Chuyên đề về đặc tính của stent

Chuyên đề về đặc tính của stent

MỤC LỤC

DANH MỤC HÌNH

DANH MỤC BẢNG

I ĐẶT VẤN ĐỀ

1.1 Bệnh động mạch vành

Hiện nay nhiều căn bệnh nguy hiểm đe dọa đến tính mạng của con người Trong

đó bệnh tim mạch vẫn là nguyên nhân gây tử vong và tàn phế hàng đầu tại các quốc giaphát triển Tại các nước đang phát triển, bệnh cũng có xu hướng gia tăng Dù có nhiềuphương pháp điều trị hữu hiệu nhưng tử vong do bệnh tim mạch vẫn còn cao, chiếm34,2% số tử vong chung trên toàn thế giới mỗi năm

Cũng như các quốc gia đang phát triển khác, tại Việt Nam, tỉ lệ bệnh động mạchvành đang tăng nhanh cùng với sự phát triển của nền kinh tế - xã hội và đang trở thànhmột vấn đề thời sự Theo thống kê của Viện Tim Mạch Việt Nam, tỉ lệ bệnh động mạchvành tăng dần trong những năm gần đây Trong các năm 1994, 1995, 1996, tỉ lệ này lầnlượt là 3.4%, 5.0% và 6.0%; đến năm 2003 tỉ lệ này là 11.2%, năm 2005 là 18.8% và năm

2007 lên đến 24% Ở thành phố Hồ Chí Minh, nếu năm 1988 có 313 trường hợp nhồimáu cơ tim, thì chỉ sau 4 năm con số này tăng lên đến 639 trường hợp Thống kê của Sở

Y tế thành phố Hồ Chí Minh cho thấy vào năm 2000 có khoảng 3 222 bệnh nhân bị nhồimáu cơ tim cấp

Hình 1: Mảng xơ vữa hình thành trong lòng động mạch

Nguyên nhân chính của bệnh động mạch vành là xơ vữa động mạch Mảng xơ vữalàm dày thành động mạch, xâm lấn dần vào trong lòng mạch khiến cho lòng động mạch

bị thu hẹp lại, dẫn đến giảm lưu lượng dòng chảy gây triệu chứng thiếu máu cục bộ cơ

tim Mảng xơ vữa cũng có thể bị rách, vỡ tạo điều kiện hình thành huyết khối gây bít tắclòng mạch, dẫn đến biến chứng nặng nề là nhồi máu cơ tim cấp

1.2 Các xét nghiệm chẩn đoán bệnh động mạch vành

Có nhiều phương pháp được dùng để chẩn đoán bệnh động mạch vành, từ bệnh sửcủa cơn đau thắt ngực, đến các xét nghiệm chẩn đoán không xâm lấn như điện tâm đồ,siêu âm, chụp cộng hưởng từ, và các xét nghiệm chẩn đoán xâm lấn

1.3 Điều trị bệnh động mạch vành

Mục tiêu chính của điều trị ĐMV là giảm triệu chứng cơ năng để tăng chất lượngcuộc sống và phòng ngừa biến chứng nhồi máu cơ tim và tử vong nhằm kéo dài đời sống

Điều trị nội khoa: Các thuốc có hiệu quả giảm triệu chứng đau ngực bao gồm

thuốc chặn thụ thể beta giao cảm, nitrate và ức chế kênh canxi Các thuốc đã được nghiêncứu có khả năng cải thiện tiên lượng của bệnh nhân là aspirin, statins và ức chế menchuyển

Hình 2: Các biến chứng khác nhau khi sử dụng liệu pháp nong lòng động mạch bằng

stent trần và stent phủ thuốc.

Can thiệp động mạch vành qua da: Nong ĐMV bằng bóng hay đặt stent mạch

vành là kỹ thuật có biến chứng thủ thuật thấp, thời gian nằm viện ngắn hơn phẫu thuậtbắc cầu mạch vành

II TỔNG QUAN VỀ STENT PHỦ THUỐC

Phương pháp trị liệu bằng cách đặt stent trần (Bare-metal stents) là một bước tiếntrong chữa trị các bệnh động mạch vành ở những năm trước đây Tuy nhiên, các nghiêncứu ban đầu nhận thấy đặt stent làm giảm tỉ lệ tái hẹp so với can thiệp bằng bóng nhưng

tỉ lệ xuất huyết cao, vẫn còn gây tái hẹp trễ và thời gian nằm viện dài hơn Thử nghiệmcủa Tobis và Colombo đã cho thấy một tỉ lệ cao không mong muốn những vấn đề khi đặtstent

Hình 3: Các vấn đề gặp phải khi đặt stent Stent không áp sát vào thành mạch (bên trái);

stent bung không đủ (giữa); và bóc tách mảng xơ vữa ngay bờ stent (phải)

Từ khi xuất hiện vào năm 2002, stent phủ thuốc (drug-eluting stent DES) đã làmthay đổi thực tiễn về can thiệp tim mạch DES là đại diện cho sự kết hợp giữa công nghệpolymer, thiết bị y khoa và dược học Nó tạo ra một cuộc cách mạng trong các bệnh liênquan đến mạch máu DES có tính ưu việt hơn BES vì nó không chỉ giải quyết các vấn đềliên quan đến tái hẹp nhưng còn tác động đến quá trình hình thành huyết khối cũng nhưkhả năng ức chế tăng sinh nội mạc, giảm phản ứng viêm

Hình 4: Tái hẹp trong stent sau khi can thiệp động mạch vành.

Stent phủ thuốc thường gồm ba phần chính: (1) nền stent, (2) lớp phủ polymer và(3) thuốc đặc trị

Hình 5: Stent phủ thuốc

2.1 Nền stent

Được thiết kế linh hoạt, tối thiểu sự biến dạng stent sau khi cấy ghép Một stent lýtưởng cần có các đặc tính sau đây: (1) Nền stent phải có lực xuyên tâm cao để ngăn ngừahiện tượng co lại do đàn hồi; (2) diện tích bề mặt kim loại sau khi đặt càng nhỏ càng tốt

vì nó quyết định khả năng tạo huyết khối và mức độ tổn thương mạch máu; (3) bề dàycàng nhỏ càng tốt để có tiết diện nhỏ nhất trước và sau khi đặt và để gia tăng độ linhđộng; (4) khả năng cản quang cao để dễ dàng xác định vị trí và (5) phải tối thiểu quá trình

co ngắn lại

DES được mở rộng do bóng (balloon-expandable) thường được sản xuất từ thépkhông gỉ, cobalt chromium và một số hợp kim khác.

Các vật liệu thường được sử dụng cho sản xuất stent gồm có:

Thép không gỉ 316L: Là chất liệu được sử dụng rộng rãi nhất trong sản xuất stent

hiện nay vì có nhiều ưu điểm:

- Có thể co giãn lớn mà không ảnh hưởng đến độ bền

Cobalt chromium (CoCr): hợp kim thay thế mới và vẫn được sử dụng cho stent

trên thị trường hiện nay Hợp kim này khỏe hơn, mờ hơn và chứa ít Niken hơnthép không gỉ Stent làm từ hợp kim CoCr có tính cản quang cao và nền stentmỏng hơn (khi so sánh với thép không gỉ) Tuy nhiên, theo một số đánh giá củacác chuyên gia thì khi sử dụng stent với vật liệu CoCr xảy ra hiện tượng hìnhthành huyết khối (dữ liệu nghiên cứu cho thấy bề dày nền stent có liên quan đếnkhuynh hướng tạo huyết khối)

Tantalum: Có độ linh động và cản quang cao Giòn hơn thép không gỉ nhưng vẫn

không bị ăn mòn

Hình 6: Stent làm từ vật liệu Tantanlum

Nitinol (55% nickel – 45% titanium): Hợp kim lưu giữ được hình dạng, có tính

siêu đàn hồi và có tính tương thích sinh học cao Tuy nhiên, hợp kim này có tínhcản quang yếu

Hình 7: Sự thay đổi cấu trúc tinh thể của Nitinol

Platinum chromium: là hợp kim được sử dụng làm nền stent trong những năm

gần đây với đặc tính ưu việt hơn so với các vật liệu trước kia Platinum đặc hơngấp hai lần so với sắt hoặc cobalt, dễ dát mỏng, chịu được ăn mòn, và liên kết chặtchẽ với chromium Với những ưu điểm vượt trội như vậy, stent dùng platinumchromium mang lại lợi thế trong việc tăng tính chắn sáng

Dựa vào cơ chế vật lý, có thể xếp stent thành hai lớp:

