Chuyên đề về đặc tính của stent

Chuyên đề về đặc tính của stent

MỤC LỤC DANH MỤC HÌNH DANH MỤC BẢNG I. ĐẶT VẤN ĐỀ 1.1. Bệnh động mạch vành Hiện nay nhiều căn bệnh nguy hiểm đe dọa đến tính mạng của con người. Trong đó bệnh tim mạch vẫn là nguyên nhân gây tử vong và tàn phế hàng đầu tại các quốc gia phát triển. Tại các nước đang phát triển, bệnh cũng có xu hướng gia tăng. Dù có nhiều phương pháp điều trị hữu hiệu nhưng tử vong do bệnh tim mạch vẫn còn cao, chiếm 34,2% số tử vong chung trên toàn thế giới mỗi năm. Cũng như các quốc gia đang phát triển khác, tại Việt Nam, tỉ lệ bệnh động mạch vành đang tăng nhanh cùng với sự phát triển của nền kinh tế - xã hội và đang trở thành một vấn đề thời sự. Theo thống kê của Viện Tim Mạch Việt Nam, tỉ lệ bệnh động mạch vành tăng dần trong những năm gần đây. Trong các năm 1994, 1995, 1996, tỉ lệ này lần lượt là 3.4%, 5.0% và 6.0%; đến năm 2003 tỉ lệ này là 11.2%, năm 2005 là 18.8% và năm 2007 lên đến 24%. Ở thành phố Hồ Chí Minh, nếu năm 1988 có 313 trường hợp nhồi máu cơ tim, thì chỉ sau 4 năm con số này tăng lên đến 639 trường hợp. Thống kê của Sở Y tế thành phố Hồ Chí Minh cho thấy vào năm 2000 có khoảng 3 222 bệnh nhân bị nhồi máu cơ tim cấp. Hình 1: Mảng xơ vữa hình thành trong lòng động mạch Nguyên nhân chính của bệnh động mạch vành là xơ vữa động mạch. Mảng xơ vữa làm dày thành động mạch, xâm lấn dần vào trong lòng mạch khiến cho lòng động mạch bị thu hẹp lại, dẫn đến giảm lưu lượng dòng chảy gây triệu chứng thiếu máu cục bộ cơ Trang 4 tim. Mảng xơ vữa cũng có thể bị rách, vỡ tạo điều kiện hình thành huyết khối gây bít tắc lòng mạch, dẫn đến biến chứng nặng nề là nhồi máu cơ tim cấp. 1.2. Các xét nghiệm chẩn đoán bệnh động mạch vành Có nhiều phương pháp được dùng để chẩn đoán bệnh động mạch vành, từ bệnh sử của cơn đau thắt ngực, đến các xét nghiệm chẩn đoán không xâm lấn như điện tâm đồ, siêu âm, chụp cộng hưởng từ, và các xét nghiệm chẩn đoán xâm lấn. 1.3. Điều trị bệnh động mạch vành Mục tiêu chính của điều trị ĐMV là giảm triệu chứng cơ năng để tăng chất lượng cuộc sống và phòng ngừa biến chứng nhồi máu cơ tim và tử vong nhằm kéo dài đời sống. Điều trị nội khoa: Các thuốc có hiệu quả giảm triệu chứng đau ngực bao gồm thuốc chặn thụ thể beta giao cảm, nitrate và ức chế kênh canxi. Các thuốc đã được nghiên cứu có khả năng cải thiện tiên lượng của bệnh nhân là aspirin, statins và ức chế men chuyển. Hình 2: Các biến chứng khác nhau khi sử dụng liệu pháp nong lòng động mạch bằng stent trần và stent phủ thuốc. Can thiệp động mạch vành qua da: Nong ĐMV bằng bóng hay đặt stent mạch vành là kỹ thuật có biến chứng thủ thuật thấp, thời gian nằm viện ngắn hơn phẫu thuật bắc cầu mạch vành. Trang 5 II. TỔNG QUAN VỀ STENT PHỦ THUỐC Phương pháp trị liệu bằng cách đặt stent trần (Bare-metal stents) là một bước tiến trong chữa trị các bệnh động mạch vành ở những năm trước đây. Tuy nhiên, các nghiên cứu ban đầu nhận thấy đặt stent làm giảm tỉ lệ tái hẹp so với can thiệp bằng bóng nhưng tỉ lệ xuất huyết cao, vẫn còn gây tái hẹp trễ và thời gian nằm viện dài hơn. Thử nghiệm của Tobis và Colombo đã cho thấy một tỉ lệ cao không mong muốn những vấn đề khi đặt stent. Hình 3: Các vấn đề gặp phải khi đặt stent. Stent không áp sát vào thành mạch (bên trái); stent bung không đủ (giữa); và bóc tách mảng xơ vữa ngay bờ stent (phải). Từ khi xuất hiện vào năm 2002, stent phủ thuốc (drug-eluting stent DES) đã làm thay đổi thực tiễn về can thiệp tim mạch. DES là đại diện cho sự kết hợp giữa công nghệ polymer, thiết bị y khoa và dược học. Nó tạo ra một cuộc cách mạng trong các bệnh liên quan đến mạch máu. DES có tính ưu việt hơn BES vì nó không chỉ giải quyết các vấn đề liên quan đến tái hẹp nhưng còn tác động đến quá trình hình thành huyết khối cũng như khả năng ức chế tăng sinh nội mạc, giảm phản ứng viêm. Trang 6 Hình 4: Tái hẹp trong stent sau khi can thiệp động mạch vành. Stent phủ thuốc thường gồm ba phần chính: (1) nền stent, (2) lớp phủ polymer và (3) thuốc đặc trị. Hình 5: Stent phủ thuốc 2.1. Nền stent Được thiết kế linh hoạt, tối thiểu sự biến dạng stent sau khi cấy ghép. Một stent lý tưởng cần có các đặc tính sau đây: (1) Nền stent phải có lực xuyên tâm cao để ngăn ngừa hiện tượng co lại do đàn hồi; (2) diện tích bề mặt kim loại sau khi đặt càng nhỏ càng tốt vì nó quyết định khả năng tạo huyết khối và mức độ tổn thương mạch máu; (3) bề dày càng nhỏ càng tốt để có tiết diện nhỏ nhất trước và sau khi đặt và để gia tăng độ linh động; (4) khả năng cản quang cao để dễ dàng xác định vị trí và (5) phải tối thiểu quá trình co ngắn lại. Trang 7 DES được mở rộng do bóng (balloon-expandable) thường được sản xuất từ thép không gỉ, cobalt chromium và một số hợp kim khác. Các vật liệu thường được sử dụng cho sản xuất stent gồm có: Thép không gỉ 316L: Là chất liệu được sử dụng rộng rãi nhất trong sản xuất stent hiện nay vì có nhiều ưu điểm: - Có thể co giãn lớn mà không ảnh hưởng đến độ bền. - Lực co lại do đàn hồi thấp ( 24 DLPLA Amorphous 55-60 1.9 12 to 16 PCL 58-63 (-65)-(-60) 0.4 > 24 PDO N/A (-10)-0 1.5 6 to 12 PGA-TMC N/A N/A 2.4 6 to 12 Trang 11 85/15 DLPLG Amorphous 50-55 2.0 5 to 6 75/25 DLPLG Amorphous 50-55 2.0 4 to 5 65/35 DLPLG Amorphous 45-50 2.0 3 to 4 50/50 DLPLG Amorphous 45-50 2.0 1 to 2 Khả năng khuếch tán, hòa tan và các phản ứng hóa học đều kiểm soát quá trình phân giải thuốc. Các polymer phân hủy sinh học cho phép thuốc phóng thích ra ngoài bằng cơ chế khuếch tán và phân hủy, trong khi đó các polymer không phân hủy sinh học thì điều kiển bằng cơ chế hòa tan. Polymer tự nhiên: Các protein như albumin, collagen, gelatin và fibrin hoặc là các polysaccharide như hyaluronic acid, dextran được sử dụng như là các vật liệu polymer phủ DES. Tuy nhiên, vì một số lý do nên nó vẫn chưa được thực hiện thành công. Những vật liệu tự nhiên có thể hút nước cho nên khó kiểm soát phân tán thuốc. Tuy nhiên, mặc dù stent sử dụng polymer mang lại nhiều lợi thế, nhưng về lâu dài polymer gây ra những biến chứng như gây viêm. Vì thế, stent không có polymer đang được nghiên cứu vì những đặc tính vượt trội như tránh được được tác động lâu dài của polymer, cải thiện quá trình chữa lành tại vị trí tổn thương và duy trì tình trạng nguyên vẹn của bề mặt stent. 2.3. Thuốc đặc trị Thuốc phủ trong DES nhằm mục đích can thiệp vào quá tình gây tái hẹp với nhiều cơ chế khác nhau. Hiện nay, có nhiều loại thuốc có thể sử dụng được. Mặc dù chỉ có Sirolimus-eluting stents (SES) và Paclitaxel-eluting stents (PES) được US Food và FDA chấp thuận, vẫn có nhiều thiết bị đa chức năng đang nỗ lực chức minh công dụng làm giảm tái hẹp của mình. Thuốc gồm có các loại chính: nhóm thuốc chống ung thư, nhóm thuốc ức chế miễn dịch, nhóm thuốc ức chế di cư và các nhóm thuốc khác. Trang 12 Hình 10: Tác dụng của thuốc phủ stent 2.3.1. Nhóm thuốc ức chế miễn dịch Bao gồm Sirolimus và các đồng phân trong họ Limus. Trong họ Limus đã được nghiên cứu gồm: Sirilimus, Everolimus, Biolimus A9, Zotarolimus, Tacrolimus và Pimecrolimus. Sirolimus, Everolimus, Biolimus A9 và Zotarolimus đều kết hợp với protein FKBP12, sau đó phức hợp này sẽ liên kết với mTOR (mammalian target of rapamycin), do đó khóa chu kỳ tế bào (chủ yếu là tế bào cơ trơn – SMC), không cho tế bào chuyển từ pha G1 sang pha S. Trong khi đó, cơ chế hoạt động của Tacrolimus và Pimecrolimus thì khác. Cả hai đều liên kết với FKBP506. Phức hợp này sẽ ức chế thụ thể calcineurin, dẫn đến giảm biểu hiện cytokine trên bề mặt tế bào, làm ức chế sự hoạt hóa tế bào T và giảm tăng sinh tế bào cơ trơn. Hình 11: Cơ chế phản ứng của các thuốc trong họ Limus. Trang 13 2.3.2. Nhóm thuốc chống tăng sinh Mặc dù không thuộc họ Limus, nhưng PES là DES thứ hai nhận được sự chấp thuận của FDA – 1 năm sau SES. Paclitaxel lần đầu tiên được phát hiện ở Viện Ung thư quốc gia trong khi tìm kiếm tác nhân tự nhiên có tính chống tăng sinh mạnh. Paclitaxel làm ổn định vi sợi, do đó nó ức chế tế bào phân chia ở pha G O/G1 và pha G2/M. Không giống như những tác nhân khác, Paclitaxel có một số đặc điểm nổi bật trong liệu pháp chống lại sự tăng sinh quá mức của tế bào cơ trơn, nguyên bào sợi, tế bào biểu mô và tế bào ung thư (đã được nghiên cứu trong in vitro và in vivo). 