương Có thể phối hợp với metronidazol để điều trò nhiễm trùng khoang miệng tác động tốt chủng yếm khí Dùng phòng ngừa viêm màng não Meningococcus bệnh nhân trò lành bệnh (không dùng điều trò), ngừa tái phát thấp tim dạng cấp bệnh nhân dò ứng với penicillin Trò nhiễm Toxoplasma phụ nữ mang thai Dạng adipat spiramycin dùng dạng dung dòch tiêm viên đặt trực tràng Tác dụng phụ Buồn nôn ói mửa, tiêu chảy, dò ứng da Đây kháng sinh dùng an toàn cho phụ nữ mang thai Do thuốc qua sữa mẹ nên khuyên ngưng cho bú dùng thuốc 11.10.2.2 Các dẫn chất bán tổng hợp từ erythromycin Sinh khả dụng erythromycin dẫn đến việc tìm kiếm dẫn chất bán tổng hợp bền môi trường acid hấp thu ruột không làm biến đổi tính chất kháng khuẩn Nhiều sản phẩm nghiên cứu, số đưa vào sử dụng điều trò Các dẫn chất bán tổng hợp điều chế cách biến đổi vòng macrolacton CH3 O 12 HO H3C 13 10 11 OH H3C 14 OH CH3 O R Hình 12.2 Các điểm yếu cấu trúc vòng lacton erythromycin 216 Macrolid kháng sinh tương đồng N 10 H3C N R N 10 O R1 10 azalid (azithromycin) oxim (roxithromycin) O NH2 10 10 dirithromycin erythromycylamin Hình 12.3 Các đường tổng hợp dẫn chất erythromycin ROXITHROMYCIN O CH2 O CH2 CH2 OCH3 N H3C HO CH3 OH OH H3C O H3C CH3CH2 O O CH3 C41H76N2O15 CH3 OCH3 OH H3C H HO CH3 OH N CH3 CH3 H OH CH3 O H H P.t.l: 837,1 Tên khoa học: (-)-(E)-10 (2-methoxyethoxy) methoxyiminoerythromycin (đồng phân Z tác dụng) Roxithromycin dẫn chất oxim bán tổng hợp erythromycin So với erythromycin, chất bền môi trường acid, tạo thành cetal nội bò cản trở, hoạt tính kháng khuẩn bò giảm bớt Tính chất Bột kết tinh trắng, không mùi, vò đắng Tan nhiều ethanol aceton, tan methanol ether, không tan nước, tan nhẹ HCl loãng Roxithromycin tồn nhiều dạng đa hình Kiểm nghiệm Đònh tính - Phổ IR so sánh với phổ chất đối chiếu Với acid sulfuric tạo dung dòch màu nâu đỏ Với acid hydrocloric / aceton: màu cam xuất sau chuyển nhanh hồng đậm Sắc ký lớp mỏng Macrolid kháng sinh tương đồng 217 Đònh lượng - Sắc ký lỏng hiệu cao Phương pháp khuếch tán môi trường thạch với chủng vi khuẩn thử nghiệm Bacillus subtilis ATCC 6633 Phổ kháng khuẩn Roxithromycin ngăn chặn phát triển vi khuẩn ức chế trình sinh tổng hợp protein Roxithromycin kết hợp với tiểu thể 50S ribosom vi khuẩn, điều làm ức chế phiên mã kéo dài chuỗi peptid Roxithromycin có phổ kháng khuẩn tương tự erythromycin hiệu số mầm vi khuẩn gram âm, đặc biệt với Legionella pneumophila Các vi khuẩn nhạy cảm với erythromycin nhạy với roxithromycin : Streptococcus A, Ngoài tác động Streptococcus mitis, sanguis, agalactiae, Staphylococcus nhạy cảm với meticillin, Pneumococcus, Meningococcus, Gonococcus, Corynebacterium diphteriae, Clostridium, Chlamydia trachomatis, Helicobacter pylori, Haemophylus influenzae, Vibrio Dược động học Hấp thu nhanh đường uống, ổn đònh môi trường acid dòch vò Do thời gian bán thải dài (10-12 giờ) nên dùng thuốc 12 Phân phối tốt phổi, amygdal, tiền liệt tuyến qua sữa Chuyển hóa chủ yếu gan, lượng nhỏ roxithromycin bò chuyển hóa Đào thải chủ yếu qua phân, thải qua thận không cần giảm liều bệnh nhân suy thận Chỉ đònh Roxithromycin đònh nhiễm trùng tai-mũi-họng, phế