Stent tự giãn (self-expanding): Stent tự giãn không cần bóng Cơ chế giãn nở

dựa trên việc stent được nén vào một một ống thông, do đó khi cho stent ra khỏiống thông thì nó sẽ trở về kích thước ban đầu hoặc stent giãn nở tại nhiệt độ cơ thể(dùng vật liệu Nitinol)

Hình 8: Stent giãn nở: (a) khi không còn sự ràng buộc; (b) giãn nở bởi nhiệt

Stent giãn nhờ bóng (balloon-expanding): Hầu hết các stent hiện nay đều dùng

bóng để giãn nở

2.2 Lớp phủ polymer

Lớp phủ polymer gồm một hay nhiều lớp Lớp phủ quan trọng nhất là lớp polymerchứa và kiểm soát phân giải thuốc Lớp polymer phụ và lớp polymer bề mặt thường đượcthấy ở hầu hết các DES, lớp phủ này có nhiệm vụ làm trì hoãn quá trình phân giải thuốc.Bên cạnh đó lớp polymer nền với chức năng tăng khả năng bám dính của polymer vàonền stent

Polymer bền sinh học: Hầu hết các polymer thế hệ đầu là bền (không phân hủy

sinh học) Polymer bền sinh học được chọn làm vật liệu phủ cho đại đa số DES trên thịtrường và cho những nghiên cứu lâm sàng Đặc điểm thu hút chính của vật liệu này làtính vật lý ổn định, không phản ứng với thuốc và động học phân giải thuốc có thể dựđoán được Stent Cypher sử dụng polyethylen-co-butyl methacrylate (PEVAc/PBMA)làm chất mang thuốc Đây là loại polymer kị nước, do đó rất hữu ích trong việc kiểm soát

phân tán Sirolimus, 80% Sirolimus được phân giải sau 30 ngày đặt stent.Phosphorylcholine (PC) cũng là một loại polymer bền sinh học, bắt chước cấu trúc màngphospholipid của tế bào – gồm những lỗ nhỏ chỉ cho một phân tử có cấu trúc phù hợp điqua Stent phủ Zotarolimus (Medtronic) sử dụng lớp phủ PC đã được chứng minh rằng60-70% lượng thuốc phân giải chỉ sau 1 ngày đặt stent

Hình 9: Stent với lớp phủ polymer

Polymer phân hủy sinh học: Khi polymer bền sinh học đem lại một số bất lợi

như gây đáp ứng viêm, thì những nổ lực tiếp theo nghiên cứu trên polymer phân hủy sinhhọc được thực hiện Tính chất vật liệu và tốc độ phân rã phụ thuộc khối lượng phân tửpolymer và tỷ lệ giữa các monomer Hiện nay stent phủ Paclitaxel CoStar® – stent dùngpolymer PLGA có khả năng phân giải Paclitaxel quá 30 ngày - đang được sử dụng rộngrãi nhất hiện nay

Bảng 2: Bảng tính chất một số polymer phân hủy sinh học

POLYEMR POINT ( MELTING O C)

TRANSITION TEMP ( O C)

GLASS-MODULUS (Gpa)

DEGRADATIO

N TIME (MONTHS)

Polymer tự nhiên: Các protein như albumin, collagen, gelatin và fibrin hoặc là

các polysaccharide như hyaluronic acid, dextran được sử dụng như là các vật liệupolymer phủ DES Tuy nhiên, vì một số lý do nên nó vẫn chưa được thực hiện thànhcông Những vật liệu tự nhiên có thể hút nước cho nên khó kiểm soát phân tán thuốc

Tuy nhiên, mặc dù stent sử dụng polymer mang lại nhiều lợi thế, nhưng về lâu dàipolymer gây ra những biến chứng như gây viêm Vì thế, stent không có polymer đangđược nghiên cứu vì những đặc tính vượt trội như tránh được được tác động lâu dài củapolymer, cải thiện quá trình chữa lành tại vị trí tổn thương và duy trì tình trạng nguyênvẹn của bề mặt stent

2.3 Thuốc đặc trị

Thuốc phủ trong DES nhằm mục đích can thiệp vào quá tình gây tái hẹp với nhiều

cơ chế khác nhau Hiện nay, có nhiều loại thuốc có thể sử dụng được Mặc dù chỉ cóSirolimus-eluting stents (SES) và Paclitaxel-eluting stents (PES) được US Food và FDAchấp thuận, vẫn có nhiều thiết bị đa chức năng đang nỗ lực chức minh công dụng làmgiảm tái hẹp của mình Thuốc gồm có các loại chính: nhóm thuốc chống ung thư, nhómthuốc ức chế miễn dịch, nhóm thuốc ức chế di cư và các nhóm thuốc khác