2.3.3. Nhóm thuốc chống di cư Thuốc có tác dụng ngăn cản các tế bào nội mô xâm lấn vào bên trong stent. Một khi các tế bào nội mô vào stent, chúng sẽ sản sinh chất nền ngoại bào, bắt đầu làm nghẽn dòng máu. Các thuốc này gồm có Batimasta, Halofuginone. Hình 12: Cơ chế hoạt động của thuốc Halofuginone 2.3.4. Nhóm thuốc khác Phản ứng viêm có vai trò quan trọng trong quá trình tái hẹp, nên nó sẽ là mục tiêu hàng đầu khi nghiên cứu thuốc. Các thuốc thuộc nhóm chống viêm làm ức chế chức năng của các tế bào đơn nhân, đại thực bào. Ngoài ra, còn có một số thuốc có vai trò hướng Trang 14 đến mục tiêu chữa lành vết thương, với tác dụng làm giảm quá trình lắng đọng tiểu cầu. Hiện nay thuốc vẫn đang ở giai đoạn đầu để ứng dụng. Hình 13: Thuốc chống ngưng kết tiểu cầu Thienopyridine. 2.4. Kỹ thuật phủ thuốc Tùy vào mục đích sử dụng mà người ta có nhiều cách thức phủ thuốc khác nhau cho phù hợp với vật liệu phủ, nền stent, tính chất từng loại thuốc… Hình 14: Các phương pháp phủ thuốc sử dụng hiện nay Một trong những kỹ thuật phủ thuốc trực tiếp trên stent dùng hiện nay là kỹ thuật tạo giếng. Máy cắt laser sẽ tạo nhiều lỗ nhỏ - gọi là giếng trên stent. Mỗi thanh chống Trang 15 (strut) chứa một số giếng, giếng nằm ở vị trí trong hoặc ngoài stent. Ưu điểm của stent với thiết kế này là không có polymer nên giảm đáp ứng viêm và hình thành huyết khối. Hình 15: Kỹ thuật phủ phủ thuốc trên giếng: Thuốc sẽ phân tán dần theo thời gian. 2.5. Kiểm soát phân giải thuốc Có nhiều cơ chế ảnh hưởng đến khả năng phân giải thuốc từ polymer. Có thể chia thành hai nhóm chính: Cơ chế vật lý và cơ chế hóa học/enzyme. Các yếu tố vật lý chi phối đến sự thấm nước từ polymer và khuếch tán thuốc ra khỏi ma trận polymer; sự phân hủy polymer, nồng độ áp suất thẩm thấu và sự thay đổi ion cho phép thuốc phân giải. Lợi ích chính của cơ chế vật lý là các phân tử polymer có thể kiểm soát động lực phân giải thuốc mà không chịu tác động của các tác nhân bên ngoài. Động lực phân giải thuốc có thể chịu sự kiểm soát của các thông số như kích thước polymer, phần trăm thuốc phân tán. Ngược lại, cơ chế hóa học dựa trên sự phân chia các liên kết đồng hóa trị giữa thuốc và chất mang thông qua phản ứng enzyme và phản ứng thủy phân – các phản ứng này khác nhau trong từng cá thể và từng giai đoạn bệnh tật. Kiểm soát khuếch tán: Đây là cơ chế phân giải thuốc thông thường được thấy ở trong trường hợp nước thấm thông qua màng polymer (không hòa tan) và khiến cho các phân tử thuốc phân hủy và khuếch tán thông qua ma trận polymer. Cả Cypher và Taxus đều dựa trên cơ chế phân giải thuốc này. Trong in vivo, quá trình giải phóng thuốc khỏi Trang 16 màng polymer có thể chịu chi phối bởi một số tác nhân như tính kị nước của polymer, khả năng tan trong nước của thuốc. Phân hủy ma trận: Cơ chế này áp dụng cho ma trận polymer phân hủy sinh học. Chính xác hơn, cơ chế này phụ thuộc vào nhiều tác nhân như là ma trận polymer (phân hủy thành mảng hay xói mòn bề mặt), phần trăm thuốc được nạp vào polymer và sự phân bố của thuốc. Trong trường hợp ma trận polymer phân hủy thành mảng, hiện tượng thuốc bùng nổ chủ yếu là do thuốc (có thể hòa tan với nước) được nạp vào ngay hoặc gần bề mặt ma trận. Kết quả là, ngay khi nước khuếch tán vào polymer và polymer bị phân hủy thì sẽ có hiện tượng thuốc giải phóng mạnh mẽ. Một số polymer phân hủy sinh học thường dùng cho trường hợp này là polylactide (PLA), poly(lactide-co-glycolide) (PLGA) và polyphosphoester. Đối với ma trận xói mòn bề mặt, do tính kị nước bên trong của lớp polymer nên nước không thể khuếch tán vào. Do đó khi lớp ngoài polymer bị xói mòn (giống như nguyên lý củ hành) thuốc sẽ giải phóng từng lớp từ ngoài vào trong. Các polymer thường dùng là poly(anhydride), poly(orthoester), poly(phosphazene), và poly(carbonate). Hình 16: Ma trận giải phóng thuốc. Hình A: bùng nổ phóng