quản-phổi, da, sinh dục Sự giảm liều sử dụng làm hạn chế biểu không dung nạp dày, chống đònh trường hợp suy gan Tác dụng phụ Tác dụng phụ phổ biến thường xảy hệ tiêu hóa: tiêu chảy, buồn nôn, nôn, đau bụng Ít gặp gồm ảnh hưởng hệ thần kinh ngoại biên trung ương nhức đầu, choáng, hoa mắt Hiếm gặp gồm phát ban, rối loạn chức gan rối loạn cảm nhận mùi vò Tương tác thuốc Ít tương tác thuốc so với erythromycin ảnh hưởng cytochrom P450 Roxithromycin không tương tác với thuốc ngừa thai loại hormon, prednisolon, carbamazepin, ranitidin thuốc kháng acid Khi dùng chung với theophyllin, roxithromycin làm tăng nồng độ theophyllin máu Roxithromycin có tương tác với warfarin, làm tăng thời gian chảy máu dùng chung 218 Macrolid kháng sinh tương đồng CLARITHROMYCIN O H3C HO CH3 OCH3 OH H3C O H3C CH3CH2 O O CH3 C38H69NO13 CH3 OCH3 OH H3C H HO CH3 OH N CH3 CH3 H OH CH3 O H H P.t.l: 747,95 Tên khoa học: 6-(4-dimethylamino-3-hydroxy-6-methyl-tetrahydropyran-2-yl)oxy-14ethyl-12,13-dihydroxy-4-(5-hydroxy-4-methoxy-4,6-dimethyl-tetrahydropyran-2-yloxy-7methoxy-3,5,7,9,11, 13-hexamethyl-1- oxacyclotetradecane-2,10-dion Tên khác: 7-O-methylerythromycin Điều chế Đây dẫn chất bán tổng hợp cách methyl hóa nhóm 7-hydroxyl erythromycin Tính chất Bột kết tinh trắng, không mùi, vò đắng Tan aceton cloroform, tan methanol, ethanol ether, không tan nước Kiểm nghiệm Đònh tính - Phổ IR so sánh với phổ chất đối chiếu Phản ứng tạo màu với acid sulfuric; với acid hydrocloric / aceton Sắc ký lớp mỏng, thuốc thử phát hiện: acid sulfuric đậm đặc Đònh lượng - Phương pháp sắc ký lỏng hiệu cao Phương pháp khuếch tán môi trường thạch với chủng vi khuẩn thử nghiệm Staphylococcus aureus ATCC 6538 P Phổ kháng khuẩn Cơ chế tác động tương tự erythromycin Có tác dụng kìm khuẩn vi khuẩn nhạy cảm với erythromycin, mạnh tụ cầu khuẩn (Staphylococcus) liên cầu khuẩn (Streptococcus) Ngoài tác dụng Toxoplasma gondii, loài Cryptosporidium chủng vi khuẩn kháng với erythromycin Bên cạnh tác động kìm khuẩn, clarithromycin thể tác động diệt khuẩn số vi khuẩn Haemophilus influenzae, Streptococcus pneumoniae and Neisseria gonorrhoeae 219 Macrolid kháng sinh tương đồng Dược động học Hấp thu: hấp thu tốt qua ruột, không làm hoạt tính môi trường acid, không làm ảnh hưởng đến tạp khuẩn ruột Phân bố: nồng độ clarithromycin mô cao gấp 10 lần so với huyết tương Tập trung phổi, tai, mũi, họng, dòch đàm, nước bọt, nước mũi Nồng độ cao clarithromycin tìm thấy gan mô phổi Chuyển hóa: clarithromycin chuyển hóa nhanh qua gan Tuy nhiên chất chuyển hóa tạo thành 14-hydroxy clarithromycin hoạt tính mạnh khoảng lần so với clarithromycin Thời gian bán thải clarithromycin giờ, 14-hydroxy clarithromycin Đào thải: qua mật đường tiểu Chỉ đònh Trò bệnh nhiễm khuẩn: phổi, tai, mũi, họng, miệng đường tiểu, sinh dục, nhiễm trùng da Đặc biệt dùng trò loét dày H pylori Kháng sinh azithromycin dùng đêå trò nhiễm trùng hội khó trò bệnh nhân bò HIV/AIDS (như nhiễm Mycobacterium avium complex - MAC) Mycobacterium avium complex (MAC) nhóm vi khuẩn có mối liên hệ với nhau, thuộc giống Mycobacterium, gồm có: Mycobacterium avium subspecies avium (MAA), Mycobacterium