Hình 10: Tác dụng của thuốc phủ stent

2.3.1 Nhóm thuốc ức chế miễn dịch

Bao gồm Sirolimus và các đồng phân trong họ Limus Trong họ Limus đã đượcnghiên cứu gồm: Sirilimus, Everolimus, Biolimus A9, Zotarolimus, Tacrolimus vàPimecrolimus Sirolimus, Everolimus, Biolimus A9 và Zotarolimus đều kết hợp vớiprotein FKBP12, sau đó phức hợp này sẽ liên kết với mTOR (mammalian target ofrapamycin), do đó khóa chu kỳ tế bào (chủ yếu là tế bào cơ trơn – SMC), không cho tếbào chuyển từ pha G1 sang pha S Trong khi đó, cơ chế hoạt động của Tacrolimus vàPimecrolimus thì khác Cả hai đều liên kết với FKBP506 Phức hợp này sẽ ức chế thụ thểcalcineurin, dẫn đến giảm biểu hiện cytokine trên bề mặt tế bào, làm ức chế sự hoạt hóa

tế bào T và giảm tăng sinh tế bào cơ trơn

Hình 11: Cơ chế phản ứng của các thuốc trong họ Limus.

2.3.2 Nhóm thuốc chống tăng sinh

Mặc dù không thuộc họ Limus, nhưng PES là DES thứ hai nhận được sự chấpthuận của FDA – 1 năm sau SES Paclitaxel lần đầu tiên được phát hiện ở Viện Ung thưquốc gia trong khi tìm kiếm tác nhân tự nhiên có tính chống tăng sinh mạnh Paclitaxellàm ổn định vi sợi, do đó nó ức chế tế bào phân chia ở pha GO/G1 và pha G2/M Khônggiống như những tác nhân khác, Paclitaxel có một số đặc điểm nổi bật trong liệu phápchống lại sự tăng sinh quá mức của tế bào cơ trơn, nguyên bào sợi, tế bào biểu mô và tếbào ung thư (đã được nghiên cứu trong in vitro và in vivo)

2.3.3 Nhóm thuốc chống di cư

Thuốc có tác dụng ngăn cản các tế bào nội mô xâm lấn vào bên trong stent Mộtkhi các tế bào nội mô vào stent, chúng sẽ sản sinh chất nền ngoại bào, bắt đầu làm nghẽndòng máu Các thuốc này gồm có Batimasta, Halofuginone

Hình 12: Cơ chế hoạt động của thuốc Halofuginone

2.3.4 Nhóm thuốc khác

Phản ứng viêm có vai trò quan trọng trong quá trình tái hẹp, nên nó sẽ là mục tiêuhàng đầu khi nghiên cứu thuốc Các thuốc thuộc nhóm chống viêm làm ức chế chức năngcủa các tế bào đơn nhân, đại thực bào Ngoài ra, còn có một số thuốc có vai trò hướng

đến mục tiêu chữa lành vết thương, với tác dụng làm giảm quá trình lắng đọng tiểu cầu.Hiện nay thuốc vẫn đang ở giai đoạn đầu để ứng dụng

Hình 13: Thuốc chống ngưng kết tiểu cầu Thienopyridine.

2.4 Kỹ thuật phủ thuốc

Tùy vào mục đích sử dụng mà người ta có nhiều cách thức phủ thuốc khác nhaucho phù hợp với vật liệu phủ, nền stent, tính chất từng loại thuốc…

Hình 14: Các phương pháp phủ thuốc sử dụng hiện nay

Một trong những kỹ thuật phủ thuốc trực tiếp trên stent dùng hiện nay là kỹ thuậttạo giếng Máy cắt laser sẽ tạo nhiều lỗ nhỏ - gọi là giếng trên stent Mỗi thanh chống

(strut) chứa một số giếng, giếng nằm ở vị trí trong hoặc ngoài stent Ưu điểm của stentvới thiết kế này là không có polymer nên giảm đáp ứng viêm và hình thành huyết khối

Hình 15: Kỹ thuật phủ phủ thuốc trên giếng: Thuốc sẽ phân tán dần theo thời gian.