thuốc thành mảng. Hình B: giải phóng thuốc trên sự xói mòn bề mặt. Trang 17 2.6. Ảnh hưởng của stent phủ thuốc Mặc dù có những đặc tính ưu việt hơn so với BES nhưng DES vẫn còn gây trở ngại khi hình thành huyết khối. Tùy thuộc vào thời gian xảy ra, huyết khối stent có thể được chia thành bốn loại: cấp tính, bán cấp, trễ và rất trễ. ST cấp tính xảy ra trong vòng 0 đến 24 giờ sau khi đặt stent, ST bán cấp là giữa 24 đến 30 ngày, ST trễ là giữa 30 ngày và 1 năm, và ST rất trễ là sau 1 năm. Huyết khối trễ (LST) là một biến chứng rất hiếm nhưng nghiêm trọng (xảy ra từ 0 đến 2%) và các nghiên cứu lâm sàng gần đây đã cho thấy điều này sẽ xảy ra trong các bệnh nhân bị nhồi máu cơ tim gây đột tử (MI: myocardiac infarction) với tỷ lệ 45%. Do đó, LST đang là một vấn đề quan tâm hiện nay, trong khi huyết khối cấp tính/bán cấp có thể được xử lý bằng cách sử dụng liệu pháp kháng tiểu cầu (antiplatelet therapy). Trang 18 III. STENT PHỦ THUỐC PACLITAXEL (PES) 3.1. Giới thiệu chung Taxus PES (Boston Scientific, Natick, Massachusetts) được phát triển gần như đồng thời với SES và đạt được sự chấp thuận thường quy sau 12 tháng với SES. Các nghiên cứu của PES được thực hiện qua 6 thử nghiệm đánh số từ I đến VI (TAXUS I đến TAXUS VI) với các đối tượng bệnh nhân và tổn thương khác nhau. Kết quả của các nghiên cứu ngẫu nhiên này đều cho thấy mức độ giảm có ý nghĩa thống kê về tỷ lệ tái hẹp trễ và tái thông mạch của PES so với BMS. 3.2. Cơ chế hoạt động của Paclitaxel Trong tế bào, các sợi vi ống có đường kính khoảng 25-30nm, có thành ống dày 5nm. Vi ống có chiều dài thay đổi, có khi dài tới vài micromet, không phân nhánh. Thành ống được cấu tạo bởi 13 nguyên sợi có đường kính 5nm. Số nguyên có thể thay đổi từ 9 đến 14 tùy loại, vi ống được tạo từ các phân tử protein tubulin. Các tubulin tồn tại ở dạng dimer – nhị hợp từ các monomer α và β tubulin. Nhờ vi ống của thoi phân bào mà các NST có thể chuyển động về hai cực. Các sợi vi ống sẽ dài hoặc ngắn lại dựa trên sự polymer hóa hay depolymer hóa ở vị trí β và α tubulin Hình 17: Cấu trúc và mối liên kết với Paclitaxel của sợi vi ống Trang 19 . Paclitaxel có tác dụng lằm ngăn cản sự phát triển bình thường của sợi vi ống, trong khi những thuốc khác như Colchicine làm depolymer hóa của vi ống thì Paclitaxel có chức năng ngược lại: ổn định quá mức cấu trúc vi ống. Đặc biệt Paclitaxel liên kết với tiểu phần β tubulin, làm cho vi ống không có khả năng tháo rời, gây ảnh hưởng đến chức năng của nó. Kết quả tế bào không phân chia được, ức chế quá trình tăng sinh và di cư. Cơ chế tác động của Paclitaxel không phụ thuộc vào liều thuốc và loại tế bào. Hình 18: Thời gian hoạt động của mỗi loại tế bào sau khi đặt stent (làm mục tiêu tác động của thuốc). Nhiều nghiên cứu đã chỉ ra rằng Paclitaxel có một vài đặc tính sinh học liên quan đến cơ chế ngăn ngừa tái hẹp. Paclitaxel có thể ức chế tăng sinh của tế bào cơ trơn với nồng độ từ 0.01 – 10.000ng/mL (gây chết hoặc làm hoại tử tế bào), tuy nhiên với liều cao hơn 10.000ng/mL thì Paclitaxel không gây chết tế bào cơ trơn. Cơ chế hoạt động của Paclitaxel lên tế bào cơ trơn thì hoàn toàn khác với chức năng chống tăng sinh khối u ở tế bào ung thư. Trang 20 IV. NGHIÊN CỨU THIẾT LẬP QUY TRÌNH KIỂM TRA ĐỘ NẢY LẠI CỦA PACLITAXEL STENT 4.1. Độ nảy lại của stent 4.1.1. Tính toán độ nảy lại Độ nảy lại thể hiện sự thu nhỏ của đường kính stent từ lúc stent có đường kính cực đại (được nong lên cùng với bóng) đến lúc stent được nới lỏng (khi bóng được lấy ra khỏi stent). Độ nảy lại được tính theo đơn vị %. Độ nảy lại của stent là kết quả quá trình cần bằng giữa độ nảy lại cấp tính (acute recoil), độ bền xuyên tâm của stent và những đặc tính thành mạch (như là tổn thương, áp lực của quá trình canci hóa hay đường kính danh nghĩa động mạch). Độ nảy lại phụ thuộc vào vật liệu, kiểu thiết kế stent, tỉ lệ BV (balloon – vessel) và độ nảy lại đàn hồi của thành động mạch (vessel wall elastic recoil). Bởi vì các polymer thường linh hoạt hơn kim loại, nghĩa là các stent