avium subspecies hominis (MAH) Mycobacterium avium subspecies paratuberculosis (MAP) AZITHROMYCIN H3C HO CH3 N OH OH H3C O H3C CH3CH2 O CH3 O CH3 C38H72N2O12 2H2O OCH3 OH H3C H HO CH3 OH N CH3 CH3 H OH CH3 O H H P.t.l: 785,02 Tên khoa học: 10-deoxo-10a-aza-10a-methyl-10a-homoerythromycin A, dihydrat Cấu trúc Azithromycin methyl-aza-11desoxo-10-homoerythromycin A, với nguyên tử N vòng macrocyl mở rộng (15 nguyên tử) vùng carbonyl Chất có phương pháp chuyển vò Beckman oxim erythromycin 220 Macrolid kháng sinh tương đồng Điều chế H 3C H 3C HO H3 C HN CH CH OH OH O H 3C H 3C HO H3 C N HO O O O CH3 H O2 HO N CH OH OH O N HO ICH3 O O O CH3 O O CH OH azithromycin K2 CO3 O OH O 9-deoxo-9a-aza-9a-homoerythromycin A Phổ kháng khuẩn Phổ kháng khuẩn tương tự erythromycin mở rộng sang vi khuẩn gram âm Enterobacterie Bền môi trường acid nên sử dụng tốt erythromycin Azithromycin kháng lại cầu khuẩn gram dương so với erythromcin mạnh H influenzae vi khuẩn gram âm khác Dược động học Hấp thu tốt qua đường tiêu hóa, bền môi trường acid dòch vò Hấp thu giảm thức ăn, nên uống xa bữa ăn Phân bố mô nhiều huyết tương, tập trung tai, mũi, họng, miệng Đào thải qua gan, nên thận trọng cho người suy gan T ½: từ 12 - 14 Chỉ đònh Chỉ đònh, chống đònh tương tự clarithromycin, tác dụng phụ erythromycin DIRITHROMYCIN CH3OCH2CH2OCH2 NH H3C HO CH3 OH O H3C O H3C CH3CH2 O O CH3 C42H78N2O14 CH3 O OCH3 OH H3C H HO CH3 H N CH3 CH3 H OH CH3 O H H P.t.l: 835,074 Tên khoa học: (2R,3R,6R,7S,8S,9R,10R,12R,13S,15R,17S)-9-{[(2S,3R,4S,6R)-4-(dimethylamino)-3-hydroxy-6-methyloxan-2-yl]oxy}-3-ethyl-2,10-dihydroxy-7-{[(2R,4R,5S,6S)-5- 221 Macrolid kháng sinh tương đồng hydroxy-4-methoxy-4,6-dimethyloxan-2-yl]oxy}-15-[(2-methoxyethoxy)methyl]-2,6,8,10, 12,17-hexamethyl-4,16-dioxa-14-azabicyclo[11.3.1]heptadecan-5-on Đặc điểm Đây dẫn chất oxazin heterocyl thu từ erythromycinlamin Hydrogen hóa oxim erythromycin thu erythromycinlamin, sau ngưng tụ với 2methoxy-ethoxy-acetaldehyd thu dirithromycin Tác dụng tương tựï erythromycin T ½ dài nên sử dụng ngày lần Hiện dirithromycin không sử dụng Mỹ FLURITHROMYCIN O H3C HO F CH3 OH OH H3C O H3C CH3CH2 O CH3 O CH3 OCH3 OH H3C H HO CH3 C37H66FNO13 OH N CH3 CH3 H OH CH3 O H H P.t.l: 751,917 Tên khoa học: (3R,4S,5S,6R,7R,9S,11R,12R,13S,14R)-6-[(2S,3R,4S,6R)-4-dimethylamino3-hydroxy-6-methyloxan-2-yl]oxy-14-ethyl-9-fluoro-7,12,13-trihydroxy-4-[(2R,4R,5S,6S)5-hydroxy-4-methoxy-4,6-dimethyloxan-2-yl]oxy-3,5,7,9,11,13-hexamethyl-1oxacyclotetradecane-2,10-dion Đặc điểm Đây dẫn chất fluoro erythromycin A; bền erythromycin A môi trường acid Điều giải thích sau: O H3C F HO OH CH3 H+ CH3 flurithromycin H3C F CH3 O hemicetal H+ X CH3 12.3 KHÁNG SINH HỌ STREPTOGRAMIN Họ gồm khoảng 12 kháng sinh, có chất sử dụng pristinamycin (Pyostacin) virginamycin (Staphylomycin) Nhóm gọi tên synergistin chất cấu tạo gồm nhóm sản phẩm cấu trúc khác hoạt tính kháng khuẩn đồng vận Tính chất lý hóa, sinh học, việc sử dụng chúng tương đương 222 Macrolid kháng sinh tương đồng 12.3.1 Cấu trúc 14 13 15 O N 16 17 12 CH 10 11 R2 R1 OO CH3 O N H 20 N O 21 22 O O NH O 19 HN O 18 H3C O H3C OH N CH3 