2.5 Kiểm soát phân giải thuốc

Có nhiều cơ chế ảnh hưởng đến khả năng phân giải thuốc từ polymer Có thể chiathành hai nhóm chính: Cơ chế vật lý và cơ chế hóa học/enzyme Các yếu tố vật lý chiphối đến sự thấm nước từ polymer và khuếch tán thuốc ra khỏi ma trận polymer; sự phânhủy polymer, nồng độ áp suất thẩm thấu và sự thay đổi ion cho phép thuốc phân giải Lợiích chính của cơ chế vật lý là các phân tử polymer có thể kiểm soát động lực phân giảithuốc mà không chịu tác động của các tác nhân bên ngoài Động lực phân giải thuốc cóthể chịu sự kiểm soát của các thông số như kích thước polymer, phần trăm thuốc phântán Ngược lại, cơ chế hóa học dựa trên sự phân chia các liên kết đồng hóa trị giữa thuốc

và chất mang thông qua phản ứng enzyme và phản ứng thủy phân – các phản ứng nàykhác nhau trong từng cá thể và từng giai đoạn bệnh tật

Kiểm soát khuếch tán: Đây là cơ chế phân giải thuốc thông thường được thấy ở

trong trường hợp nước thấm thông qua màng polymer (không hòa tan) và khiến cho cácphân tử thuốc phân hủy và khuếch tán thông qua ma trận polymer Cả Cypher và Taxusđều dựa trên cơ chế phân giải thuốc này Trong in vivo, quá trình giải phóng thuốc khỏi

màng polymer có thể chịu chi phối bởi một số tác nhân như tính kị nước của polymer,khả năng tan trong nước của thuốc

Phân hủy ma trận: Cơ chế này áp dụng cho ma trận polymer phân hủy sinh học.

Chính xác hơn, cơ chế này phụ thuộc vào nhiều tác nhân như là ma trận polymer (phânhủy thành mảng hay xói mòn bề mặt), phần trăm thuốc được nạp vào polymer và sự phân

bố của thuốc Trong trường hợp ma trận polymer phân hủy thành mảng, hiện tượng thuốcbùng nổ chủ yếu là do thuốc (có thể hòa tan với nước) được nạp vào ngay hoặc gần bềmặt ma trận Kết quả là, ngay khi nước khuếch tán vào polymer và polymer bị phân hủythì sẽ có hiện tượng thuốc giải phóng mạnh mẽ Một số polymer phân hủy sinh họcthường dùng cho trường hợp này là polylactide (PLA), poly(lactide-co-glycolide)(PLGA) và polyphosphoester Đối với ma trận xói mòn bề mặt, do tính kị nước bên trongcủa lớp polymer nên nước không thể khuếch tán vào Do đó khi lớp ngoài polymer bị xóimòn (giống như nguyên lý củ hành) thuốc sẽ giải phóng từng lớp từ ngoài vào trong Cácpolymer thường dùng là poly(anhydride), poly(orthoester), poly(phosphazene), vàpoly(carbonate)

Hình 16: Ma trận giải phóng thuốc Hình A: bùng nổ phóng thuốc thành mảng Hình B:

giải phóng thuốc trên sự xói mòn bề mặt.

2.6 Ảnh hưởng của stent phủ thuốc

Mặc dù có những đặc tính ưu việt hơn so với BES nhưng DES vẫn còn gây trởngại khi hình thành huyết khối Tùy thuộc vào thời gian xảy ra, huyết khối stent có thểđược chia thành bốn loại: cấp tính, bán cấp, trễ và rất trễ ST cấp tính xảy ra trong vòng 0đến 24 giờ sau khi đặt stent, ST bán cấp là giữa 24 đến 30 ngày, ST trễ là giữa 30 ngày và

1 năm, và ST rất trễ là sau 1 năm Huyết khối trễ (LST) là một biến chứng rất hiếmnhưng nghiêm trọng (xảy ra từ 0 đến 2%) và các nghiên cứu lâm sàng gần đây đã chothấy điều này sẽ xảy ra trong các bệnh nhân bị nhồi máu cơ tim gây đột tử (MI:myocardiac infarction) với tỷ lệ 45% Do đó, LST đang là một vấn đề quan tâm hiện nay,trong khi huyết khối cấp tính/bán cấp có thể được xử lý bằng cách sử dụng liệu phápkháng tiểu cầu (antiplatelet therapy)