có lớp polymer thì có độ nảy lớn hơn stent kim loại. Hình 19: Độ giãn nở stent phụ thuộc vào từng loại stent. Loại stent: 1= Cypher select (Cordis corporation), 2 = Zeta (Guidant corporation), 3 = Amazonia (Minvasys), 4 = Taxus (Boston scientific), 5 = Driver (Medtronic corporation). Trang 21 Tùy vào thiết kế, vật liệu mà mỗi loại stent sẽ có độ nảy lại khác nhau. Kết quả trên cho thấy stent Taxus có độ nảy lại là lớn nhất (21.56%), với số lượng mẫu thử nghiệm là 57, kết quả này có ý nghĩa về mặt thống kê. Độ nảy lại quá lớn ảnh hưởng đến lượng máu chảy trong mạch. Độ nảy lại càng nhỏ thì càng tốt, Driver stent cho kết quả nảy lại là bé nhất 17.12%. 4.1.2. Phương pháp tính độ nảy lại stent Thông thường, trong cách điều trị tắc nghẽn động mạch vành dùng stent, người ta sẽ kết hợp sử dụng bóng thông theo một số cách khác nhau tùy theo tình trạng bệnh lý và hình dạng động mạch. Ví dụ như trong trường hợp sau khi rút bóng ra khỏi stent, stent giãn không đồng đều vì một số lý do như nhiều mảng xơ vữa (tạo áp lực khác nhau), động mạch ngoằn nghèo. Người ta sẽ tiến hành đưa bóng vào một lần nữa để nong stent giãn ra đồng đều hơn. Như vậy, tùy theo phương thức thực hiện khác nhau mà ta có cách tính độ nảy lại cũng khác nhau. • Phương pháp đánh giá độ nảy lại cấp tính của stent khi dùng bóng mang stent. Hình 20: Hình A: Sự giãn nở hoàn toàn của bóng và stent. Dùng marker (vạch trắng – đoạn A) để xác định đường kính bóng. Hình B: Đường kính stent sau khi rút bóng. Dùng marker (vạch trắng – đoạn B) để xác định đường kính stent. Độ nảy lại cấp tính = Trang 22 Với X là chiều dài đường kính trung bình bóng tại thời điểm áp suất cao nhất. Y là đường kính trung bình của stent sau khi rút bóng ra. Lưu ý là, do stent giãn nở không đồng đều nên ta chỉ đánh giá được độ nảy lại của stent ở một giai đoạn nào đó mà thôi. Vì vậy, để thể hiện một cách chính xác độ nảy lại của stent ta phải tính trung bình đường kính tại các đoạn khác nhau của stent. (Thời gian chuyển từ giai đoạn A sang giai đoạn B thường nhỏ hơn 1 phút). Thực hiện đo độ nảy lại cấp tính của 10 mẫu paclitaxel stent, kết quả thu được như sau: Bảng 3: Kết quả đo độ nảy lại đàn hồi của 10 mẫu paclitaxel stent trong trường hợp không dùng thêm bóng nong mạch STT 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 X 3.10 3.12 3.15 3.10 3.10 3.12 3.15 3.15 3.10 3.10 Y 2.80 2.80 2.85 2.83 2.85 2.80 2.83 2.83 2.80 2.80 Độ nảy lại (%) 9.6 10.2 9.5 8.7 8.0 9.3 10.2 10.2 9.6 9.6 Sau khi tiến hành thử nghiệm với 10 mẫu, giá trị trung bình độ nảy lại của stent là 9.5%. • Phương pháp đánh giá độ nảy lại cấp tính của stent trong trường hợp dùng thêm bóng nong trong quá trình làm giãn nở stent. Độ nảy lại = Với X’ là chiều dài đường kính cực đại trung bình của bóng (có áp suất cao nhất). Y’ là chiều dài đường kính trung bình của stent sau khi rút bóng lần cuối cùng. Trang 23 Hình 21: Hình A: Bóng mở rộng hoàn toàn. Dùng marker để xác định đường kính – đoạn C (vạch trắng). Hình B: Đường kính stent thay đổi sau khi rút bóng lần cuối cùng. Dùng marker để xác định đường kính – đoạn D (vạch trắng). Thực hiện kiểm tra với số lượng 10 bóng. Kết quả thu được như sau: Bảng 4: Kết quả đo độ nảy lại đàn hồi của 10 mẫu paclitaxel stent trong trường hợp dùng thêm bóng nong mạch STT 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 X 3.35 3.33 3.30 3.30 3.32 3.35 4.7 3.35 3.30 3.33 Y 3.15 3.20 3.17 3.15 3.20 3.17 2.1 3.17 3.15 3.16 Độ nảy lại (%) 5.9 3.9 3.9 4.5 3.6 5.4 55.3 5.4 4.5 5.1 Từ bảng kết quả có thể thấy được ở mẫu số 7, kết quả cho giá trị bất thường. Cho nên loại bỏ mẫu này, chỉ thực hiện tính giá trị trung bình của 9 mẫu còn lại. Độ nảy lại của paclitaxel stent trong trường hợp dùng thêm bóng nong mạch là 4.7%. Thảo luận: Sau khi tiến hành kiểm tra độ nảy lại đàn hồi của paclitaxel stent trong hai trường hợp: (1) không dùng thêm bóng nong sau khi đặt stent và (2) dùng thêm bóng nong. Kết quả cho thấy khi dùng thêm bóng nong thì độ nảy lại đàn hồi của paclitaxel nhỏ hơn. Giảm từ 9.5% xuống còn 4.7%. Kết quả này có ý nghĩa khuyến cáo nên dùng Trang 24 thêm bóng sau khi đặt stent. Ngoài việc hỗ trợ stent giãn nở một cách đồng đều, việc dùng thêm bóng còn có mục đích giảm độ nảy lại đàn hồi của paclitaxel stent. 