N H O O CH3 Nhóm I O 22 21 N CH3 19 20 N 13 14 17 18 O 15 16 O Nhóm II Bảng 12.4 Cấu trúc kháng sinh họ streptogramin Nhóm I Tên hoạt chất R1 Pristinamycin I A C2H5 Pristinamycin I B C2H5 Pristinamycin IC CH3 Virginamycin S C2H5 R2 N(CH3)2 NH(CH3) N(CH3)2 H Nhóm II Tên hoạt chất Vòng pyrrol Pristinamycin IIA Không có nối đôi (Virginamycin M1) C22 Pristinamycin IIB Có nối đôi C22 (Virginamycin M2) 12.3.2 Các kháng sinh streptogramin PRISTINAMYCIN Pristinamycin ly trích từ môi trường nuôi cấy Streptomyces pristinaespiralis bao gồm chất từ nhóm với tỉ lệ khác - Nhóm I: pristinamycin IA, IB IC - Nhóm II: pristinamycin IIA IIB VIRGINAMYCIN Virginamycin ly trích từ Streptomyces virginiae chủ yếu hỗn hợp virginamycin S có quan hệ họ hàng với nhóm I pristinamycin, virginamycin M M2 giống hệt với pristinamycin II (chứa khoảng 75% M1 5% S) Cấu trúc Cấu trúc chất cấu thành nhóm I giống nhau, chất cấu thành nhóm II Cấu trúc chung nhóm khác có chung vòng macrocyl lacton trường hợp macrolid Các synergistin không chứa nhóm đường Cấu trúc nhóm I Gồm vòng peptid (cyclohexadepsipeptid) 22 mắc xích đóng lại chức lacton Người ta tìm thấy chuỗi acid amin mà vòng thơm phía vòng macrocyl Cấu trúc mang tính chất thân lipid Macrolid kháng sinh tương đồng 223 Pristinamycin I virginamycin S khác chất hai nhóm vò trí 17 nhân thơm Cấu trúc nhóm II Vòng macrocyl (peptolid) đóng chức lacton nối đôi, không thực vòng peptid, bao gồm mắc xích nitơ có nhóm lactam dò vòng (pyrrol oxazol) Pristinamycin IIA virginamycin M1 gống nhau, tương tự cặp pristinamycin IIB virginamycin M2 có cấu trúc giống Hai phân tử khác liên kết đôi vòng pyrol pristinamycin IIA Sự bất bão hoà mấu chốt hoạt tính kháng sinh, giống nhóm hydroxyl vò trí 13 Do pristinamycin IIA có hoạt tính dẫn chất IIB Điều chế Synergistin có lên men, sử dụng dòch chiết trực tiếp dung môi dòch lên men Tính chất lý hóa - - Các synergistin tan nước, hòa tan dung môi hữu có vò đắng Phổ UV đặc trưng với hấp thu tối đa 257 nm 305 nm nhóm I 215 nm nhóm II Những thành phần nhóm I phát quang bước sóng thích hợp ( λkích thích 342nm, λphát xạ 430nm) Năng suất quay cực nhóm I -50 o Ngược lại pristinamycin IIA có suất quay cực cao rõ rệt (-204 o), cao suất quay cực dẫn chất IIB (-36 o) Các synergistin bền môi trường acid Sự mở vòng lacton pH > cho sản phẩm không hoạt tính Kiểm nghiệm Những dẫn chất nhóm I sau bò thủy giải cho acid amin cấu tạo nó, đặc trưng hóa tùy theo phương pháp sử dụng thông thường Dược động học Synergistin hấp thu ruột, nhóm II, sinh khả dụng chúng xác khó khăn việc đònh lượng huyết tương Những chất không qua dòch não tủy Thải trừ mật phân, thải trừ yếu thận (20% chủng) Clindamycin có hoạt tính nhóm Bacteroides fragilis Clindamycin thường sử dụng nhiễm trùng yếm khí nguồn gốc ruột hay sinh dục Người ta kết hợp với aminosid để mở rộng hoạt phổ sang trực khuẩn gram âm Các lincosamid trò liệu thay để điều trò nhiễm trùng da hay xương cầu khuẩn gram dương bệnh nhân dò ứng với beta lactam Clindamycin khuyên dùng trò sốt rét đề kháng cloroquin không sử dụng dạng cấp trừ kết hợp với quinin 226 - Macrolid kháng sinh tương đồng Dạng