4.2. Kiểm tra hoàn thiện độ nảy lại của Paclitaxel stent Phương pháp Để xác định độ giãn nở stent người ta dùng hệ thống đo đường kính thông qua sử dụng máy quét laser chuyên biệt – được thực hiện trong bồn nước 37 OC. Stent sẽ được di chuyển thông qua máy đo, máy sẽ quét và đo đạc dữ liệu tại vị trí ngoại biên của bóng. Ở bước đầu tiên, tăng áp suất bóng từng bước, cho đến khi đạt đến áp suất danh nghĩa (nominal pressure NP), tại thời điểm này, ta đã xác định được mức độ giãn nỡ hoàn toàn của stent (d(NP)). Sau khi bóng xẹp xuống, máy vẫn tiếp tục thực hiện đo để lấy các thông số cuối cùng (thời điểm này không còn áp suất –d(pO). Dựa vào các dữ liệu thu được, người ta sẽ tính được độ nảy lại. Độ nảy lại = Kết quả Hình 22: Độ giãn nở và nảy lại của stent Medtronic Driver 3.0/15 Ở tại thời điểm áp suất khác nhau, độ giãn nở của stent Driver cũng sẽ khác nhau. Kết quả cho thấy ở áp suất 6, 8, 9 bar stent có độ giản nở đồng đều. Trong khi đó với áp Trang 25 suất 0, 2 và 4 bar thì stent giãn nở không ổn định, có sự thay đổi đường kính stent quá lớn. Qua kết quả này cho thấy ảnh hưởng của áp suất lên mức độ mở rộng của stent. 4.3. Phương pháp mô phỏng phần tử hữu hạn để xác định độ nảy lại của PES Chương trình phân tích phần tử hữu hạn được Patran, MSC Software Corporation, CA, USA và Abaqus, Dessault Systemes, Providence, RI, USA sử dụng và xử lý. Hệ thống phân tích đánh giá bốn trường hợp: (1) bóng giãn nở, (2) bóng rút ra, (3) mô phỏng trường hợp không có tương tác giữa bóng và stent; (4) áp suất thành mạch lên stent. Hình 23: Mô hình phân tích phần tử hữu hạn. Bàn luận: Biến dạng đàn hồi là kết quả từ ảnh hưởng bên trong trong khi stent giãn nở và sau khi đặt stent. Các nghiên cứu về mối tương tác giữa stent và động mạch bằng phương pháp mô phỏng phần tử hữu hạn đã đem lại cái nhìn đẩy đủ hơn về sự biến đổi môi trường sinh hóa trong động mạch. Tuy nhiên, cơ chế này đã được đơn giản hóa vì không xét đến tương tác giữa bóng và stent. Tối thiểu sự nảy lại của stent là một đặc điểm cần phải cân nhắc kỹ bởi vì sự giãn nở quá mức của stent sẽ gây tổn thương mô và thành mạch máu, đáng lo ngại hơn là những hậu quả lâu dài mà nó gây ra. Độ nảy lại của stent chịu chi phối bởi đặc tính vật liệu và cấu trúc thiết kế stent, chính vì vậy việc tính toán độ nảy lại là hết sức cần thiết để đánh giá mức độ an toàn và hiệu quả của stent. Trang 26 V. KẾT LUẬN 1. Stent phủ thuốc (DES) ra đời đánh dấu một bước ngoặc quan trọng trong các thủ thuật can thiệp động mạch qua da. Paclitaxel là loại thuốc chống tăng sinh được sử dụng từ những thế hệ đầu tiên của stent mạch vành nhở hiệu quả ức chế sự tăng sinh mô sẹo. Tuy nhiên, với lớp nền làm từ thép không gỉ và polymer bền gắn kết không phân hủy đã góp phần gây ra chứng huyết khối sau quá trình. Do đó, các nghiên cứu sau này đã cải thiện hiệu quả của Paclitaxel stent (PES: Paclitaxel-eluting stent) bằng cách sử dụng hợp kim cobalt-chromium với các tính chất vượt trội kèm theo lớp phủ bằng polymer tự tiêu. 2. Một trong những chỉ tiêu để đánh giá mức độ an toàn và hiệu quả khi sử dụng stent phủ Paclitaxel đó là xác định được độ nảy lại của stent – một trong những lực triển khai cho stent phủ thuốc Paclitaxel. Việc đánh giá độ nảy lại là rất cần thiết. Độ nảy lại cấp tính = Với X là chiều dài đường kính trung bình bóng tại thời điểm áp suất cao nhất. Y là đường kính trung bình của stent sau khi rút bóng ra. Lưu ý là, do stent giãn nở không đồng đều nên ta chỉ đánh giá được độ nảy lại của stent ở một giai đoạn nào đó mà thôi. Vì vậy, để thể hiện một cách chính xác độ nảy lại của stent ta phải tính trung bình đường kính tại các đoạn khác nhau của stent. 3. Hiện nay các phương pháp phân tích độ nảy lại chỉ thực hiện dựa trên việc mô phỏng lại tác mối tương tác giữa stent – bóng – động mạch. Cho nên việc đánh giá chính xác độ nảy lại thực tế của stent còn gặp nhiều khó khăn. Đặc biệt, độ nảy lại còn phụ thuộc vào nhiều đặc điểm khó kiểm soát như đặc tính sinh học vùng bị tổn thương, cho nên hiện nay vẫn còn nhiều nghiên cứu vẫn đang được thực hiện để đánh giá độ nảy lại của stent phủ thuốc Paclitaxel. Trang 27 TÀI LIỆU THAM KHẢO 1. Drug - Eluting Stents to Prevent Coronary Restenosis. Szycher M, Ph.D.*; Armini A, Ph.D.; Bajgar C, Sc.D.; Lucas A, 2002 2. Duerig, Wholey. (2002). A Comparison of Balloon‐ and Self‐Expanding Stents. Min Invas Ther & Allied Technol , 11(4):173-178. 3. Dumoulin, C., and Cochelin, B. (2000). Mechanical Behaviour Modelling of Balloon-Expandable Stents. J. Biomech. , 33(11):1461-1470. 4. Frank JH Gijsen, Francesco Migliavacca, Silvia Schievano, Laura Socci, Lorenza Petrini, Attila Thury, Jolanda J Wentzel, Anton FW van der Steen, Patrick WS Serruys and Gabriele Dubini. (2008, August 6). Simulation of Stent Deployment in a Realistic Human Coronary Artery. Retrieved from BioMedical Engineering. 5. Nanoparticle or Nanomatrix Technologies for Drug Eluting Stents, Ron Waksman, MD, FACC, FSCAI, Professor of Medicine, Georgetown University, Associate Chief of Cardiology, Washington Hospital Center, Washington DC. 6. Wittels E, Hay J & Gotto A. Medical costs of coronary artery disease in the United States. American Journal of Cardiology 1990; 65:432-440. 7. Serruys PW, et al. A bioabsorbable everolimus-eluting coronary stent system (ABSORB): 2-year outcomes and results from multiple imaging methods. Lancet. 2009; 8. Kereiakes DL, et al. Comparison of everolimus-eluting and paclitaxel-eluting coronary stents in patients undergoing multilesion and multivessel intervention. JACC Cardiovasc Interv.2010; 9. Onuma, Serruys, & Kukreja. (2010). Randomized comparison of everolimus- and paclitaxel-eluting stents: Pooled analysis of the 2-year clinical follow-up from the SPIRIT II and III trials. Eur Heart J. 10. Stone, Midei, & Newman. (2008). Comparison of an everolimuseluting stent and a paclitaxel-eluting stent in patients with coronary artery disease. JAMA. Trang 28 11. William A. Rutala, Ph.D., M.P.H.Guideline for Disinfection and Sterilization in Healthcare Facilities, 2008. Hospital Epidemiology University of North Carolina Health Care System Chapel Hill, NC 27514. David J. Weber, M.D., M.P.H, Division of Infectious Diseases University of North Carolina School of Medicine Chapel Hill, NC 27599-7030 12. Javier Escaned MD PhD FESC. Stent thrombosis and stent deployment. Cardiovascular Institute. Hospital Clinico San Carlos. Madrid. Spain, 2010 13. James M. Thompson, Jr. DMD, 2011. Translucency & Radiopacity of Five Resin Composites. Horace H. Rackham School of Graduate Studies. The University of Michigan, Ann Arbor, Michigan 14. Paul A. Cahill and Caitríona Lally.Vascular Stent Design Optimisation Using Numerical Modelling TechniquesHouman Zahedmanesh. Dublin City University, Ireland 15. Kiemeneij F, Laarman G, Slagboom T & Van Der Wieken R. Outpatient coronary stent implantation. Journal American College of Cardiology 1997; 29:323-327. 16. Vật liệu polymer y sinh - Định hướng nghiên cứu và đề xuất. TS. Huỳnh Đại Phú Trường Đại Học Bách Khoa, 2013 Trang 29 [...]... CỦA PACLITAXEL STENT 4.1 Độ nảy lại của stent 4.1.1 Tính toán độ nảy lại Độ nảy lại thể hiện sự thu nhỏ của đường kính stent từ lúc stent có đường kính cực đại (được nong lên cùng với bóng) đến lúc stent được nới lỏng (khi bóng được lấy ra khỏi stent) Độ nảy lại được tính theo đơn vị % Độ nảy lại của stent là kết quả quá trình cần bằng giữa độ nảy lại cấp tính (acute recoil), độ bền xuyên tâm của stent. .. nảy lại của stent ở một giai đoạn nào đó mà thôi Vì vậy, để thể hiện một cách chính xác độ nảy lại của stent ta phải tính trung bình đường kính tại các đoạn khác nhau của stent (Thời gian chuyển từ giai đoạn A sang giai đoạn B thường nhỏ hơn 1 phút) Thực hiện đo độ nảy lại cấp tính