sử dụng: Lincomycin HCl (viên, tiêm) Clindamycin HCl, phosphat (viên, tiêm) Tác dụng phụ Các lincosamid dung nạp tốt, gây rối loạn tiêu hóa nhẹ vài biểu dò ứng Tuy có xuất trường hợp viêm ruột màng giả nặng người điều trò với lincosamid (0,01-10% theo thống kê) Loạt tai biến độc tố Clostridium dificile, mầm không nhạy cảm phát triển cân hệ tạp khuẩn ruột Không sử dụng kháng sinh dự phòng phẫu thuật ruột-trực tràng Chống đònh Chống đònh với trường hợp mẫn với lincomycin kháng sinh họ Tình trạng tiêu chảy Trẻ sơ sinh tháng tuổi Thận trọng Thận trọng dùng cho người có bệnh đường tiêu hóa đặc biệt có tiền sử viêm đại tràng; người cao tuổi, người bò dò ứng, suy gan, suy thận nặng Trường hợp điều trò lâu dài dùng điều trò cho trẻ nhỏ phải theo dõi chức gan, huyết học Phụ nữ có thai cho bú Phải giảm liều cho người suy thận Khi bò tiêu chảy hay viêm kết tràng giả mạc phải ngưng thuốc 12.5 TRIỂN VỌNG Nói chung nhóm macrolid mang lại đóng góp quan trọng kháng sinh trò liệu mầm gram dương yếm khí Hiện người ta nghiên cứu để có dẫn chất bán tổng hợp mà sinh khả dụng cải thiện rõ ràng azithromycin liNcosamid Azithromycin Macrolid AZITHROMYCIN MACROLID clarithomycin mitasamycin clarithromycin oleandomycin Clarithromycin Oleandromycin CLARITHROMYCIN Pristinamycin clindamycin Pristinamycin I A Clindamycin Pristinamycin I B cloramphenicol Pristinamycin IC Dirithromycin Pristinamycin IIA DIRITHROMYCIN Pristinamycin IIB Erythromycin Roxithromycin Flurithromycin ROXITHROMYCIN FLURITHROMYCIN roxythromycin Josamycin Spiramycin lincomycin SPIRAMYCIN Lincomycin streptogramin lincosamid synergistin Macrolid kháng sinh tương đồng 227 troleandomycin Virginamycin M1 Troleandomycin Virginamycin M2 Tylosin Virginamycin S Virginamycin [...]... Macrolid và các kháng sinh tương đồng 223 Pristinamycin I và virginamycin S khác nhau bởi bản chất của hai nhóm thế ở vò trí 17 và trên một trong các nhân thơm Cấu trúc nhóm II Vòng macrocyl (peptolid) cũng được đóng bởi một chức lacton và một nối đôi, tuy không thực sự là vòng peptid, nhưng bao gồm những mắc xích nitơ trong đó có một nhóm lactam và 2 dò vòng (pyrrol và oxazol) Pristinamycin IIA và. .. Beckman của oxim erythromycin 220 Macrolid và các kháng sinh tương đồng Điều chế H 3C H 3C HO H3 C HN CH 3 CH 3 OH OH O H 3C H 3C HO H3 C N HO O O O CH3 H 2 O2 HO N CH 3 OH OH O N HO ICH3 O O O CH3 O O CH 3 OH azithromycin K2 CO3 O OH O 9-deoxo-9a-aza-9a-homoerythromycin A Phổ kháng khuẩn Phổ kháng khuẩn tương tự erythromycin nhưng mở rộng sang các vi khuẩn gram âm như các Enterobacterie Bền trong môi... 12.3 KHÁNG SINH HỌ STREPTOGRAMIN Họ này gồm khoảng 12 kháng sinh, trong đó có 2 chất hiện còn được sử dụng đó là pristinamycin (Pyostacin) và virginamycin (Staphylomycin) Nhóm này cũng còn được gọi dưới tên synergistin vì mỗi chất được cấu tạo gồm 2 nhóm sản phẩm cấu trúc khác nhau nhưng hoạt tính kháng khuẩn thì đồng vận Tính chất lý hóa, sinh học, và việc sử dụng chúng thì tương đương nhau 222 Macrolid. .. xác do khó khăn trong việc đònh lượng trong huyết tương Những chất này không qua được dòch não tủy Thải trừ ở mật và phân, thải trừ yếu ở thận (