của 10 mẫu paclitaxel stent, kết quả thu được như sau: Bảng 3: Kết quả đo độ nảy lại đàn hồi của 10 mẫu paclitaxel stent. .. nở và nảy lại của stent Medtronic Driver 3.0/15 Ở tại thời điểm áp suất khác nhau, độ giãn nở của stent Driver cũng sẽ khác nhau Kết quả cho thấy ở áp suất 6, 8, 9 bar stent có độ giản nở đồng đều Trong khi đó với áp Trang 25 suất 0, 2 và 4 bar thì stent giãn nở không ổn định, có sự thay đổi đường kính stent quá lớn Qua kết quả này cho thấy ảnh hưởng của áp suất lên mức độ mở rộng của stent 4.3 Phương... nảy lại của stent ở một giai đoạn nào đó mà thôi Vì vậy, để thể hiện một cách chính xác độ nảy lại của stent ta phải tính trung bình đường kính tại các đoạn khác nhau của stent 3 Hiện nay các phương pháp phân tích độ nảy lại chỉ thực hiện dựa trên việc mô phỏng lại tác mối tương tác giữa stent – bóng – động mạch Cho nên việc đánh giá chính xác độ nảy lại thực tế của stent còn gặp nhiều khó khăn Đặc biệt,... rút bóng ra khỏi stent, stent giãn không đồng đều vì một số lý do như nhiều mảng xơ vữa (tạo áp lực khác nhau), động mạch ngoằn nghèo Người ta sẽ tiến hành đưa bóng vào một lần nữa để nong stent giãn ra đồng đều hơn Như vậy, tùy theo phương thức thực hiện khác nhau mà ta có cách tính độ nảy lại cũng khác nhau • Phương pháp đánh giá độ nảy lại cấp tính của stent khi dùng bóng mang stent Hình 20: Hình... khi stent giãn nở và sau khi đặt stent Các nghiên cứu về mối tương tác giữa stent và động mạch bằng phương pháp mô phỏng phần tử hữu hạn đã đem lại cái nhìn đẩy đủ hơn về sự biến đổi môi trường sinh hóa trong động mạch Tuy nhiên, cơ chế này đã được đơn giản hóa vì không xét đến tương tác giữa bóng và stent Tối thiểu sự nảy lại của stent là một đặc điểm cần phải cân nhắc kỹ bởi vì sự giãn nở quá mức của. .. cân nhắc kỹ bởi vì sự giãn nở quá mức của stent sẽ gây tổn thương mô và thành mạch máu, đáng lo ngại hơn là những hậu quả lâu dài mà nó gây ra Độ nảy lại của stent chịu chi phối bởi đặc tính vật liệu và cấu trúc thiết kế stent, chính vì vậy việc tính toán độ nảy lại là hết sức cần thiết để đánh giá mức độ an toàn và hiệu quả của stent Trang 26 V KẾT LUẬN 1 Stent phủ thuốc (DES) ra đời đánh dấu một... 24 thêm bóng sau khi đặt stent Ngoài việc hỗ trợ stent giãn nở một cách đồng đều, việc dùng thêm bóng còn có mục đích giảm độ nảy lại đàn hồi của paclitaxel stent 4.2 Kiểm tra hoàn thiện độ nảy lại của Paclitaxel stent Phương pháp Để xác định độ giãn nở stent người ta dùng hệ thống đo đường kính thông qua sử dụng máy quét laser chuyên biệt – được thực hiện trong bồn nước 37 OC Stent sẽ được di chuyển... tiến hành thử nghiệm với 10 mẫu, giá trị trung bình độ nảy lại của stent là 9.5% • Phương pháp đánh giá độ nảy lại cấp tính của stent trong trường hợp dùng thêm bóng nong trong quá trình làm giãn nở stent Độ nảy lại = Với X’ là chiều dài đường kính cực đại trung bình của bóng (có áp suất cao nhất) Y’ là chiều dài đường kính trung bình của stent sau khi rút bóng lần cuối cùng Trang 23 Hình 21: Hình A:... hoàn toàn của bóng và stent Dùng marker (vạch trắng – đoạn A) để xác định đường kính bóng Hình B: Đường kính stent sau khi rút bóng Dùng marker (vạch trắng – đoạn B) để xác định đường kính stent Độ nảy lại cấp tính = Trang 22 Với X là chiều dài đường kính trung bình bóng tại thời điểm áp suất cao nhất Y là đường kính trung bình của stent sau khi rút bóng ra Lưu ý là, do stent giãn nở không đồng đều nên ... vấn đề đặt stent Hình 3: Các vấn đề gặp phải đặt stent Stent không áp sát vào thành mạch (bên trái); stent bung không đủ (giữa); bóc tách mảng xơ vữa bờ stent (phải) Từ xuất vào năm 2002, stent. .. chính: (1) stent, (2) lớp phủ polymer (3) thuốc đặc trị Hình 5: Stent phủ thuốc 2.1 Nền stent Được thiết kế linh hoạt, tối thiểu biến dạng stent sau cấy ghép Một stent lý tưởng cần có đặc tính sau... NẢY LẠI CỦA PACLITAXEL STENT 4.1 Độ nảy lại stent 4.1.1 Tính toán độ nảy lại Độ nảy lại thể thu nhỏ đường kính stent từ lúc stent có đường kính cực đại (được nong lên với bóng) đến lúc stent nới